Antiinflamatorios Esteroideos.docx

*****Los corticosteroides o corticoides son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides (producida por la corteza de las glándulas suprarrenales) y sus derivados. Los efectos de los corticosteroides pueden dividirse en glucocorticoide y mineralocorticoide.1 Los corticosteroides están implicados en una variedad de mecanismos fisiológicos, incluyendo aquellos que regulan la inflamación, el sistema inmunitario, el metabolismo de hidratos de carbono, el catabolismo de proteínas, los niveles electrolíticos en plasma y, por último, los que caracterizan la respuesta frente al estrés. Estas sustancias pueden sintetizarse artificialmente y tienen aplicaciones terapéuticas, utilizándose principalmente debido a sus propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras y a sus efectos sobre el metabolismo.

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDEOS

Son los corticoides que son hormonas producidas por la corteza adrenal o corticosteroides naturales y los corticosteroides semisintéticos compuestos análogos estructurales de los corticosteroides naturales y en particular de los glucocorticoides. Particularmente los más usados son los esteroides sintéticos como la dexametasona o la prednisona, entre otros. Su uso es limitado o restringido por sus efectos secundarios o adversos, sobre todo los administrados vías oral o parenteral ya que pueden producir un Síndrome de Cushing medicamentoso. Además de antiinflamatorios se usan como inmunosupresores (el efecto inmunomodulador dura mientras se mantenga la medicación) y antialérgicos así como para terapia de sustitución hormonal.

Los glucocorticoides son hormonas de acción contraria a la de la insulina en sangre. También actúan sobre el metabolismo intermedio de grasas y proteínas. Los glucocorticoides producidos por el cuerpo humano son el cortisol, la cortisona y la corticosterona. El cortisol es con diferencia el glucocorticoide más importante en el hombre. Desde el punto de vista farmacológico son corticosteroides para uso sistémico cuyo fármaco dereferencia es la cortisona, regulada por la hormona hipofisaria ACTH.

Dexametasona La dexametasona es un potente glucocorticoide sintético con acciones que se asemejan alas de las hormonas esteroides. Actúa como antiinflamatorio e inmunosupresor . Su potencia es de unas 2030 veces la de la hidrocortisona y 4-5 veces mayor que la prednisona. ………..

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDALES La idea de esta clase es revisar los conceptos de: síntesis, ritmo circadiano, dosis fisiológica/farmacológica, efectos, la diferencia de potencia entre los esteroides naturales y los sintéticos, usos clínicos y Reacciones Adversas Medicamentosas. SINTESIS Ustedes recordarán que a nivel de la glándula suprarrenal existen tres zonas a parte de la zona medular. Estas 3 zonas secretan distintos corticoesteroides: ·

Fascicular--- cortisol, corticosterona.

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Glomerulosa- aldosterona y otros mineralocorticoides.

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Reticular ---- testosterona.

Las que a nosotros nos van a interesar son las zonas glomerular y la zona fascicular. La síntesis de las hormonas corticoesteriodales proviene del colesterol y en general en un 70% del colesterol exógeno( ya sea el libre o el que viene unido a la LDL) y mediante la acción de la ACTH las células de la glándula suprarrenal incorporan este colesterol e inician la cascada de la síntesis de los distintos corticosteroides dependiendo de la zona que se trate. RITMO CIRCADIANO Respecto al ritmo circadiano se ha visto que la secreción por parte de la glándula suprarrenal de los glucocorticoides mantiene un ritmo que varía durante el día, siendo el peack máximo alrededor de las 8 de la mañana y la concentración mínima alrededor de las 8 de la tarde. Este concepto es importante mantenerlo en mente cuando uno utiliza la terapia en patologías crónicas que tiende a perpetuar este ciclo para evitar la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. En general la cantidad diaria de cortisol que se secreta la glándula fluctúa entre 20-25mg. siendo en la mañana 16mg y en la tarde ± 4mg. En situaciones de stress la secreción de cortisol puede aumentar 10 veces ( entre 250-300mg) e incluso puede llegarse a más. Esta cifra es importante cuando uno tiene que suplementar al paciente en períodos de stress, cuando tiene suprimido el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. Dentro de los corticoesteroides, la principal clasificación depende de su efecto en el metabolismo de los hidratos de carbono o el balance hidrosalino.De ahí la clasificación en mineralocorticoides y glucocorticoides. Historia de los Corticosteroides 1855: hace 150 años se evidenció la importancia biológica de las suprarrenales y se describió el sindrome de Addison (falta de acción de las hormonas de la corteza suprarrenal). 1930: Se determinó la importancia de la corteza para la mantención de la vida, no así la médula. Y se describió el concepto de 2 tipos de hormonas: una con acción a nivel del sodio y otra con acción a nivel del metabolismo de los hidratos de carbono. Se vió que el uso de extractos de suprarrenales podía mejorar a los pacientes con el sindrome de Addison. 1932: se describe el Sd. De Cushing.( exceso de glucocorticoides). 1933: Se vio que extractos de la hipófisis anterior estimulaba las suprarrenales.

