Antipsicoticos Para Impress%c3%83o

ANTIPSICÓTICOS Carlota Rangel Yagui [email protected]

INTRODUÇÃO ■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivos do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos ■ Não são curativos, apenas aliviam sintomas ■ Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimem centros vitais e não prejudicam a consciência Neuroses, psicoses Distúrbios de humor (depressão, bipolar)

psicotrópicos

antipsicóticos

ansiolíticos

INTRODUÇÃO
Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais
Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de compreender a realidade, porém com alterações de: humor: ansiedade, pânico, disforia pensamentos: obsessão, medo irracional comportamento: rituais, compulsão, repulsão

HISTÓRICO ■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga

álcool, ópio

não auxiliam casos psicóticos

■ Início séc. XX – psicanálise

pouco acesso da população

■ Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentos eficazes ■ Confinamento em manicômios = muito frequente

HISTÓRICO ■ clorpromazina e reserpina (1952)

derivados fenotiazínicos e tioxantênicos

■ Modificações moleculares de antihistamínicos que produziam sedação

HISTÓRICO ■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos petidinas - efeitos semelhantes à clorpromazina

haloperidol (1958)

■ 1990 → fármacos de 2a geraç geração (atí atípicos) picos) – benzamidas, benzamidas, benzazepinas, benzazepinas, benzisoxazóis

ESQUIZOFRENIA ■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos ■ Investigação dasCausas:  fatores hereditários  fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral, mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)  Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)  Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina ■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissão dopaminérgica aumentada ■ Qualquer abordagem que ↓neurotransmissão dopaminérgica alivia os sintomas da doença ■ Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina ■ Novos fármacos atuam também em receptores adrenérgicos e serotoninérgicos

Hipótese da dopamina ■ Via extrapiramidal-nigrostriatal locomoção e coordenação (Parkinson)

■ Via mesolímbica-mesocortical integração de emoções, comportamentos (Esquizofrenia)

Hipótese da dopamina

antipsicóticos

Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores

Efeitos Colaterais de Antipsicóticos ■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC: histamina H1 adrenérgico α1/α α2

sedação,hipotensão, disfunção sexual

colinérgico M1

efeitos anticolinérgicos: estímulo cardíaco, dilatação da pupila, diminui secreções/salivação, inibe peristaltismo

dopaminérgico D2 antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal

sintomas parkinsonianos (bradicinesia, tremor, rigidez muscular)

SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES HO

NH2

HO DOPAMINA

OH HO HO

H N

NH2

OH HO

NH2

HO ADRENALINA (EPINEFRINA)

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)

HO N H SEROTONINA

Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas

FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS ■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2

Relações Estrutura-Atividade ■ Átomo eletronegativo de cloro no anel α confere assimetria à molécula ■ Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral (prometazina → 2 C → antihistamí antihistamínico) nico)

■ Isomeria cis = mais ativo ■ Dupla ligação = mais ativo

REA

Clorpromazina (CPZ)

superposição

dopamina

CPZ “trans” superposta com dopamina

FÁRMACOS ESPECÍFICOS clorpromazina

tioridazina

■ 1o fármaco da classse (1950) ■ ansiolítico, sedativo ■ efeitos antiemético, hipotensivo, anticolinérgicos e antidopaminérgicos

■ menos potente que a CPZ ■ menos efeitos extrpiramidais, menos sedação

FÁRMACOS ESPECÍFICOS trifluoperazina

flufenazina

■ 20 vezes mais potente que CPZ

■ 50-70 vezes mais potente que CPZ

perfenazina

■ 15 vezes mais potente que CPZ

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

clorproxiteno

■ 2/3 potência da CPZ

tiotixeno

■ Pouco utilizado atualmente

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)

BUTIROFENONAS ■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT2

Relações Estrutura-Atividade ■ cadeia lateral propila ■ X= F ou OCH3 ■ Substituinte em p- outro anel

X

↑ potência ■ Carboxila importante para potência ■ N terciá terciário

N O

R

BUTIROFENONAS  Surgiram como alternativa aos fenotiazínicos

 50 vezes mais potente que CPZ haloperidol

 Terapia de manutenção  Injeção a cada 4-6 semanas haloperidol decanoato

BUTIROFENONAS spiperona

 Mais potente que o haloperidol

 Efeito de curta duração  Uso em anestesia e pós-

operatório: sedativo, antiemético

droperidol

BUTIROFENONAS → DIFENILBUTIL PIPERIDINAS ■ Modificação do haloperidol ↓ ■ Maior tempo de ação

F

F O

N N

N

N

N O

F

N

F

pimozida

F

Uso na Síndrome de Tourete

N OH

fluorfenilmetano penfluridol

F

F3 C Cl

fluspirileno

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

BENZAZEPINAS ■ Baixo risco de efeitos extrapiramidais

olanzapina clozapina

■ Efeito colateral grave ■ agranulocitose fatal (raro)

quetiapina loxapina

OUTROS FÁRMACOS zotepina

■ Causa ganho de peso mais acentuado que os outros fármacos ■ Não aprovado pelo FDA

amisulprida

■ Antagonista seletivo D2 ■ Não aprovado pelo FDA

BENZISOXAZÓIS ■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonista D2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2) ■ Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissão dopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamento no sistema límbico → alivia sintomas extrapiramidais

risperidona

paliperidona

Em desenvolvimento pela Janssen Fórmula de liberação controlada

OUTROS FÁRMACOS

molindona ziprazidona

■ Menos potente que haloperidol mas não causa efeitos extrapiramidais

■ Aprovado em 2001 - Pfizer ■ Alta afinidade por receptores D2, 5-HT2 e α ■ Inibição da recaptura de serotonina e norepinefrina ■ Mínimo ganho de peso

OUTROS FÁRMACOS aripiprazol

■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs ■ Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos ■ Não causa efeitos extrapiramidais ■ “Nova geração”

ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE ■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtorno obssessivo-compulsivo ■ Não são curativos ■ Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos ■ Fenotiazínicos – clorpromazina ■ Butirofenonfas – haloperidol ■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc.

Efeitos colaterais extrapiramidais

Ganho de peso, hiperlipidemia