Akutna Mozganska Kap

i7FEOP
TFN
CJM
JHSBMFD
*HSBMDJ
HPWPSJKP
/FOBEPNB
TFN
VUSQFM
NPäHBOTLP
LBQ
/F
NPSFN
HPWPSJUJ
,BLP
TJ
MBILP
JHSBMFD
ŗF
OF
NPSFÝ
HPWPSJUJ
"MJ
TF
CPNP
WSOJMJ
OB[BK
L
OFNFNV
mMNV
j

































,JSL
%PVHMBT
JHSBMFD

Viktor Švigelj Bojana Žvan

AKUTNA MOŽGANSKA KAP Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce

Ljubljana, februar 2006

UVODNE BESEDE

Obravnava bolnika z možganskožilno boleznijo je multidisciplinarna in zahteva tako nove organizacijske prijeme, ki vključujejo urgentno obravnavo v predbolnišničnem okolju, kot tudi spremembo obravnave v specializiranem bolnišničnem prostoru ter zgodnjo obravnavo v multidisciplinarni rehabilitacijski skupini. Vloga vsakega posameznika v verigi preživetja je enakopravna, enako pomembna je tudi vloga laika, katerega moramo naučiti pravilne spoznave simptomov in znakov možganske kapi. Pomembna pa je tudi vloga zdravstvenega sistema, ki ga je potrebno spremeniti, saj prav tu zaznavamo v zadnjem času največji nihilizem pri obravnavi bolnikov, ki so utrpeli možgansko kap. Simpozij na temo Akutna možganska kap je le eden od korakov, ki jih moramo postoriti, da bodo vsi bolniki, ki so jo utrpeli, dobili ustrezno in celostno obravnavo v skladu s sprejetimi smernicami. Ta Simpozij je prilika, da ponovno seznanimo strokovno javnost o nujnosti njene urgentne obravnave. Stopnja nujnosti je enaka kot pri akutnem koronarnem sindromu ali hudi poškodbi glave, kar je že leta 2000 sprejel Mednarodni svet za reanimatologijo (ILCOR – International Liaison Committee on Resuscitation). Čas od nastopa simptomov in znakov možganske kapi in njenega zdravljenja mora biti čim krajši, kar zmoremo doseči le z ustrezno logistiko, ki pa mora biti prirejena za vsako območje v Sloveniji posebej glede na zmogljivosti posamezne regije. Ne glede na to se moramo truditi, da bomo uokvirjene navade spremenjali in jih podrejali novostim, ki lahko bolnika z akutno možgansko kapjo vrnejo polnopravno nazaj v družbo, brez posledic bolezni. Ves čas obravnave ne smemo pozabiti niti na moto »čas so možgani«, kajti le tako se bomo zavedali, da šteje vsaka minuta. Prispevki domačih strokovnjakov, ki jih zajema naša knjiga, poročajo o vseh novostih na področju tako dogajanja na ravni celic in organa kot tudi zdravljenja možganske kapi in hkrati tudi o dejstvih, mimo katerih ne moremo. Namreč, možganska kap ni enkraten dogodek, ki se konča takoj, ko se žila zamaši ali razpoči, temveč je celosten proces, ki ga zmoremo prekiniti. Iz tega je razvidno, da je čas vendarle najpomembnejši dejavnik, ki odloča o uspešnosti zdravljenja, ki je v naši domeni. Želimo, da bi Simpozij postal tradicionalen dogodek enkrat letno, saj se na področju zdravljenja možganske kapi spremembe dogajajo hitro. Na njem bi lahko svoje kolege seznanjali z novostmi. Pričakujemo pa tudi, da bodo udeleženi kolegi nova znanja prenesli sodelavcem in v svojem delovnem okolju posredovali tudi laični javnosti.

Viktor Švigelj Bojana Žvan

Recenzija učbenika Akutna možganska kap (urednika: V. Švigelj, B. Žvan) Namen knjige Akutna možganska kap je celovito prikazati obravnavo akutne možganske kapi. V uvodnih prispevkih zajema poglavja o epidemiologiji, patofiziologiji in biologiji možganske kapi. Prikazane so vse novosti s področja dogajanja na ravni celic in organa in kompleksnost ter možnost prekinitve procesa, ki nastane pri možganski kapi. Vsebinsko je poudarjena stopenjska obravnava možganske kapi kot urgentnega stanja, ki sloni na novih možnosti diagnostike, zdravljenja in sekundarne preventive. Pomembno je sporočilo zdravnikom in zdravstvenemu osebju o nujnosti takojšnjega ukrepanja pri bolnikih s svežo možgansko kapjo, torej o časovni dimenziji, ki je najpomembnejši dejavnik za uspešno zdravljenje; stopnja nujnosti obravnave je enaka kot pri akutnem koronarnem sindromu in hudi poškodbi. Razumevanje tega dejstva je osnova za uspešno zdravljenje. Za uspešnost izida po možganski kapi je izredno pomembna tudi optimalna organiziranost celostne obravnave teh bolnikov, ki naj bi jo praviloma izvajali v Enotah za možgansko kap, za katere je dokazano, da omogočajo večje preživetje in boljši izid bolezni. Zanimiva je ugotovitev, da se R Slovenija na področju sekundarne preventive uvršča med ‘varne’ države v Evropi z majhnim številom zapletov pri izvajanju nevroradioloških posegov (karotidna angioplastika z vstavitvijo žilne opornice). Pred nami je torej knjižica o akutni možganski kapi, ki predstavlja učbenik za zdravnike in vse zdravstvene delavce, ki sodelujejo v celoviti obravnavi bolnikov z možganskožilnimi boleznimi. Učbenik bo v pomoč vsem bralcem za razumevanje patofizioloških mehanizmov pri ishemični možganski kapi, pogostnosti in kompleksnosti možganske kapi in tudi napotek, kako ravnati pri klinični obravnavi bolnikov z možgansko kapjo. Na 148 straneh je povedano toliko, kolikor je dobro, da vedo vsi, ne samo tisti, ki jih možganska kap prizadeva, in krog tistih, ki žive z bolnikom. Možganska kap je zaradi pogostnosti, velike smrtnosti in neredko hude posledične invalidnosti velik zdravstveni in socialni problem. Zato je učbenik zelo primeren za seznanitev z opisanimi novostmi in poudarki, saj je napisan na razumljiv način za vse, ki se s tem problemom ukvarjajo. Tudi z vidika aktualnosti in pomembnosti tovrstne problematike ter osveščenosti prebivalstva o akutni možganski kapi je učbenik izredno dobrodošel.

Ljubljana, 16. januar 2006 Prof. dr. Tomaž Pogačnik, dr. med., svetnik

Recenzija učbenika Akutna možganska kap (V. Švigelj, B. Žvan) Akutna možganska kap je zelo dobrodošla in solidna knjiga o možganskožilnih boleznih, ki so v Sloveniji velik zdravstveni in socilanoekonomski problem. Avtorjema je uspelo zbrati strokovnjake iz različnih področij medicine, ki so se sistematično lotili obravnave možganske kapi. Obdelali so epidemiologijo, etiopatogenezo, kliniko, diagnostiko, zdravljenje, rehabilitacijo in preventivo možganske kapi v dokaj sodobni obliki, ki jo odlikuje multidisciplinarna obravnava. Pomembno je, da je možganska kap predstavljena v novi luči srčnožilnih bolezni kot akutni koronarni sindrom, kjer pomeni ‘čas možgane’. Opisali so najnovejše načine diagnostike in zdravljenja, kar postavlja možgansko kap v drugačen položaj, tako po obravnavi kot tudi ustrezni logistiki v naši državi. Nova medicinska spoznanja zahtevajo ustrezne pogoje za obravnavo te bolezni, katere pa mora zagotoviti družba oziroma država. S stališča kardiologa je obravnava možganskožilnih bolezni oziroma zapletov prvovrstnega pomena. Veliko srčnožilnih bolezni, da ne govorimo o intervencijskih in kardiokiruruških posegih, zapletejo prav možganskožilnimi dogodki in tako zmanjšajo uspešnost našega zdravljenja oziroma posega. Ker avtorja obljubljata, da bodo simpoziji o akutni možganski kapi postali tradicionalni, bo morda dobrodošel nasvet:dobro bi bilo, če bi s kardiologi skušali poenotiti zlasti nekatera stališča o primarni in sekundarni preventivi v skladu s Slovenskimi smernicami Združenja kardiologov Slovenije ter jih skupno uveljaviti v slovenskem prostoru. Knjiga je hkrati simpozijski zbornik in primerno branje oziroma učbenik za študente, specializante in druge zdravnike, ki jih ta problematika zanima in si želijo poglobiti ali posodobiti znanje na tem področju. Osebno sem jo prebral z zanimanjem. Na koncu bi rad pohvalil avtorja urednika, a tudi vse sodelavce, da so pripravili simpozij in izdali zbornik.

