Anticuerpos Monoclonales

Anticuerpos Monoclonales Asociacion de HematoOncologia

Caso interesante................. ♦ Paciente V.L. Masculino. 67 años. ♦ MC: Referido a Oncomédica por Dx. de

Linfoma No Hodgkin en recaída. ♦ HX: Paciente fue diagnosticado por medio de biopsia cervical, como Linfoma no Hodgkin, de grado intermedio de malignidad, Inmunohistoquímica , tipo “B”. Etapa clínica: IIIb. Cd20+ ♦ No antecedentes médicos de importancia. 

Caso Interesante...................... ♦ Presentaba pérdida de peso, sudoración

nocturna, con afección de ganglios cervicales y ganglios retroperitoneales. Higado y MO nls. ♦ Recibió tratamiento con quimioterapia basada en esquema CHOP (Ciclofosfamida, Hidroxildaunorubicina, Oncovin y Prednisona, cada 3 semanas por 6 ciclos. ♦ Aparentemente respuesta clínica completa.

Linfoma no Hodgkin y Anticuerpos Monoclonales......... ♦ 5 meses después de Tx. Reinicia

síntomas “B” y crecimiento de ganglios cervicales. (4.5cm de diámetro) ♦ Laboratorios: Hematología completa normal, Pruebas hepáticas nls, función renal nl. Beta2Microglobulina 3.75 ug/dl ♦ TAC : masa ganglionar retroperitoneal de 8cm de diametro. Higado y bazo nls. ♦ Rx de tórax: nl

Linfoma no Hodgkin y Aps Monoclonales ♦ Se inicia tratamiento de rescate con

quimioterapia, basada en esquema IFOMEV (ifosfamida,oncovin,methotrexate y vinblastina). ♦ Respuesta parcial < 50%, en dos ciclos. ♦ En tercer ciclo presenta neutropenia severa (neutrófilos totales < 500) Hb: 8.5 gr/dl, plaquetas: 25,000. Con diarrea (10 evacuaciones ). Clostridium difficile: Toxina y antígeno: Positivos.

Presentación de caso.............. ♦ Se inician factores estimulantes de

colonia granulocito- macrófago (Neupogen) y eritropoyetina recombinante (Epoyetin). ♦ Alimentación parenteral y metronidazol, respuesta parcial. ♦ Persiste diarrea y toxina +, requiere uso de vancomicina PO por 15 dias. ♦ Colonoscopía de control. Nl. 

Linfoma no Hodgkin y Anticuerpos Monoclonales................................ ♦ Debido a toxicidad se inicia tratamiento

con RITUXIMAB ♦ 375 mg/m2 cada semana por 4 ciclos ♦ Respuesta adecuada ♦ Nula toxicidad ♦ Control de TAC reducción en un 60% de masa retroperitonela ganglionar ♦ Ganglio cervical desapareció

Anticuerpos Monoclonales (desarrollo histórico)

Dr. Luis Miguel Zetina Toache Unidad de Hemato-Oncología Hospital Roosevelt Guatemala

Anticuerpos monoclonales (historia) ü 1800.Papel del sistema inmune se basó en la observación de ciertos tumores tenían regresiones cuando un pte. con cáncer adquiría alguna infección bacteriana. ü 1892-1936. W. Coley. NY, pasó su vida tx. ptes. con lisados bacterianos para obtener respuestas antineoplásicas. Impredecibles? ü 1960-1970 . Lewis Thomas y Mac Farlane Burnett. introdujeron concepto de “Inmunovigilancia”.   

Metzger, Ann Rev Inm 12:337-366;1994

Anticuerpos Monoclonales (historia) ü 1970. Uso de “estimulantes del sistema inmune”. BCG. Tx Ca. Superficial de vejiga y melanoma. ü 1970-1980. Uso de citoquinas . Interferones, interleucinas y TNF. Pocos pacientes beneficiados como tx. Único. ü Antígenos neoplásicos. La inmunoterapia debe ser capaz de distinguir las célula normal de la neoplásica ü Una forma es reconocer las diferencias es através de antígenos expresados en el tumor y no en las células normales

Cel.tr Cel.tr onco onco

preprepre pre cel. cel. BB

Diferenciación cel. B y marcadores de sup. prepreBB prepre-precell cellBBcel celBpreBcel cel

TDT

imm imm ad. ad. BB cell cell

CD 19

mad mad ura ura BBcel cel

activ activ ada ada BB cell cell

plas plas ma ma cell cell

CD 20 CD 22 CD 21 CD 38

Cel.precursoras leucemias

Linfomas cel. B

mieloma múltiple

Cel. B

rituximab

CD20 Casi 1 mill x cel

Unión de rituximab a CD20 causa destrucción de cel. B cel Lisis dependiente de complement o

Citotoxicidad dependiente de Anticuerpos

Apoptosis

Anticuerpos Monoclonales (historia) ♦ 1939.Identificación de

Inmunoglobulinas. ♦ George F. Köhler y César Milstein (1975), desarrollan técnica de hibridomas. Premio Nobel ♦ Nadler y col, (1979), tratan los primeros pacientes con Aps Monoclonales 

  

Metzer Ann Rev Inm. 12:337;1994

Production of anti-HER2 monoclonal antibodies Spleen

Myeloma cells

B cells Cell fusion Assay for antibody production, selection of a single cell, multiplication

Immortal hybridoma Production of monoclonal antibodies

Anticuerpos monoclonales (tipos) 

Desnudos  Conjugados Inmunotoxinas 



Anticuerpos Monoclonales (terminología)

♦MURINO: “monomab” ♦QUIMERICO: “ximab” ♦HUMANIZADO: “zumab”

Aps Monoclonales (tipos) ♦ Murino: aps de ratón.Móléculas extrañas.

Reacciones alérgicas serias. Aps neutralizantes. ♦ Quiméricos: (Tifón y equidna: cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene regiones variables murinas, acopladas a regiones constantes humanas. ♦ Humanizados: Contiene sólo regiones hipervariables de Ap. Murino original. ♦ Con PCR se clona regiones hipervariables de ApMo de un hibridoma y se funden con regiones constante de Ig humana. 

♦

Herceptin® (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2

•Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad •95% humano, 5% murino –potencial de

inmunogenicidad disminuído