1942: se logra aislar 28 tipos de esteroides de la corteza suprarrenal de los cuales sólo 5 demostraron tener actividad biológica. 1949: se comienza a utilizar la ACTH y un derivado esteroidal como la cortisona en trastornos inflamatorios como la artritis reumatoidea. 1950:aislamiento de la molécula de cortisol y poder ser utilizada en laboratorio. MECANISMO DE ACCION Como todas las hormonas esteroidales, el mecanismo de acción en los distintos órganos efectores es mediante la incorporación del esteroide al interior de la célula. El receptor es intracelular. Actualmente se han descrito 2 tipos de receptores: uno más específico para glucocorticoides (que es el receptor nº2) y el nº1 que es más específico para los mineralocorticoides. Una vez que se introduce a la célula el corticosteroide se une al receptor, se activa el complejo, penetra a nivel del núcleo donde va a ejercer su acción , la cual consiste en estimular la síntesis, la transcripción del DNA con la producción de diversas enzimas. Y la enzima que se estimula va a depender de la célula donde actúa el cortocosteroide, dando cuenta del fenómeno fisiológico y farmacológico. EFECTOS Los corticosteroides tienen 4 acciones farmacológicas: ·

Metabolismo intermediario.

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Catabolismo.

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Respuesta inflamatoria.

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Respuesta inmune.

En cuanto al metabolismo intermediario veremos el efecto en proteínas, lípidos y carbohidratos: ·

Proteínas: producen un balance nitrogenado negativo y esto es porque por un lado disminuyen la síntesis proteica y por otro lado estimulan la degradación. Estos efectos ocurren en los distintos tejidos, excepto a nivel del hígado.

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Lípidos: a nivel del metabolismo de los lípidos una de las acciones finales es tener un efecto en la redistribución de la grasa corporal. Los corticosteroides estimulan el efecto lipolítico de las catecolaminas, en forma indirecta aumentan la lipolisis y por otro lado inhiben la lipogénesis. A nivel plasmático esto se traduce no modificación del perfil lipídico, salvo en algunos pacientes en que se puede ver un aumento de los triglicéridos.

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Carbohidratos: a nivel de los distintos tejidos, disminuye la utilización periférica de la glucosa. Y a nivel hepático aumenta la neoglucogénesis y también aumenta la síntesis de glicógeno hepático. Este aumento de la neoglucogénesis lo hace a expensas del catabolismo proteico de donde se obtienen los aminoácidos precursores.

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Balance hidroelectrolítico: si uno mira la orina de los pacientes ve que hay una mayor excreción de potasio y de calcio con una disminución en la excreción de sodio. Obviamente este efecto va a ser mayor en los corticosteroides que tienen mayor efecto mineralocorticoideo ( siendo el extremo la aldosterona).

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Otros sistemas que se ven afectados normalmente por la acción de los glucocorticoides y mineralocorticoides son el cardiovascular, el hematopoyético, SNC y musculo esquelético. Sus funciones normales dependen de la acción fisiológica de estas hormonas.

Cardiovascular: mayor retención de sodio, mayor sustrato de renina, y tiene un rol fundamental en la estabilidad vasomotora de capilares y arteriolas( mantiene una permeabilidad adecuada).