V Ljubljani januarja 2006 Prof. dr. Miran F. Kenda, dr. med., višji svetnik predsednik Združenja kardiologov Slovenije

Kazalo Epidemiologija možganske kapi (Anton Grad) ........................................................................1 Patofiziologija poškodbe tkiva pri ishemični možganski kapi (Fajko F Bajrović) .................. 19 Biologija možganske kapi: novi pogledi na vlogo astrocitov (Marko Kreft, Tina Pangršič, Maja Potokar, Matjaž Stenovec, Robert Zorec) ...................... 27 Obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo na terenu (Mitja Mohor) .............................. 33 Nevrološki status pri bolniku z akutno možgansko kapjo (Marjan Zaletel) ........................... 39 Nevroradiološke preiskave pri bolniku z akutno možgansko kapjo (Zoran Miloševič) .......... 49 Ultrazvočne preiskave pri bolniku z akutno možgansko kapjo (Bojana Žvan) ...................... 57 Akutno zdravljenje ishemične možganske kapi (Viktor Švigelj) ............................................ 67 Zdravljenje akutne ishemične možganske kapi z alteplazo (Viktor Švigelj) .......................... 81 Izkušnje pri zdravljenju ishemične možganske kapi z fibrinolizo v Kliničnem centru v Ljubljani (Viktor Švigelj) .......................................................................................... 91 Akutno zdravljenje znotrajmožganske krvavitve (Viktor Švigelj) ........................................... 97 Enota za možgansko kap (Marjan Zaletel) ......................................................................... 107 Zgodnja rehabilitacija bolnikov po možganski kapi (Alenka Horvat Ledinek) ..................... 117 Preventiva ishemične možganske kapi (Bojana Žvan) ....................................................... 125 Urgentna karotidna angioplastika (Zoran Miloševič) .......................................................... 137 Mednarodni register za spremljanje zdravljenja akutne ishemične možganske kapi (Viktor Švigelj) ......................................................................................... 141 rFVIIa (rekombinantni aktivirani faktor VII) in »Uniseven register« (Samo Zver) .............. 149 Telestroke – možnosti za uporabo v Sloveniji (Viktor Švigelj) ............................................ 151 Avtorji (po abecednem redu) .............................................................................................. 159

EPIDEMIOLOGIJA MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNI Anton Grad Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana E-pošta: [email protected]

Povzetek Pri možganskožilnih boleznih najdemo okvaro možganskih struktur, ki jih ugotovimo klinično. So posledica okvare žil, ki je vzrok za nastanek teh bolezni. V svetu (najverjetneje po statističnih podatkih) zboli zaradi možganskožilnih bolezni okoli 15 milijonov ljudi. S staranjem prebivalstva jih je čedalje več, prisotna pa je tudi polimorbidnost. V prispevku so objavljeni tudi podatki o pojavnosti posameznih oblik možganskožilnih bolezni v Republiki Sloveniji. Ključne besede: možganskožilne bolezni, vzroki, pojavnost

Uvod Že poimenovanje možganskožilne bolezni pove, kje se dogajajo. Nastanejo v možganih zaradi okvare njihovih žil. Gre za dve dogajanji: okvaro možganskih struktur, s katero se bolezen kaže klinično, in za okvaro možganskega ožilja, ki je vzrok oziroma mehanizem nastanka možganskožilnih bolezni. Toda možganskožilne bolezni lahko opredelimo tudi z nekaterih drugih, morda ‘neznanstvenih’ vidikov. Možganskožilne bolezni poprej popolnoma zdravega človeka hipoma spremene v od drugih odvisnega invalida. So torej bolezni, ki zaradi invalidnosti kot posledične okvare možganov ne prizadenejo zgolj bolnika, temveč tudi njegove svojce, saj morajo tako rekoč čez noč poskrbeti za nepokretnega družinskega člana. Seveda večina svojcev tega ne zmore, zato bolniki z možganskožilnimi boleznimi najpogosteje in najdlje ostanejo na zdravljenju v nevroloških oddelkih, pogosto pa tudi v drugih bolnišničnih oddelkih. Tudi v negovalnih domovih je delež bolnikov z možganskožilnimi boleznimi velik. Z gotovostjo trdim, da je ta delež bistveno večji, kot so predvidevali načrtovalci zdravstvene in socialne politike, a ne le pri nas, temveč v celotnem razvitem svetu. Ocenjujejo, da letno kar 15 milijonov ljudi zboli zaradi možganskožilnih bolezni, od tega 4 milijone Evropejcev. Ena tretjina jih umre, ena tretjina jih ostane stalno odvisna od tuje pomoči, le ena tretjina samostojno zmore svoje dnevne dejavnosti. Celo več: možganskožilne bolezni lahko uvrstimo kot 3. najpomembnejši vzrok smrti in 1. vzrok invalidnosti v razvitem svetu. Zakaj tako slab izid možganskožilnih bolezni? Možganskožilne bolezni so bolezni starostnikov, saj se jih večina pojavi po 70. letu starosti. Zato tudi umrljivost zaradi možganske kapi narašča s starostjo in se približno podvoji vsakih pet let (1) (slika 1).

Slika 1. Stopnje umrljivosti zaradi možganske kapi na 100.000 prebivalcev na leto po petletnih starostnih skupinah in spolu v Sloveniji v letih 1997 do 2003 (1)

Visoka starost pomeni tudi polimorbidnost ob pomembno zmanjšani splošni fizični in psihični kondiciji, zato je zdravljenje bolnikov z možganskožilnimi boleznimi velik strokovni problem. Vsakodnevno lahko ugotavljamo, da t. i. smernice in druga napotila na podlagi metodološko neoporečnih kliničnih raziskav, narejenih pri 40 do 60 let starih bolnikih, ne veljajo za bolnike, stare 80 in več let. Celo več, raziskav pri starostnikih nad 80 let praktično ni. Gotovo so možganskožilne bolezni najpogostnejša nevrološka bolezen, saj je pojavnost 200/100.000 prebivalcev kar dvakrat večja od ocenjene za sindrom karpalnega kanala (100/100.000 prebivalcev); štirikrat večja je od prvega epileptičnega napada (50/100.000 prebivalcev) ter pomembno večja od tremorja (24/100.000 prebivalcev), Parkinsonove bolezni (20/100.000 prebivalcev), miastenije gravis (1/100.000 prebivalcev) ali Creutzfeld-Jakobove bolezni (0,1/100.000 prebivalcev) (2). Zdravnik v splošni praksi, ki skrbi za zdravje 2000 odraslih, se bo – statistično – na vsake 4 mesece srečal z novim bolnikom z možganskožilno boleznijo; na 2,5 let z novim bolnikom s Parkinsonovo boleznijo in imel bo zelo malo možnosti, da bo naletel na dva bolnika z miastenijo gravis (na 50 let) (2). Kako je v Sloveniji? Žal nimamo registra možganskožilnih bolezni, zato si pomagamo s podatki Inštituta za varovanje zdravja, ki pa segajo le do leta 2003, novejših žal še nimajo. Ti podatki zajemajo število hospitalizacij zaradi možganskožilnih bolezni po 4-mestnih kodah MKB-10. Tako je bilo v letu 2003 skupno število hospitalizacij zaradi možganskožilnih bolezni 4.490. Največ jih je bilo zaradi ishemičnih možganskih kapi – 2921; nato zaradi znotrajmožganske krvavitve – 529, sledi subarahnoidna krvavitev – 312; preostanek pa so različni vzroki: stenoze in okluzije precerebralnih in cerebralnih arterij, posledice možganske kapi itd. Preseneča visoko število

hipertenzivnih encefalopatij – 85. Za vse podatke velja vir: Zbirka bolnišničnih obravnav (hospitalizacij) zaradi bolezni, Inštitut za varovanje zdravja. Navedeni podatki so zgolj približek realnemu stanju. Pomemben delež imajo asimptomatske oblike možganskožilnih bolezni, še več je vprašljivih diagnoz. Zato je bila natančnejša raziskava narejena neposredno po bolnišnicah (3). Na osnovi izpolnjenih vprašalnikov so bili ažurirani tudi podatki za naslednja leta, ki se, vsaj malo, razlikujejo od podatkov Inštituta za varovanje zdravja (slika 2).

