Antimicrobianos

Luis Ulises Flores Martínez

AMINOGLUCÓSIDOS Y ESPECTINOMICINA

Aminoglucósidos •Estreptomicina •Neomicina •Kanamicina •Amikacina •Gentamicina •Tobramicina •Sisomicina •Netilmicina

MECANISMO DE ACCIÓN Son inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas; mas el mecanismo preciso de su actividad bactericida no está claro.

Se difunden de forma pasiva a través de los canales de porinas, donde el fármaco es transportado activamente al citoplasma mediante un mecanismo dependiente del oxígeno.

Una vez que el aminoglucósido está dentro de la célula, se une a las subunidades proteínicas ribosomales 30s (S12 en el caso de la estreptomicina).

La síntesis de proteínas es inhibida por 3 mecanismos principales: •Interfieren con la iniciación del complejo durante la formación del péptico •Inducen lectura errónea del mRNA, lo cual produce una proteína no funcional y tóxica •Producen separación de polisomas en monosomas no funcionales.

Se han establecido 3 mecanismos de resistencia: •Producción de una enzima transferasa que inhibe al aminoglucósido •Interferencia del ingreso del aminoglucósido a la célula •La proteína receptora sobre la unidad ribosomal 30s puede estar suprimida o alterada.

AMIKACINA Contra casi todos los bacilos aerobios Gram-, incluyendo pseudomona aeruginosa, casi todas las cepas de Serratia y proteus; bactericida para casi todas las cepas de Klebsiella, Enterobacter y Escherichia coli resistentes a gentamicina. Acinetobacter, Providencia, Flavobacter y Pseudomonas que no sean aeruginosa.

Dosis Adultos y niños: 15 mg/kg/día, divididos en 2 dosis iguales. Neonatos y prematuros: 10 mg/kg, dosis inicial, seguida de 15 mg/kg/día, divididos en 2 dosis. Infecciones que amenazan la vida, o infecciones causadas por pseudomonas: La dosis recomendada puede incrementarse a 500 mg cada 8 horas, sin exceder 1,5 g/día, ni durante más de 10 días (dosis máxima total 15 g en el tratamiento).

ESTREPTOMICINA La resistencia ribosomal se desarrolla con rapidez, limitando su función como fármaco único. En segunda línea para Tb la dosis es de 0.5 a 1g/día (7.5-15mg/kg/día) la cual se administra IM o IV. Peste, tularemia y brucelosis 1g/día (niños 15mg/kg/día)

GENTAMICINA Contra casi todos los bacilos gram-: E. coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citobacter Staphylococcus aereus y Enterococcus fecalis

Alta ototoxicidad, nefrotoxicidad, neurits periférica

Adultos y niños con función renal normal: 3 a 5 mg/kg/día, en 3 dosis, de 7 a 10 días, vía IM o IV. Adultos con función renal alterada Creatinina (mg/100 mL)

.......1.4 1.4-1.9 2.0-2.8 2.9-3.7 3.8-5.3 5.4-7.2

Dosis

Frecuencia

80 mg/ 2 mL 80 mg/ 2 mL 80 mg/ 2 mL 80 mg/ 2 mL 80 mg/2 mL 80 mg/ 2 mL

cada 8 horas cada 12 horas cada 18 horas cada 24 horas cada 36 horas cada 48 horas

NEOMICINA Gram-: E.coli, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Vibrio colerae. Staphylococcus aereus, Corynebacterium, Streptococcus fecalis y Bacillus anthracis.

Dosis Oral: 120mg 3 veces al día, tomada de 1 a 30 minutos antes de la comida. *STARLIX

TOBRAMICINA Ligeramente más activa contra Pseudomonas, Enterococcus faecalis. E. Faecium es altamente resistente a ella Altamente ototóxica y nefrotóxica. Dosis: 5 a 6mg/kg vía IV o IM, cada 8 horas.

ESPECTINOMICINA Relativamente parecido a los aminoglucósidos. Efectivo in vitro contra muchos organismos gram+ y gram-. Solamente se utiliza como medicamento alternativo en gonorrea en pacientes alérgicos a la penicilina. Muy efectiva contra gonococos, aunque algunos han desarrollado resistencia

Rápidamente absorbida después de la iny. IM. Se administra en dosis de 40mg/kg hasta un máximo de 2g. Causa mucho dolor en el sitio de inyección y en ocasiones hay fiebre y náuseas. Se ha observado nefrotoxicidad.

SULFONAMIDAS, TRIMETOPRIM Y QUINOLONAS

SULFONAMIDAS Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.

Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas. El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta vía metabólica.

In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma. Las sulfonamidas tienen poco valor como monoterapia.