Hematopoyético: después de la administración endovenosa de un glucocorticoide vemos que a las 6 horas ocurre una caída de los linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y un aumento de los neutrofilos( no por aumento de síntesis sino que se debe a una redistribución, mayor salida al torrente sanguíneo). Finalmente los valores se recuperan a la normalidad. SNC: se pueden ver bastantes efectos tanto en la conducta como en el estado de ánimo. Con el uso de glucocorticoides más alla de las dosis fisiológicas se pueden observar cambios de ánimo, euforia, excitación, que en la noche lleva a mayor insomnio, pero también podemos tener cuadros de depresión. Incluso se han descrito casos de psicosis y esquizofrenia secundarios a su uso. Musculatura esquelética: el déficit de glucocorticoides produce fatigabilidad fácil, una menor capacidad de realizar ejercicio y con su exceso se ven 2 cosas. Uno es el cuadro característico que es una miopatía proximal por corticosteroides y también hay una perdida de la masa muscular por el catabolismo a nivel de este tejido ( hay una emaciación). Para tener una idea que ocurriría con el exceso de corticoides , vamos a ver que ocurre en general con la ausencia total de glucocorticoides. Ausencia total de corticoides: Hígado depletado de glicógeno y tambien a nivel muscular , por lo tanto vamos a tener cuadros de hipoglicemia , disminuirá el nitrógeno proteico a nivel de la orina, un aumento de la excreción de sodio con la consiguiente disminución del volumen plasmático, va a disminuir la contractibilidad miocárdica , disminución del gasto cardíaco( tendremos un paciente hipotenso con hipernatremia e hiperkalemia). Obviamente lo contrario ocurrirá con el exceso de glucocorticoides y que va a dar cuenta de las distintas reacciones adversas de estos fármacos. Mecanismo de acción antiinflamatoria e inmunosupresor de los glucocorticoides Los glucocorticoides actuan a un nivel superior donde actúan los AINES, estimulan una proteina, la lipocortina , la cual inhibe a la fosfolipasa A2 .por lo tanto se frenará la síntesis de ácido araquidónico y de todos los derivados de este, tanto prostaglandinas, prostaciclinas como leucotrienos. Son inhibidores más inespecíficos en ésta cascada. Si se mira un diagrama de una respuesta celular frente a la presencia de un antígeno, vemos que los glucocorticoides actúan a distintos niveles: desde la acción del macrófago hasta la amplificación de la respuesta humoral, celular y esto da cuenta de su acción antiinflamatoria e inmunosupresora. A nivel del macrófago inhibe la liberación del factor de necrosis tumoral, impide la acción de cininas , también impide la acción de los interferones, inhibe la secreción de interleuquina 1, a nivel de las células T activadas también interferirá en la secreción de interleuquina 2. Si lo vemos más detalladamente: Los glucocortidoides a nivel de macrófagos y monocitos al estimular la lipocortina se va a producir una disminución de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, tambien se inhibirá la síntesis de distintas citoquinas y dentro de los efectos que pueden tener estas diversas citocinas tenemos. La acción a nivel de células T y en la proliferación de fibroblastos necesarios para la etapa de reparación de la inflamación( por lo tanto estas 2 acciones se verán afectadas). A nivel de endotelio además de inhibir la producción de prostaglandinas y leucotrienos, también altera el factor de adherencia de leucocitos, por lo tanto va a evitar la adherencia y migración de los leucocitos en el foco de la inflamación.