Slika 2. Pojavnost možganskožilnih bolezni v Sloveniji v letih 1999–2003 (z dovoljenjem povzeto iz predavanj B. Žvan)

V Sloveniji se velika večina bolnikov z možganskožilnimi boleznimi zdravi bolnišnično – 80 %, kar je enako kot v Italiji in Avstriji, malo manj kot na Švedskem (90 %), a pomembno več kot v Veliki Britaniji (40 do 70 %) (3, 4). Zgodnja smrtnost (21 do 24 %) je primerljiva z drugimi državami in je zelo blizu cilju, ki ga je zadala Helsingborška deklaracija (20 %) (slika 3). Žal je zelo drugače s celokupno smrtnostjo, ki po oceni Šelb Šemerlove (1) znaša kar 48 % (!!!), saj naj bi po podatkih Inštituta za varovanje zdravja preminilo okoli 2100 od okoli 4400 bolnikov. Avtorica poudarja, da iz podatkov o umrlih ne moremo zanesljivo ugotoviti, za katero vrsto možganske kapi je šlo, saj o tem včasih niso prepričani niti zdravniki, ki so umrlega zdravili. Po avtoričinem mnenju naj bi kar 13 % smrti zaradi možganske kapi povzročile njene pozne posledice, ko se okvari možganov pridružijo še pljučnica, vnetje mehurja in ledvic itd. Sam sem prepričan, da je njen delež še precej večji in da pogosto kot vzrok smrti navedejo možganskožilno bolezen, čeprav za to ni dokazov. Toda po nekaterih raziskavah v ZDA je petletno preživetje po možganskožilni bolezni, kjer je ishemična možganska kap najpogosteje zastopana, resnično zgolj 50 % (5).

Slika 3. Zgodnja smrtnost zaradi možganskožilnih bolezni v Sloveniji v letih 2000–2003 (z dovoljenjem povzeto iz predavan B. Žvan) Vsekakor moramo poudariti, da po podatkih Šelb Šemerlove (1) ljudje v različnih delih Slovenije zaradi možganske kapi umirajo različno pogosto, predvsem – po njenem mnenju – zavoljo razlik v pojavnosti možganske kapi (slika 4).

Slika 4. Stopnje umrljivosti zaradi možganske kapi na 100.000 prebivalcev na leto po zdravstvenih regijah v Sloveniji v obdobju 1997 do 2003 (1).

Kot velja za vse srčnožilne bolezni, prebivalci vzhodnega dela Slovenije zbolevajo in umirajo pogosteje kot v drugih regijah, ker so njih močneje spremljajo dejavniki tveganja: zvišan krvni tlak, povečane vrednosti holesterola v krvi, kajenje, nezdravo prehranjevanje in čezmerno pitje alkohola (1). Dejavniki tveganja za možganskožilne bolezni, na katere lahko vplivamo, so enaki kot za nastanek in napredovanje ateroskleroze, le da moramo na prvo mesto postaviti zvišan krvni tlak. Te t. i. klasične dejavnike tveganja bomo našli kar pri 95 % bolnikov z možganskožilnimi boleznimi (6). Zato ni čudno, da še danes ostaja aktualna najpomembnejša epidemiološka raziskava WHO MONICA (World Health Organization Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases Project), načrtovana v poznih 70. letih prejšnjega stoletja in izvedena v letih 1985-1986 in 1994-1995. Najpomembnejša ugotovitev te raziskave je, da sta klinična slika in izid bolezni odvisna od prisotnosti in jakosti dejavnikov tveganja. Celo več, pojavilo se je novo tveganje – socioekonomski dejavnik, ki je celo bolje kot klasični ogrožajoči dejavniki povezan s pojavnostjo in predvsem s smrtnostjo zaradi možganskožilnih bolezni (7). Kot primer navajajo primerjavo med pojavnostjo in smrtnostjo zaradi možganskožilnih bolezni v Novosibirsku, Rusija, in severni Švedski. Pojavnost možganskožilnih bolezni v Novosibirsku je porasla s 430 na 660/100.000 moških in s 298 na 500/100.000 žensk, na severnem Švedskem pa je nihala od 244 do 303/100.000 moških in od 117 do 157/100.000 žensk. Smrtnost je bila pri bolnikih v Novosibirsku kar petkrat večja kot pri bolnikih na severnem Švedskem. Bolniki v Novosibirsku so imeli pomembno višji krvni tlak, bili so čezmerno prehranjeni, med njimi je bilo več kadilcev (8). Navedeni rezultati kažejo, da zmanjšanje ali celo izničenje dejavnikov tveganja, na katere lahko vplivamo, predvsem na zvišan krvni tlak, zmanjša smrtnost zaradi možganskožilnih bolezni.

Slika 5. Gibanje starostno standardiziranih stopenj umrljivosti v Sloveniji v primerjavi z Italijo in Madžarsko in dvema skupinama držav v obdobju 1997 do 2003 (1)

Slovenija nedvomno ostaja na ravni držav v tranziciji: umrljivost pri nas je večja kot v razvitejših evropskih državah, a nižja kot v manj razvitih državah. Primerjave z drugimi kažejo, da bi pri nas zmogli in morali še znižati zbolevnost in umrljivost zaradi možganske kapi (1).

Sklep 1. Možganskožilnih bolezni je v Sloveniji preveč. 2. Ogrožajo posameznike, njegove svojce, zdravstveno in socialno službo. 3. Epidemiološke raziskave so jasno pokazale, da pojavnost in umrljivost zaradi možganskožilnih bolezni lahko zmanjšamo z zdravljenjem klasičnih dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni, predvsem zvišanega krvnega tlaka. 4. V Sloveniji bi nujno potrebovali register možganskožilnih bolezni, saj so sedanji epidemiološki podatki prestari in premalo natančni.

Literatura 1. Šelb Šemerl J. V Sloveniji še vedno prepogosto umiramo zaradi možganske kapi. Za srce, 2005; 14: 8-10. 2. Hankey GJ. Epidemiology – how big is the problem of stroke? V: Hankey GJ, ur. Stroke – your questions answered. Sydney: Churchill Livingstone, 2002: 7-15. 3. Žvan B. Epidemiology of stroke in Republic of Slovenia. Acta Clin Croat, 1998; 37: 45-54. 4. Hankey GJ. Early management. V: Hankey GJ, ed. Stroke – your questions answered. Sydney: Churchill Livingstone, 2002: 185-195. 5. Ingall T. Stroke – incidence, mortality, morbidity and risk. J Insur Med, 2004; 36: 143-152. 6. Ionita CC in sod. What proportion of stroke is not explained by classic risk factors? Prev Cardiol, 2005; 8: 41-46. 7. Asplund K. What MONICA told us about stroke. Lancet Neurol, 2005; 4: 64-68. 8. Stegmayr B in sod. Widening gap of stroke between East and West. http://stroke.ahajournals.org

PATOFIZIOLOGIJA POŠKODBE TKIVA PRI ISHEMIČNI MOŽGANSKI KAPI Fajko F. Bajrović Inštitut za patofiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4; Klinični oddelek za nevrologijo, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana E-pošta: [email protected]

Povzetek Poškodba tkiva zaradi ishemije možganovine je prostorsko in časovno dinamičen proces. Zgodnja ekscitoto- ksičnost povzroči hitro nekrotično celično smrt v sredici infarkta, ki ga obkroža manj prizadeto tkivo – penumbra. V tem območju mehanizmi ekscitotoksičnosti in vnetja neposredno in posredno prek periinfarktne depolarizacije celic in okvare krvno-možganske pregrade vodijo v odloženo celično smrt, ki kaže biokemične značilnosti apoptoze. Ključne besede: ishemična možganska kap, poškodba tkiva, penumbra, apoptoza

Uvod Možganska kap je klinični sindrom nevroloških simptomov in znakov, ki so posledica primarne ishemije možganovine ali krvavitve v možganovino. Delež ishemične možganske kapi je približno 80 do 85 %, primarne možganske krvavitve pa približno 10 do 15 % od vseh možganskih kapi. Večina ishemičnih možganskih kapi je posledica arterijsko-arterijskih ali kardiogenih embolizmov (75 %). Mikroangiopatske spremembe, kot so tromboze in situ in hialinoze arteriol, so vzrok ishemije v približno 20 % vseh primerov. Hemodinamski infarkti, ki so posledica zožitev možganskih arterij so razmeroma redki (manj kot 5 %) (Adams in sod., 1993; Caplan, 2000). Primarne možganske krvavitve so večinoma posledica poka globokih penetrantnih arterij, zaradi česar se lokalno zmanjša krvni pretok in poveča pritisk na možganovino. Na možgansko kap tradicionalno gledamo kot na enkraten možgansko-žilni dogodek, vendar je vse bolj sprejeto mnenje, da je možganska kap kronična bolezen oziroma proces. Skladno s tem zajema patofiziologija možganske kapi vse mehanizme, ki vodijo v zaporo ali pok možganske arterije, kot tudi tiste, ki posledično poškodujejo možganovino in so hkrati izhodišče za obnovo funkcije. Večino znanja o patofiziologiji možganske kapi dolgujemo proučevanju na živalskih modelih bodisi žariščne ali globalne akutne možganske ishemije (Mergenthaler in sod., 2004), zato se bomo v pričujočem prispevku osredotočili na akutne dogodke, ki so posledica primanjkljaja perfuzije možganovine. Nevroplastičnosti in regeneracije živčevja, ki sta dolgotrajna procesa, v pričujočem prispevku ne bomo obravnavali. V raziskavah možganske kapi sta namreč deležna večje pozornosti šele v zadnjih letih (za pregled glejte Kokaia in Lindwall, 2003; Nadareishvili in Hallenbeck, 2003).