Mecanismos de resistencia

- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las sulfas. - Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.

Efectos tóxicos y secundarios a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa. b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea. c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular. d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica. e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus.

Interacciones medicamentosas Potencian a los anticoagulantes y hipoglucemiantes orales, metotrexate, diuréticos tiazídicos, fenitoina y uricosúricos. Se debe a que compiten con sulfamidas por las proteínas plasmáticas, siendo desplazados y aumentando su disponibilidad. Son potenciadas por: indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Ellos desplazan a las sulfas de su sitio de fijación proteica.

Contraindicaciones Ultimo trimestre de embarazo. Pueden desencadenar kernícterus al competir con la bilirrubina por su unión a la albúmina plasmática. Durante la lactancia Primeros meses de vida Alteraciones hepatocíticas, renales, discracias sanguíneas, sindrome de mala absorción (contraindicaciones relativas)

Sulfonamidas Sulfacitina Sulfisoxasol Sulfametizol Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfapiridina Sulfadoxina

Sulfacetamina Streptococcus pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, meningococos, Actinomyces, Nocardia y Clamidia trachomatis. Es la única sal sódica de las sulfonamidas que permite su utilización como aplicación tópica- en el ojo. Proporciona el beneficio adicional del liquifilm (alcohol polivinílico) para reducir el ardor, refrescar y aliviar los tejidos oculares irritados.

En preparación comercial (Ej. Blef-10 ) ada ml de la SOLUCION contiene 100 mg de sulfacetamida sódica; 1,4% de liquifilm (alcohol polivinílico).

Dosis 1 ó 2 gotas, 2 a 4 veces al día, de acuerdo con la gravedad de la afección.

TRIMETOPRIM (Pirimidina) No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente escasas indicaciones clínicas.

Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación tiene acción sinérgica.

La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis, L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Es poco activo contra Enterococcus spp. y Campylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.

Mecanismos de resistencia El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha ido en aumento y puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la capacidad de fijación o sobreproducción o alteración de la dihidrofolato reductasa.

Dosis Adultos Oral: 480mg (TMP 80, SMZ 400) 2 veces al día. Infecciones graves hasta 6 tab por día Niños Oral: Mayores de 8 años, 8mg de TMP y 40 de SMZ/kg/día fraccionado en 2 tomas.

QUINOLONAS Son inhibidores de la DNA girasa (y de la topoisomerasa IV), lo cual previene la relajación del DNA superenrollado positivamente, lo cual interfiere con la separación del DNA cromosomal replicado durante la división celular.

La actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV. En cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o ADN-girasa.

Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.

Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra algunos anaerobios.

Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos "atípicos".

Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente. La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae.

Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas. Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de anaerobios. Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp. Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio.

Ciprofloxacina Los siguientes microorganismos son, por regla general, susceptibles a la ciprofloxaxina: Acinetobacter calcoaceticus; Acinetobacter lwoffii; Aeromonas caviae; Aeromonas hydrophila; Bacillus anthracis; Brucella melitensis; Calymmatobacterium granulomatis; Campylobacter coli; Campylobacter fetus; Campylobacter jejuni; Chlamydia trachomatis; Citrobacter diversus; Citrobacter freundii; Corynebacterium sp.; Edwardsiella tarda; Eikenella corrodens; Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Enterococcus faecalis; Escherichia coli; Flavobacterium sp.; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (betalactamasa negativa); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positiva); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Helicobacter pylori; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Legionella bozemanii; Legionella dumoffii; Legionella gormanii; Legionella jordanis; Legionella longbeachae; Legionella micdadei; Legionella pneumophila; Legionella wadsworthii; Leptospira interrogans; Listeria monocytogenes; Moraxella catarrhalis; Moraxella sp.; Morganella morganii; Mycobacterium avium complex (MAC); Mycobacterium avium; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium tuberculosis; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pasteurella multocida; Plasmodium falciparum; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Pseudomonas aeruginosa; Rickettsia conorii; Salmonella enteritidis; Salmonella typhi; Serratia marcescens; Shigella flexneri; Shigella sonnei; Staphylococcus aureus (MSSA); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus hominis; Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B); Streptococcus bovis; Streptococcus dysgalactiae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A beta-hemolítico); Vibrio cholerae; Vibrio parahaemolyticus; Vibrio vulnificus; Viridans streptococci; y Yersinia enterocolitica. Aunque algunas cepas de Stenotrophomonas maltophilia son sensibles a la ciprofloxacina, la mayoría son relativamente resistentes.

Ciprofloxacina Gatifloxacina Gemifloxacina Levofloxacina Lomefloxacina Moxifloxacina Norfloxacina Ofloxacina

500 400 320 500 400 400 400 400