A nivel de los basófilos por su efecto sobre la histamina y leucotrienos C4 va inhibir la liberación dependiente de IgE Los fibroblastos que son fundamentales en el proceso de inflamación se ven afectados por inhibición de la síntesis de ácido araquidónico y del factor de crecimiento, por lo tanto se va a inhibir su proliferación. En los linfocitos ocurre lo mismo en relación a la producción de citocinas. Los glucocorticoides son antiinflamatorios inespecíficos, actúan frente a cualquiera noxa de inflamación sea física, química,biológica e inmunológica. Resumiendo por cual mecanismo se obtienen las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras: 1. Inhibe la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. 2. Inhibe la liberación de interleiquina 1. 3. Interfiere con la función del macrófago que es la célula donde se inicia la respuesta inmunológica. 4. Al interferir la secreción de interleuquina 2 va a frenar la amplificación de la respuesta inmune. 5. Inhibe otros factores que participan en el proceso in flamatorio e inmunitario(PAF, TNF..) 6. Estabiliza las membranas lisosomales. 7. Mantiene el tono vascular ( inhibe la NO sintetasa). Estructura de los glucocorticoides Veremos la relación existente entre la estructura de los glucocorticoides y los diferentes preparados sintéticos. Aquí tenemos la molécula de cortisol, glicoesteroidal y distintas modificaciones a su estructura química son las que darán cuenta de la distinta potencia y la distinta actividad de los preparados sintéticos de glucocorticoides.El cortisol se llama también hidrocortisona. Si a la estructura del cortisol le introducimos un doble enlace en posición 1 y 2 del anillo A tenemos la prednisolona, vemos que esta simple adición de un doble enlace nos va a aumentar la potencia antiinflamatoria y a su vez va a prolongar la vida media del corticosteroide. Si a esta estructura le adicionamos además un átomo de flúor en posición 9 del anillo B tenemos la triamanolona, aumentando todas las actividades biológicas tanto glucocorticoideas como mineralocorticoideas. Si además le introducimos en el anillo D un metilo tenemos la dexametasona o la beclometasona se elimina la capacidad de retener sodio.

Con pequeñas modificaciones aumentamos la potencia y vamos disminuyendo la acción mineralocorticoidea. Los efectos en el metabolismo de hidratos de carbono siempre se verán presentes. CLASIFICACIÓN SEGÚN POTENCIA Esta clasificación en cuanto a potencia y equivalencia entre los distintos preparados de glucocorticoides es fundamental que la conozcan y la manejen, porque así sabrán cuando estamos con dosis fisiológicas cuando con farmacológicas y poder hacer intercambio de uno a otro.

Hablamos de vida media corta cuando el efecto biológico dura alrededor de 8-12 hrs, de acción intermedia cuando dura de 12-36 hrs y de acción larga cuando el efecto dura más allá de 36hrs. En esta clasificación tenemos en los de acción corta al cortisol y cortisona (glucocorticoides naturales). El cortisol es el glucocorticoide a partir del cual se comparan los distintos preparados sintéticos. Si tomamos como referencia el cortisol, la cortisona tendría menor efecto mineralocorticoideo y menor efecto antiinflamatorio. La cortisona tendría menor efecto mineralocorticoideo y antiinflamatorio. Y están las equivalencias de dosis, 20mg de cortisol equivalen a 25mg de cortisona. Nos interesa la potencia de los preparados de acción larga e intermedia. La prednisona que es el glucocorticoide más utilizado vemos que la potencia de acción es bastante alta en comparación con el cortisol 0.8, pero tiene 4 veces más potencia antiinflamatoria y la equivalencia de dosis es 5-20. La prednisolona tendría los mismos parámetros respecto a la prednisona. La prednisona es inactiva, requiere metabolización hepática para activarse, por lo tanto ustedes nunca van a ver preparados dérmicos de prednisona, si de prednisolona o metilprednisolona.. La metilprednisolona que es otro glucocorticoide sintético que se utiliza ampliamente tiene menor potencia de retención de sodio que el cortisol ( tiene la mitad), también tiene un poco más de potencia antiinflamatoria con respecto a la prednisona, pero tiene la ventaja de menor efecto de retención de sodio. 4mg de metilprednisolona equivalen a 20mg de cortisol Respecto a los de acción larga tenemos la dexametasona , la cual tiene 0 efecto retenedor de Na, pero si uno utiliza dosis altas puede ver algún efecto a nivel del sistema retendor de Na.. La potencia antiinflamatoria es mayor respecto al cortisol, 25 veces más potente y la equivalencia en mg es 0.75 dexametasona-0.6 betametasona, por lo tanto si tenemos 60 mg de cortisol equivalen a 15 mg de prednisona y 1.8mg de betametasona. Cuando administramos dosis fisiológicas 5-7.5 mg de prednisona equivalen a 20-25 mg de cortisol que es la dosis fisiológica que tiene el organismo. No debería existir supresión del eje suprarrenal. La dosis farmacológica va a depender de la situación, en una situación de stress una persona normalmente puede llegar a secretar 250-300mg de cortisol. Hay otros preparados que son glucocorticoides por uso inhalatorio como la beclometasona (es la más antigua) y que 400ug equivalen a 7.5 de prednisona. Otros más potentes son : fluticazona y budesonida. Veremos las propiedades farmacocinéticas de los distintos preparados sintéticos de glucocorticoides La absorción es buena para todas las vías de administración, local, parenteral, intraregional.Si tiene buena absorción por todas las vías podemos tener efectos sistémicos. Se unen en alta proporción a las proteínas plasmáticas, una proteína específica para el transporte de corticosteroides(transcortina) y la albumina. Para la transcortina tiene más afinidad pero menor nº y con respecto a la albúmina la afinidad es menor pero hay mayor cantidad de sitios de unión. Se metaboliza un 70% en el hígado y un menor porcentaje a nivel del riñón. Se oxida y conjuga originándose metabolitos hidrosolubles que se eliminan por vía renal. Dentro de los preparados para uso parenteral tenemos distintas formas: ·