Ishemična okvara in ishemična penumbra Možganski krvni pretok (angl. cerebral blood flow – CBF) znaša normalno 50 do 60 ml/100 g/min in se v posameznih delih možganovine nekoliko razlikuje. Ob ishemiji možganovine mehanizmi avtoregulacije prek lokalne vazodilatacije, odpiranja kolateral in povečanja ekstrakcije kisika in glukoze iz krvi nadomeščajo zmanjšan možganski krvni pretok. Kljub temu v razmerah, ko le-ta pade pod 20 ml na 100 g/min, električna aktivnost izgine, sinaptična aktivnost pa se zmanjša na minimum. Ko možganski krvni pretok pade pod 10 ml na 100 g/min, nastopi ireverzibilna poškodba nevronov (Jones in sod., 1981; Astrup, 1981; Wise in sod., 1983; Pulsinelli, 1995; Hakim, 1998). Akutna ishemija možganovine, ki nastopi zaradi zapore žile, je dinamičen proces. Na časovni in prostorski razvoj ishemične poškodbe poleg stopnje in trajanja zmanjšanja lokalnega možganskega krvnega pretoka vplivajo tudi številni drugi dejavniki, kot so kolateralna in sistemska cirkulacija, hematološki dejavniki, temperatura in metabolizem glukoze (Wass in Lainer, 1996; Reith in sod., 1996; Schwab in sod., 1997; Bruno in sod., 1999). Kmalu po hipoksično-ishemičnem inzultu lahko v možganovini razlikujemo sredico infarkta in območje, ki jo obdaja – imenovano ishemična penumbra (Astrup in sod., 1981). Močno zmanjšan možganski krvni pretok v sredici vodi v okvaro metabolnih procesov, preskrbe z energijo, ionske homeostaze. Posledična izguba celične integritete povzroči celično smrt v nekaj minutah, zato se razvijeta celična in tkivna nekroza. Zaradi kolateralnih arterij je možganski krvni pretok v penumbri še ohranjen in znaša 25 do 50 % normale. Celična integriteta in funkcija sta v tem območju razmeroma ohranjeni. Toda motnje celične homeostaze v penumbri vodijo v počasno celično smrt in postopno širjenje infarkta. V zgodnjem obdobju po začetku ishemične okvare meri penumbra tudi do 50 % volumna, ki se kasneje lahko razvije v infarkt. Kritično obdobje razvoja ishemične penumbre v infarkt pomeni ‘okno priložnosti’, ker so pri uspešni reperfuziji v tem obdobju (2 do 4 ure?) nevrološki deficiti lahko delno ali povsem reverzibilni (Jones in sod., 1981; Astrup in sod., 1981; Wise in sod., 1983; Garcia in sod., 1993; Hossmann, 1994; Pulsinelli, 1995; Hakim, 1998). Zato so mehanizmi, ki so vzrok celične smrti v območju ishemične penumbre, tudi tarče za morebitno specifično nevroprotektivno zdravljenje (glejte Dirnagl in sod., 1999; Ginsberg, 2003). Poškodba tkiva Možgani pridobivajo energijo praktično izključno prek aerobne presnove glukoze. Zato se pri perfuzijski motnji, odvisno od njene stopnje, hitro sprožijo mehanizmi tkivne poškodbe: ekscitotoksičnost, periinfarktna depolarizacija, vnetje in okvara krvno-možganske pregrade (Mergenthaler in sod., 2004). Ekscitotoksičnost Zmanjšanje energijskih zalog v ishemičnem območju vodi v motnje ionske homeostaze, zato se nevroni in celice glije depolarizirajo. Pri tem se aktivirajo napetostno občutljivi kalcijevi kanalčki na presinaptičnih membranah, kar vodi do čezmernega sproščanja nevrotransmitorjev v zunajcelični predelek. Slednji se v normalnih razmerah ponovno internalizirajo v nevrone ali v astrocite. Zaradi zmanjšanih energijskih zalog in porušenih ionskih gradientov se nevrotransmitorji kopičijo v zunajceličnem predelku. Med njimi so tudi ekscitatorne aminokisline, predvsem glutamat, ki prek glutamatnih (NMDA-, AMPA- in metabotropnih) receptorjev neposredno ali posredno poveča koncentracijo znotrajceličnega kalcija. Zaradi povečane koncentracije znotrajceličnega kalcija se aktivira veliko destruktivnih encimov, kot so proteaze,

lipaze in endonukleaze (Rothman, 1987; Hademenos in Massoud, 1997; Becker, 1998; DeGraba, 1998; glejte tudi Dirnagl in sod., 1999; Lo in sod., 2003). Zaradi porušene homeostaze kalcija se poveča nastajanje prostih radikalov, ki jih endogeni mehanizmi ne zmorejo odstraniti. Prosti radikali se lahko vežejo na katerokoli celično sestavino in jo okvarijo (Dirnagl in sod., 1999; Lo in sod., 2003). Hipoksija neposredno in posredno prek povečane koncentracije znotrajceličnega kalcija in prostih radikalov moti delovanje mitohondrijev, zato se zmanjša sinteza adenozin-trifosfata (ATP). Čezmerno draženje glutamatnih receptorjev AMPA vodi tudi v povečanje znotrajcelične koncentracije Na+ in Cl- ionov. Posledica hude motnje ionske homeostaze je pasivni vdor vode in edem celic ter tkiva. Zaradi velikih sprememb volumna celice lahko razpadajo, kar opažamo predvsem v območju infarkta. V penumbri je ekscitotoksičnost predvsem začetnica dogodkov, ki vodijo v vnetje in apoptozo (glejte Dirnagl in sod., 1999; Lo in sod., 2003). Periinfarktna depolarizacija Hipoksična in ekscitotoksična depolarizacija nevronov in glije vodi v povečanje zunajcelične koncentracije glutamata in kalija v jedru ishemične okvare, ki difundirata v območja ishemične penumbre. Zato se val depolarizacije radialno širi iz ishemičnega jedra v območje penumbre (periinfarktna depolarizacija) (Back in sod., 1994, 1996; Nedergaard in Hansen, 1993). Na živalskem modelu žariščne možganske ishemije se je periinfarktna depolarizacija širila s frekvenco 1 do 4 dogodka na uro (Busch in sod., 1996; Wolf in sod., 1997). Za repolarizacijo nevronov se porablja energija, kar dodatno prizadene že tako metabolično prizadete celice v penumbri, zato periinfarktna depolarizacija prispeva k rasti ishemične poškodbe od sredice v penumbro (Back in sod., 1994; Hoehn-Berlage, 1995; Iijima in sod., 1992). Vnetje V začetnih fazah vnetja, nekaj ur po začetku ishemije, se na endotelijskih celicah izrazijo adhezivne molekule, kot so ICAM-1 ali VCAM-1, na katere se levkociti iz krvnega obtoka vežejo prek integrinov ß-2 (Zhang in sod., 1995a; Lindsberg in sod, 1996; Fiszer in sod., 1998). Po dodajanju protiteles proti integrinom ß-2 in adhezijskim molekulam ICAM-1 so v živalskih poskusih opazili, da sta se zmanjšala tako kopičenje levkocitov na mestu ishemije kot tudi velikost infarkta (Mori in sod., 1992; Chen in sod., 1994; Zhang in sod., 1995b; Becker in sod., 2001). Ta opažanja podpirajo domnevo, da je za vnetje, ki je posledica ishemije, odločilnega pomena vezava levkocitov na endotelijske celice. Levkociti, predvsem nevtrofilci, se kopičijo v manjših žilah penumbre, kar dodatno prispeva k okvari mikrocirkulacije (Del Zoppo in sod., 2000). Poleg tega pa aktivirani levkociti, kot tudi nevroni in celice glije (celice mikroglije in astrociti) izločajo posrednike vnetja, kot so citokini in kemokini (Davies in sod., 1999; Gregersen in sod., 2000). Vnetje spodbujajo pronflamacijski citokini (TNF- α, IL-1 in IL-6) tako, da pospešujejo izražanje adhezijskih molekul v endoteliju in privlačijo vnetnice (Del Zoppo in sod., 2000; Becker, 2001; Emsley in Tyrrell, 2002). Skladno s tem je bila v živalskih modelih ishemična poškodba manjša po blokadi citokinskih receptorjev. Proti pričakovanjem pa se infarkt pri miših brez receptorja za IL-6 ali TNF- α ni spremenil oz. se je celo povečal (Bruce in sod., 1996; Clark in sod., 2000; Fontaine in sod., 2002). Zato pomen teh molekul za ishemično poškodbo možganovine ostaja nepojasnjen. Na mestu ishemije se začnejo sintetizirati tudi antiinflamatorni citokini, kot so TGF- α1 in IL10, ki zavirajo vnetje in delujejo nevroprotektivno (Bogdan in sod., 1992; Prehn in sod., 1993;

Spera in sod., 1998; Letterio, 2000; Strle in sod., 2001). Zdi se, da antiinflamatorni citokini posredujejo t. i. fenomen imunološke tolerance za možgansko ishemijo, ki jo inducirajo imunogenetični proteini, kot je MBP (Becker in sod., 1997; 2003; Takeda in sod., 2002). Podobno kot ishemična toleranca tudi imunološka toleranca ščiti možgane pred sicer življenjsko ogrožajočim ishemičnim infarktom. Medtem ko je pri ishemični toleranci zaščita omejena na prvi teden dni po infarktu, ostane pri imunološki toleranci aktivna še mesec dni. Poleg citokinov sta za vnetje pomembna tudi encima: inducibilna NO-sintaza (iNOS) in ciklooksigenaza-2 (COX-2). V modelu žariščne ishemije možganovine se je infarkt po zaviranju iNOS zmanjšal za približno 30 % (Zhang in sod., 1996). Podobno se je v poskusnih modelih izkazalo za nevroprotektivno tudi genetično in farmakološko zaviranje COX-2 (Iadecola in sod., 2001; Sugimoto in Iadecola, 2003). Čeprav mehanizem ciotoksičnosti produktov iNOS in COX-2 ni znan, sta oba encima zanimivi tarči za zdravljenje, saj se je njuna blokada pri poskusih na živalih izkazala za nevroprotektivno tudi 6 do 24 ur po ishemiji (Zhang in sod., 1996; Sugimoto in Iadecola, 2003). Zaradi dvojne narave posrednikov in produktov vnetja (destruktivna, npr. pri prostih radikalih, in protektivna, npr. pri rastnih dejavnikih) celotna vloga vnetja pri ishemiji možganovine še ni pojasnjena. Zdi se, da je vloga posameznih delov vnetne kaskade odvisna predvsem od časa po ishemičnem inzultu. Okvara krvno-možganske pregrade Integriteta krvno-možganske pregrade je odvisna od zunajceličnega matriksa in celičnega matriksa, ki ga tvorijo endotelijske celice, astrociti ter periciti. Ishemija možganovine okvari celični matriks in intercelično signaliziranje. Pri tem igrajo pomembno vlogo proteaze, predvsem metaloproteaze v matriksu (angl. matrixmetalloproteases, MMPs). Ob ishemiji se sinteza teh metaloproteaz poveča sorazmerno s poškodbo krvno-možganske pregrade, tveganjem za hemoragično transformacijo in z obsegom poškodbe nevronov (Gasche sod., 1999; Heo in sod., 1999; Lapchak in sod., 2000). Okvara bazalne lamine, ki jo povzroči matriksna metaloproteaza pospešuje vstopanje levkocitov iz krvi in vodi v vazogeni edem. Skladno s tem genetično kot tudi farmakološko zaviranje matriksne metaloproteaze zmanjša okvaro krvnomožganske pregrade in volumen infarkta (Rosenberg in sod., 1998; Asahi in sod., 2001). Spričo neuspešnosti poskusov nevroprotekcije v preteklem desetletju se nevrocentrični pogled na patofiziologijo ishemične poškodbe možganovine preveša v širši koncept ‘nevrovaskularne enote’, ki poudarja signalizacijo med vsemi celicami in zunajceličnim matriksom, kjer ima osrednjo vlogo ravno homeostaza proteolitičnih encimov (Lee in sod., 2004). Celična smrt Ishemija poškoduje celice prek povečane aktivacije glutamatnih receptorjev, preobremenitve znotrajcelične homeostaze kalcijevih ionov v citoplazmi, kisikovih prostih radikalov in poškodbe mitohondrijske DNK, ki zato lahko propadejo v nekrotični ali apoptotični smrti (Zorec, 2001). Nekroza je najpogostnejši način umiranja celic nekaj minut do ur po ishemiji v sredici poškodbe. Apoptoza pa je programirana celična smrt, ki poteka počasneje in pogosteje v penumbri. Za apoptozo je značilna biokemična kaskada, ki se lahko aktivira po intrinzični ali ekstrinzični poti in vodi do aktivacije posebnih proteaz – kaspaz, ki katalizirajo destrukcijo celic, njihovih predelkov in molekul. Z zaviranjem encimov kaspaz ali spodbujanjem zaviralcev genov apoptoze (npr. Bcl2) se je na živalskih modelih zmanjšal infarkt, kar podpira domnevo o pomenu apoptoze v razvoju ishemične poškodbe možganovine (glejte npr. Friedlander, 2003).

Sklep Številne eksperimentalne in klinične študije v zadnjih dveh desetletjih so precej izboljšale razumevanje patofiziološkega ozadja možganske ishemije. Po raziskavah na celičnih kulturah in pri živalskih modelih so opisali kompleksne poti ekscitotoksičnosti, oksidativnega stresa, periinfarktne depolarizacije, vnetja in okvare krvno-možganske pregrade, ki vodijo v poškodbo celic. Kljub impresivnim rezultatom, dobljenim v živalskih poskusih, pa nevroprotekcija v zdravljenju možganske kapi pri človeku zaenkrat še ni uspešna. Slednje je predmet intenzivnih razprav, ki ponujajo številne razloge, med katerimi navajajo tudi slabo zasnovane študije in težave z doseganjem ustrezno visokih koncentracij zdravilnih učinkovin brez stranskih učinkov. Zdi se, da so za boljše zdravljenje in razumevanje možganske kapi potrebne predvsem dodatne študije mehanizmov ishemične poškodbe možganovine.

Literatura 1. Adams HP Jr, Bendixen, BH, Kappelle LJ in sod. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in acute stroke treatment. Stroke, 1993; 24: 35-41. 2. Asahi M, Wang X, Mori T in sod.. Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood– brain barrier and white matter components after cerebral ischemia. J Neurosci, 2001; 21: 7724-32. 3. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia – The ischemic penumbra. Stroke, 1981; 12: 7235. 4.Back T, Ginsberg MD, Dietrich WD, Watson BD. Induction of spreading depression in the ischemic hemisphere following experimental middle cerebral artery occlusion: Effect on infarct morphology. J Cereb Blood Flow Metab, 1996; 16: 202-13. 5.Back T, Kohno K, Hossmann KA. Cortical negative DC deflections following middle cerebral artery occlusion and KCl-induced spreading depression: Effect on blood flow, tissue oxygenation, and electroencephalogram. J Cereb Blood Flow Metab, 1994; 14: 12-9. 6.Becker KJ. Inflammation and acute stroke. Curr Opin Neurol, 1998; 11: 45-9. 7.Becker K, Kindrick D, McCarron R, Hallenbeck J, Winn R. Adoptive transfer of myelin basic protein-tolerized splenocytes to naive animals reduces infarct size: A role for lymphocytes in ischemic brain injury? Stroke, 2003; 34: 180915. 8.Becker K, Kindrick D, Relton J, Harlan J, Winn R. Antibody to the alpha4 integrin decreases infarct size in transient focal cerebral ischemia in rats. Stroke, 2001; 32: 206-11. 9. Becker KJ. Targeting the central nervous system inflammatory response in ischemic stroke. Curr Opin Neurol, 2001:14: 349-53. 10. Becker KJ, McCarron RM, Ruetzler C in sod. Immunologic tolerance to myelin basic protein decreases stroke size after transient focal cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci USA, 1997 94: 10873-8. 11. Bogdan C, Paik J, Vodovotz Y, Nathan C. Contrasting mechanisms for suppression of macrophage cytokine release by transforming growth factor-beta and interleukin-10. J Biol Chem, 1992; 267: 23301-8. 12. Bruce AJ, Boling W, Kindy MS in sod. Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors. Nat Med, 1996; 2: 788-94. 13. Bruno A, Biller J, Adams HP in sod. Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke. Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Neurology, 1999; 52: 280-4. 14. Busch E, Gyngell ML, Eis M, Hoehn-Berlage M, Hossmann K. Potassium-induced cortical spreading depressions during focal cerebral ischemia in rats: Contribution to lesion growth assessed by diffusion-weighted NMR and biochemical imaging. J Cereb Blood Flow Metab, 1996; 16: 1090-9. 15. Caplan LR. Caplan’’s Stroke: A Clinical Approach, Butterworth-Heinemann, Boston, 2000. 16. Chen H, Chopp M, Zhang RL in sod. Anti-CD11b monoclonal antibody reduces ischemic cell damage after transient focal cerebral ischemia in rat. Ann Neurol, 1994; 35: 458-63. 17. Clark WM, Rinker LG, Lessov NS in sod. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia. Stroke, 2000; 31: 1715-20. 18. Davies CA, Loddick, SA, Toulmond S, Stroemer RP, Hunt J, Rothwell NJ. The progression and topographic distribution of interleukin-1beta expression after permanent middle cerebral artery occlusion in the rat. J Cereb Blood Flow Metab, 1999; 19: 87-98. 19. DeGraba TJ. The role of inflammation after acute stroke: utility of pursuing anti-adhesion molecule therapy. Neurology, 1998; 51: S62-8. 20. Del Zoppo G, Ginis I, Hallenbeck JM, Iadecola C, Wang X, Feuerstein GZ. Inflammation and stroke: Putative role for cytokines, adhesion molecules and iNOS in brain response to ischemia. Brain Pathol, 2000; 10: 95-112.

21. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: An integrated view. Trends Neurosci, 1999; 22: 391-7. 22. Emsley HC, Tyrrell PJ. Inflammation and infection in clinical stroke. J Cereb Blood Flow Metab, 2002; 22: 1399419. 23. Fiszer U, Korczak-Kowalska G, Palasik, W, Korlak J, Gorski A, Czlonkowska A. Increased expression of adhesion molecule CD18 (LFA-1beta) on the leukocytes of peripheral blood in patients with acute ischemic stroke. Acta Neurol Scand, 1998; 97: 221-4. 24. Fontaine V, Mohand-Said S, Hanoteau N, Fuchs C, Pfizenmaier K, Eisel U.. Neurodegenerative and neuroprotective effects of tumor necrosis factor (TNF) in retinal ischemia: Opposite roles of TNF receptor 1 and TNF receptor 2. J Neurosci, 2002; 22: RC216. 25. Friedlander RM. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med, 2003; 348: 1365-75. 26. Gasche Y, Fujimura M, Morita-Fujimura Y in sod. Early appearance of activated matrix metalloproteinase-9 after focal cerebral ischemia in mice: A possible role in blood–brain barrier dysfunction. J Cereb Bood Flow Metab, 1999; 19: 1020-28. 27. Ginsberg MD. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: Penumbra, gene expression, neuroprotection: The 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke, 2003; 34: 214-23. 28. Gregersen R, Lambertsen K, Finsen B. Microglia and macrophages are the major source of tumor necrosis factor in permanent middle cerebral artery occlusion in mice. J Cereb Blood Flow Metab, 2000; 20: 53-65. 29. Hademenos GJ, Massoud TF.Biophysical mechanisms of stroke. Stroke, 1997; 28: 2067-77. 30. Hakim AM. Ischemic penumbra: the therapeutic window. Neurology, 1998; 51: S44-6. 31. Heo JH, Lucero J, Abumiya T, Koziol JA, Copeland BR, del Zoppo GJ. Matrix metallo-proteinases increase very early during experimental focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1999; 19: 624-33. 32. Hoehn-Berlage M. Diffusion-weighted NMR imaging: Application to experimental focal cerebral is-chemia. NMR Biomed, 1995; 8: 345-58. 33. Hossmann KA. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia. Annals of Neurol, 1994; 36: 557-65. 34. Iadecola C, Niwa K, Nogawa S in sod. Reduced susceptibility to ischemic brain injury and N-methyl-d-aspartatemediated neurotoxicity in cyclooxygenase-2-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98: 1294-9. 35. Iijima T, Mies G, Hossmann KA. Repeated negative DC deflections in rat cortex following middle cerebral artery occlusion are abolished by MK-801: Effect on volume of ischemic injury. J Cereb Blood Flow Metab, 1992; 12: 72733. 36. Jones TH, Morawetz RB, Crowell RM in sod. Thresholds of focal cerebral ischemia in awake monkeys. J Neurosurg, 1981; 54: 773-82. 37. Kokaia Z, Lindvall O. Neurogenesis after ischaemic brain insults. Curr Opin Neurobiol, 2003; 13: 127-32. 38. Lapchak PA, Chapman DF, Zivin JA. Metalloproteinase inhibition reduces thrombolytic (tissue plasminogen activator)-induced hemorrhage after thromboembolic stroke. Stroke, 2000; 31: 3034-40. 39. Lee S-R, Wang X, Tsuji K, Lo EH. Extracellular proteolytic pathophysiology in the neurovascular unit after stroke. Neurol Res, 2004; 26: 854-61. 40. Letterio JJ. Murine models define the role of TGF-beta as a master regulator of immune cell function. Cytokine Growth Factor Rev, 2000; 11: 81-7. 41. Lindsberg PJ, Carpen O, Paetau A, Karjalainen-Lindsberg ML, Kaste M. Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. Circulation, 1996; 94: 939-45. 42. Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci, 2003; 4: 399-415. 43. Mergenthaler P, Dirnagl U, Meisel A. Pathophysiology of Stroke: Lessons from animal models. Metabolic Brain Disease, 2004; 19: 151-67. 44. Mori E, del Zoppo GJ, Chambers JD, Copeland BR, Arfors KE. Inhibition of polymorphonu-clear leukocyte adherence suppresses no-reflow after focal cerebral ischemia in baboons. Stroke, 1992; 23: 712-8. 45. Nadareishvili Z, Hallenbeck J. Neuronal regeneration after stroke. N Engl J Med, 2003; 348: 2355-6. 46. Nedergaard M, Hansen AJ. Characterization of cortical depolarizations evoked in focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1993; 13: 568-74. 47. Prehn JH, Backhauss C, Krieglstein J. Transforming growth factor-beta 1 prevents glutamate neurotoxicity in rat neocortical cultures and protects mouse neocortex from ischemic injury in vivo. J Cereb Blood Flow Metab, 1993; 13: 521-5. 48. Pulsinelli WA. Ischemic Penumbra in Stroke. Sci Med. 1995; 1: 16-25. 49. Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM in sod. Body temperature in acute stroke: Relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet, 1996; 347: 422-5. 50. Rosenberg GA, Estrada EY, Dencoff JE. Matrix metalloproteinases and TIMPs are associated with blood–brain barrier opening after reperfusion in rat brain. Stroke, 1998; 29: 2189-95. 51. Rothman SMOJW. Excitotoxicity and the NMDA Receptors. TINS, 1987; 10: 299-302. 52. Schwab S, Spranger M, Aschoff A, Steiner T, Hacke W. Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction. Neurology, 1997; 48: 762-7. 53. Spera PA, Ellison JA, Feuerstein GZ, Barone FC. IL-10 reduces rat brain injury following focal stroke. Neurosci Lett, 1998; 251: 189-92.

54. Strle K, Zhou JH, Shen WH, et al. Interleukin-10 in the brain. Crit Rev Immunol, 2001; 21: 427-49. 55. Sugimoto K, Iadecola C. Delayed effect of administration of COX-2 inhibitor in mice with acute cerebral ischemia. Brain Res, 2003; 960: 273-6. 56. Takeda H, Spatz M, Ruetzler C, McCarron R, Becker K, Hallenbeck J. Induction of mucosal tolerance to E-selectin prevents ischemic and hemorrhagic stroke in spontaneously hypertensive genetically stroke-prone rats. Stroke, 2002; 33: 2156-63. 57. Wass CT, Lanier WL. Glucose modulation of ischemic brain injury: review and clinical recommendations. Mayo Clinic Proceedings, 1996; 71: 801-12. 58. Wise RJ, Bernardi S, Frackowiak RS, Legg NJ, Jones T. Serial observations on the pathophysiology of acute stroke. The transition from ischaemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction. Brain, 1983; 106: 197222. 59. Wolf T, Lindauer U, Reuter U in sod. Noninvasive near infrared spectroscopy monitoring of regional cerebral blood oxygenation changes during peri-infarct depolarizations in focal cerebral ischemia in the rat. J Cereb Blood Flow Metab, 1997; 17: 950-4. 60. Zhang F, Casey RM, Ross ME, Iadecola C. Aminoguanidine ameliorates and l-arginine worsens brain damage from intraluminal middle cerebral artery occlusion. Stroke, 1996; 27: 317-23. 61. Zhang RL, Chopp M, Jiang N in sod. Anti-intercellular adhesion molecule-1 antibody reduces ischemic cell damage after transient but not permanent middle cerebral artery occlusion in the Wistar rat. Stroke, 1995; 26: 1438-43. 62. Zhang RL, Chopp M, Zaloga C in sod. The temporal profiles of ICAM-1 protein and mRNA expression after transient MCA occlusion in the rat. Brain Res, 1995; 682: 182-8. 63. Zorec R. Možganska kap. V: Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, Ribarič (ur). Ljubljana, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo. pp 297-304.