Fosfatos o fucsinatos.

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Preparados de acetatos: vía intramuscular e intralesional porque tienen una absorción más lenta y efecto más prolongado.

Corticosteroides tópicos Existe mayor cantidad de preparados para uso tópico y es importante que manejen 1 ó2 de diferente potencia. Se clasifican igual que los preparados de vía oral o sistémica en potencia. La potencia va a depender de 3 factores: concentración, vehículo, tipo de derivado. Ej: de baja potencia : hidrocortisona 0.25-2.5mg. fosfato de dexametasona (0.1%) también tiene baja potencia. dipoclonato de betametasona tiene mayor potencia al igual que el propionato de clometazol. De potencia intermedia: valerato de hidrocortisona o betametasona. La toxicidad que pueden tener estos preparados es local y sistémica. Local: con uso crónico prolongado sobretodo con los de potencia más alta: atrofia de piel, telangiectasias, estrías, acné , hiperpigmentación, mayor crecimiento y riesgo de infección de hongos y bacterias por lo tanto su uso no es inocuo para la piel. Dentro de usos locales están los oculares que pueden causar glaucoma y complicaciones sistémicas o pomadas que se utilizan cerca de los ojos aumentan las posibilidades de cataratas y glaucoma. Sistémica: 1. derivados de la supresión del eje hipotálamo hipófisis suprarrenal. 2. Derivados del uso crónico. La supresión brusca de ellos va a producir una insuficiencia suprarrenal aguda y habría que tratar con hidrocortisona o cortisol por vía endovenosa con dosis de por lo menos 300mg (100 cada 8 hrs). Se administra ampolla( de 100 ó 200mg) e.v y se deja en mantención con 300mg. Se da entre 300600 mg. Con .el retiro de los glucocortoides se puede producir un cuadro de pseudotumor cerebral que se manifiesta con edema de papila, son menos frecuentes que los casos de insuficiencia suprarrenal aguda en casos de suspensión brusca. Con el uso crónico de glucocorticoides tenemos alteraciones en el metabolismo: ·

Hiperglicemia o descompensación diabética.

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Alteraciones hidroelectrolíticas : hipokalemia,hipernatremia.

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Infecciones: se ven más expuestos a todo tipo de infecciones(viral, bacterianas, hongos)

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Los glucocorticoides al igual que los AINES son ulcerogénicos ya que producen disminución de la síntesis de prostaglandinas (¯ la capacidad de regenerar de las células, ¯ la producción de mucus, secreción de ácido y pepsina).

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Miopatía de tipo proximal que implica suspender los glucocorticoides.

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En el sistema óseo producen mayor excreción de calcio por la orina es un factor que va a producir osteoporosis , pero por otro lado tanbién hay una menor absorción de calcio a nivel intestinal que determina PTH y finalmente una osteoporosis.

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Necrosis aséptica: especialmente a nivel del fémur.

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Glaucoma y cataratas.

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Atrofia de piel.

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Trastornos conductuales.