BIOLOGIJA MOŽGANSKE KAPI: NOVI POGLEDI NA VLOGO ASTROCITOV M. Kreft, T. Pangršič, M. Potokar, M. Stenovec, R. Zorec Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija, in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Kljub vedno večjim naporom, kako razumeti tkivno poškodbo po možganski kapi, je še vedno na voljo le omejeno število doktrin o zdravljenju posledic možganske ishemije. Do pred kratkim so na tem področju raziskav prevladovali t. i. ‘nevrocentrični’ pogledi. V zadnjem času pa se kopičijo podatki, da imajo celice glije, predvsem astrociti, pri patofiziologiji možganske ishemije precejšnjo vlogo. Astrociti sodelujejo pri številnih procesih v možganskem tkivu: med drugim tudi pri nevrogenezi, uravnavanju ionske in vodne homeostaze, zagotavljanju energentov, uravnavanju delovanja ožilja, in sinaptogenezi ter drugod. Namen prispevka je izpostaviti nove poglede na delovanje astrocitov, tudi glede na izsledke v raziskavah, ki potekajo v naših laboratorijih, in umestiti njihovo vlogo v potek tkivne poškodbe po možganski kapi. Ključne besede: možganska kap, tkivna poškodba, astrociti, reaktivna astroglioza

Možganska kap in reaktivna astroglioza Med prehodnim ali trajnim zmanjšanjem pretoka krvi v povirju določene arterije se zaradi ishemije v možganovini razvije poškodba. Okvara je v njenem jedru največja (celice nekrotično in apoptotično propadejo); ki pa se radialno iz žarišča poškodbe manjša, ker je v tem delu tkiva pretok krvi sorazmerno večji kot v jedru poškodbe. V tem območju penumbra so celice presnovno še aktivne, a brez električne aktivnosti (Astrup in sod., 1981). Ker astrociti v možganovini številčno prekašajo nevrone in imajo večjo toleranco za ishemijo (vsebujejo relativno velike zaloge glikogena, ki lahko v hipoksičnih razmerah omogoča sintezo ATP), lahko v primerjavi z nevroni preživijo daljše obdobje po nastopu ishemičnih razmer. Zato so po mnenju raziskovalcev astrociti v penumbri struktura, ki odločilno vpliva na radialno širjenje tkivne poškodbe po možganski kapi (Pekny in Nilsson, 2005), saj lahko zaradi te glikogenske presnovne rezerve odgovorijo na poškodbo drugače kot nevroni. Ne le za možgansko kap, ki zaradi ishemije vodi v propad celic v možganovini, tudi za druge oblike patologij osrednjega živčevja, kot so travma, epilepsija, rast neoplazme in nevrodegenerativne bolezni, pa tudi za proces staranja, je značilna reaktivacija astrocitov, ki jo spremljata proliferacija in sprememba fenotipa astrocitov. Ni povsem jasno, ali ima reaktivacija astrocitov le pozitivne učinke pri reparaciji in regeneraciji poškodovanega možganskega tkiva. Jasno pa je, da so premalo raziskani tako molekularni mehanizmi aktivacije astrocitov kakor tudi poti, prek katerih astrociti vplivajo na okoliške nevrone in endotelijske celice (Nedergaard in Dirnagl, 2005). V zadnjem desetletju se je pogled na vlogo astrocitov v delovanju osrednjega živčevja temeljito spremenil, zato bo koristno najprej osvetliti prav te premike.

Ne le nevroni, tudi astrociti so vzdražni in izločajo kemične prenašalce z eksocitozo mešičkov Astrocite so kot spremljevalne celice nevronov opredelili kot možgansko ‘lepilo’ pred več kot sto leti (glejte Ramon y Cayal, 1897). Ta opredelitev je preglasila razumevanje vloge astrocitov celo stoletje. V sivini prevladujejo protoplazmatski astrociti, ki imajo velikost do nekaj deset mikrometrov in so skupaj s fibroznimi astrociti v belini možganovine najštevilčnejše celice glije v osrednjem živčnem sistemu višjih vretenčarjev. Prek drobno razvejanih izrastkov se medsebojno povezujejo s presledkovnimi stiki v funkcionalen sincicij. Izrastki astrocita ovijajo tudi sinapse (nekaj deset tisoč) nevronov tako, da ne pride do prostorskega prekrivanja (Volterra in Meldolesi, 2005). Vsaj nekaj izrastkov je v stiku tudi z endotelijem (slika 1; Nicholls in sod., 2001). Na tak način astrociti ustvarjajo prostorsko definiran teritorij stikov med celicami osrednjega živčevja (Bushong in sod., 2002), kjer se odvijajo procesi signaliziranja. Znano je, da astrociti uravnavajo lokalno koncentracijo ionov in vode, homeostazo pH-ja, nevrone pa oskrbujejo s hranivi in odstranjujejo presnovke ter nevrotransmitorje, ki se izločijo v sinaptično špranjo.

Slika 1. Astrociti obdajajo sinapse nevronov in so v stiku z endotelijskimi celicami kapilar (prirejeno po Nichollsu in sod., 2001)

Te tradicionalne podporne funkcije astrocitov so nadgradile recentne raziskave, ki kažejo, da opravljajo še druge vloge v delovanju živčevja (Haydon, 2001; Nedergaard in sod., 2003; Volterra in Meldolesi, 2005). Astrociti sodelujejo pri regulaciji nastajanja sinaps (Prieger in Barres, 1997), neposredno vplivajo na jakost sinaptičnega prenosa v osrednjem živčnem sistemu (Kang in sod., 1998; Newman, 2003) in verjetno vplivajo na uravnavanje mikrocirkulacije v možganih (Anderson in Nedergaard, 2003; Zonta in sod., 2003). Astrociti so v stiku z endotelijskimi celicami kapilar. Med drugim izločajo rastna faktorja: transformirajoči rastni dejavnik (transforming growth factor alpha - TGFα in nevrotrofični rastni dejavnik glije (glial derived neurotrophic factor - GDNF), ki omogočata nastanek in vzdrževanje pregrade med ožiljem in možganovino z ohranjanjem tesnih stikov med endotelijskimi celicami (Abbott, 2002).