En general es raro ver el problema de ulcera o gastropatía cuando se utilizan dosis ¯ 10mg de prednisona. Respecto a la miopatía no se ha descrito cuando se usan dosis ¯ a 30mg de prednisona o cualquier equivalente. En general las dosis de glucocorticoides dependerá del tipo de patología , de la gravedad pero en general cuando uno quiere utilizar una dosis inicial antiinflamatoria de prednisona.es 1mg/kg peso, puede llegar a ser mayor pero esa el la dosis promedio. Dentro de los efectos tóxicos: Tener presente su uso en los niños por los efectos en el metabolismo del calcio, produciendo un retardo en su creecimiento. Usos terapéuticos: Tenemos 2 grandes usos: 1. De sustitución: ·

Insuficiencia suprarrenal aguda ( dosis altas de corticoides e.v)

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Insuficiencia suprarrenal crónica( tto. stándar ,cortisol a dosis 20-25mg) A estos pacientes se les da 20mg en la mañana y 5-10 mg en la tarde para respetar el ritmo circadiano. Si no hay cortisol disponible se puede utilizar prednisona dar 5mg en la mañana y 2.5mg en la tarde. Es importante usar compuestos que tengan efecto mineralocorticoideo porque sino vamos a tener trastornos a nivel hidroelectrolítico, por lo tanto no nos sirve la dexametasona que no tiene efecto a nivel del sodio.

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Hiperplasia suprarrenal congénita.

2.

Enfermedades no endocrinas:

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Alergias: deben administrarse por un período corto, si estamos frente a un shock ana filáctico usamos: adrenalina (es lo 1º a utilizar y que le salvará la vida al paciente), posteriormente administración parenteral de hidrocortisona.

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Asma( debido a que en la patogenia del asma , los leucotrienos tienen gran participación en el proceso inflamatorio) no sólo se utilizan en crisis cuando no hay respuesta a broncodilatadores, sino también en tratamiento crónico por vía inhalatoria. Si el paciente a pesar de estar con corticoides inhalatorios entra en crisis estos pueden utilizarse por un período corto por vía oral.

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Mesenquimopatías: LES, artritis reumatoídea.

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Enfermedades hematológicas: purpura trombocitopenico idiopático, anemia hemolítica.

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Edema cerebral: tiene buena respuesta aquel producido por una masa tumoral.

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Hepatitis crónica activa.

Cuando decidimos utilizar un glucocorticoide tenemos que hacernos varias preguntas, ver si es un beneficio y no un riesgo para el paciente, si se justifica,cual es la dosis mínima en agravación de la patología utilizaremos dosis altas que posteriormente se disminuirán progresivamente,cual es el más aconsejable , considerar factores de riesgo (gastropatía , úlcera, osteoporosis), sis e puede dar en días alternos lo que es fundamental en pacientes pediátricos dado que se impide la frenación del eje, se mejorará el crecimiento se evitarán trastornos óseos, cuanto tiempo lo dirá la patología. Se ha visto que si se administran dosis altas por pocos(10-14 días) no hay supresión del eje. Pacientes con más de 2 semanas de administración hay que asumir que tienen el eje hipotálamo suprarrenal suprimido, por lo tanto frenete e cualquier situación de stress deberá aumentar su dosis. Si tenemos un paciente hospitalizado que está tomando corticoides por alguna patología en forma crónica( prednisona) y cuesta que salga a la luz y si es sometido a cirugía puede tener un crisis de

insuficiencia suprarrenal, debemos prevenirlo administrando perioperatoriamente hidrocortisona para evitar un déficit de glucocorticoides. ¿Los días alternos por cuanto tiempo puede administrarse? De por vida. ¿No importa la dosis? En general los días alternos se trata que sea la dosis mínima. Con respecto a pacientes que están tomando corticoides por 2-3 meses hay que bajar la dosis lentamente en general bajando 2.5mg cada semana. Los glucocortocoides se utilizan en patologías con respuesta inmunológica exacerbada, como inmunosupresor en el caso de transplantes y en enfermedades autoinmunes y también en las terapias de cáncer( especialmente en los cánceres hematológicos en los cuales tiene efecto linfolítico de ahí su efecto en los cánceres que dependen de la serie linfocítica, también para el manejo de complicaciones como la hipercalcemia) preferentemente la prednidsona o la metilprednisolona.

wikipedia http://medicinabuenosaires.com/revistas/vol72-12/2/vol.%2072_n2_p.%20158-170-med2-15-.pdf https://es.pdfcoke.com/doc/82629293/Antiinflamatorios-esteroideos

una súper página que me pareció súper completa jajaj

http://rubenbrizuela.es.tripod.com/teoria/teoria8.htm