Povsem nenadejano je bilo odkritje, da se astrociti odzivajo na kemične prenašalce iz nevronov, ko se jim prehodno zviša znotrajcelična koncentracije prostega kalcija ([Ca++]i) (Porter in McCarthy, 1996; Pasti in sod., 1997; Kang in sod., 1998; Araque in sod., 2002). Ta časovno prehodno zvišana [Ca++]i, ki se lahko širi z valovi med astrociti (Araque in sod., 2002) in se pojavlja tudi spontano v obliki oscilacij, spominja na akcijski potencial, le da gre pri tem za vzdražnost citoplazme. Spremembe aktivnosti kalcija so lahko omejene tudi le na del astrocita (Volterra in Meldolesi, 2005). Poskusi so pokazali, da povečanje kalcijeve citosolne aktivnosti sproži sproščanje astrocitskih kemičnih signalnih spojin, kot so na primer aspartat, glutamat (Newman, 2003), atrijski natriuretični peptid (Kržan in sod., 2003) in prostaglandini (Zonta in sod., 2003). Mobilnost mešičkov, ki vsebujejo atrijski natriuretični peptid je enaka kot v nevronih (Potokar in sod., 2005). Recentni poskusi so pokazali, da izločanje teh molekul poteka z uravnavano eksocitozo (Kržan in sod., 2003; Bezzi in sod., 2004; Kreft in sod., 2004; Zhang in sod. 2004 ), ki je veljala za proces prisoten izključno v nevronih. Zanimivo pa je, da je hitrostna konstanta tega procesa v astrocitih za vsaj dva velikostna reda počasnejša od izmerjene v nevronih (Kreft in sod., 2003; 2004). Na osnovi prisotnosti uravnavanega izločanja kemičnih prenašalcev iz astrocitov so razvili hipotezo, da so astrociti tretji element sinapse (tripartitna sinapsa, Haydon, 2001), ki z izločanjem kemičnih prenašalcev povratno vpliva na sinaptični prenos in prek sincicialnih povezav časovno koordinira delovanje prostorsko razpršenih sinaps (Pascual in sod., 2005; Volterra in Meldolesi, 2005). Kako to poteka in kaj se zgodi med poškodbo možganovine? Astrociti in zunajcelična koncentracija glutamata L-glutamat (glutamat) je poglavitni ekscitatorni kemični prenašalec v osrednjem živčevju. Po pojavu akcijskega potenciala v presinaptičnem končiču in porastu citosolnega kalcija v lumnu končiča, se sproži uravnavana eksocitoza. Mešički, ki vsebujejo glutamat, se spojijo s plazmalemo, tako nastane fuzijska pora, prek katere se ustvari difuzijski kontinuum med lumnom mešička in zunajceličnim prostorom. Zaradi majhnih dimenzij (~ nm) in relativno velike koncentracije glutamata v mešičkih (~ 200 mM), je zakasnitev med prihodom akcijskega potenciala v presinaptično membrano in med odgovorom na postsinaptični membrani (vezava in sprememba prevodnosti membrane) le ~ 100 μs. To pa je praktično najhitreje, kar določen biološki sistem sploh zmore. Kakor poškodbe možganovine nasploh tudi možgansko kap spremlja porast zunajcelične koncentracije glutamata za približno dva velikostna razreda (v mirovanju znaša v zunajceličnem prostoru pod 1 μM). Porast je posledica pospešenega sproščanja glutamata v sinaptično špranjo na eni strani in zmanjšanega odvzema iz špranje predvsem prek astrocitov, ki ovijajo sinaptični prostor na drugi strani. Povečano sproščanje glutamata iz živčnih končičev v sinaptično špranjo je posledica depolarizacije membrane zaradi energijske izčrpanosti poškodovane možganovine, kar poveča vstop kalcija skozi napetostno odvisne kalcijeve kanale. Povečana aktivnost kalcija v lumnu živčnega končiča pa sproži uravnavano eksocitozo kemičnega prenašalca glutamata. Zaradi energijske izčrpanosti poraste aktivnost kalcija tudi v citosolu astrocitov, zaradi česar se pospešeno izloča glutamat iz astrocitov (Parpura in sod., 1994) in dodatno poveča zunajcelična koncentracija glutamata tudi v zunajsinaptičnem prostoru. Zaradi sincicijske povezanosti astrocitov se sinhrono poveča aktivnost kalcija v okoliških astrocitih (Volterra in Meldolesi, 2005). V fizioloških razmerah adenozin, ki nastane iz ATP, ta se sprosti z uravnavano eksocitozo iz astrocitov, tonično zavira sinaptični prenos (Pascual in sod. 2005). Ta depresija se lahko sprevrže v prostorsko koordinirano stimulacijo zaradi sočasnega povečanega izločanja glutamata v času močnejše stimulacije določenih nevronskih prog ali npr. med epileptičnim

napadom, ki povzroči propad nevronov zaradi ekscitotoksičnih učinkov glutamata (Tian in sod., 2005). Sproščanje gliotransmitorjev prek uravnavane eksocitoze je močno stimulirano tudi v prisotnosti provnetnih citokinov (TNF-α, Volterra in Meldolesi, 2005). Sproščene molekule glutamata se iz sinaptične špranje običajno odstranijo v astrocite z glutamatnimi transporterji, katerih delovanje je odvisno od natrijevega gradienta (Danbolt, 2001). V živalih, ki jim z genetično manipulacijo odstranimo glutamatne transporterje tipa GLT-1 (EAAT-2), se dinamika sinaptičnega prenosa glutamata podaljša, kar kaže na pomembno vlogo teh ‘odstranjevalcev’ glutamata iz špranje (Marcaggi in sod., 2003). Pri povečani aktivnosti glutamatne sinapse ali v sinapsi, kjer je koncentracija glutamatnih transporterjev močno zmanjšana, se lahko poveča koncentracija glutamata tudi v zunajsinaptičnem prostoru. Na nevronskih membranah v tem območju pri odraslih živalih prevladujejo ionotropni glutamatni kanalčki, ki zaradi svoje posebne molekularne narave lahko sprožijo programirano celično smrt v nevronih (Hardingham in sod. 2002; Waxman in Lynch, 2005). Molekularna narava sprožanja celične smrti prek ionotropnih glutamatnih kanalov v sinapsi je drugačna (Waxman in Lynch, 2005), kar bi lahko vpeljalo novo strategijo za farmakološko zdravljenje. Takšna strategija vpleta aktivacijo astrocita z glutamatom iz nevronov, ki poteka prek metabotropnih glutamatnih receptorjev v membrani astrocita. Zdi se zanimiva, saj so pred kratkim poročali, da imajo astrociti pomembno vlogo pri proženju, vzdrževanju ali razširjanju epileptične elektrofiziološke aktivnosti (Tian in sod., 2005). Astrociti, citoskelet in možganski edem Najbolj poznana sprememba v reaktiviranih astrocitih je pospešena sinteza intermediarnih filamentov, predvsem tipa GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein), kar vpliva na povečano razvejanost astrocitov in njihovo relativno večjo površino. Povečanje površine je ugodno za reparacijo škodnih dejavnikov, saj se prek nje lahko hitreje odstranjuje odvečni glutamat. Ni pa jasno, ali vse spremembe, ki so povezane z reaktivacijo astrocitov, tudi ne pospešijo tkivne poškodbe, predvsem v poznejših fazah razvoja tkivne poškodbe (Pekny in Nilsson, 2005). Značilnost poškodovane možganovine je tudi, da se pojavi možganski edem, ki ga spremlja celični edem, predvsem astrocitov (Kimelberg, 1995). Nabrekanje astrocitov pa izzove pospešeno sproščanje različnih aminokislin, vključno z glutamatom, kar poveča zunajcelično koncentracijo glutamata v možganovini. Mehanizem izločanja glutamata v teh razmerah še ni raziskan. Da bi ugotovili, ali pri tem sodeluje uravnavana eksocitoza ali pa je izguba aminokislin posledica odpiranja membranskih prevodnosti ob spremembi volumna, smo neposredno merili površino membrane astrocita, ki je bil izpostavljen hipoozmoznemu šoku. V takih razmerah se poveča astrocitov volumen, ne da bi se pri tem proces uravnavne eksocitoze aktiviral, čeprav se sočasno močno poveča membranska prevodnost, ki je takrat verjetno mediator izgube glutamata iz astrocitov (Pangršič in sod., 2006). Aktivacija posebnih ionskih kanalov poteka ob povečanju volumna celice. Njihovo odpiranje je pod nadzorom citoskeleta, saj je v celicah, iz katerih so genetično odstranjeni intermediarni filamenti, tudi izguba aminokislin pri volumski obremenitvi zmanjšana. Astrociti, ki ne vsebujejo intermediarnih filamentov, kažejo znižano mobilnost, kar naj bi tudi prispevalo k večji okvari možganovine po poškodbi (Pekny in Nilsson, 2005). Sklepi Pogled na vlogo astrocitov v delovanju osrednjega živčevja se je v zadnjem desetletju močno spremenil. Dosedanja, stoletje trajajoča domneva, da ima astrocitna glija le podporno, nevronom podrejeno vlogo, se je zelo spremenila. Ta nevrocentrični pogled bodo mogoče nadgradile ugotovitve, da so tudi astrociti ekscitabilni in da lahko izločajo kemične prenašalce,

ki povratno vpivajo na sinapso in prek sincicija tudi na prostorsko oddaljena nevronska omrežja. V razumevanje specifičnega ‘oživčenja’ z nevroni bo potrebno umestiti funkcionalni element, ki ga sestavljajo tripartitna sinapsa in sincicialno povezani astrociti. Recentni rezultati kažejo, da je astrocit v tej novi vlogi zelo verjetno vpleten tudi v razvoj tkivne poškodbe, predvsem zaradi sprememb v homeostazi zunajceličnega glutamata. Učinki glutamata prek različnih glutamatnih receptorjev, ki imajo specifično subcelično in celično lokalizacijo (Káradóttir in sod., 2005; Salter in Fern, 2005), prinašajo nove možne tarče za zdravljenje ne le zgodnjih stanj s tkivnimi poškodbami, pač pa tudi njihovih oblik, kjer je prišlo do aktivacije celične smrti nevronov zaradi ekscitotoksičnosti. Zahvala Laboratoriju za nevroendokrinologijo-molekularna celična fiziologija. Raziskave astrocitov financira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije, P3 310 Celična fiziologija in EC #QLG3 2001-2004 Uravnavanje zunajceličnega glutamata.

Literatura 1. Abbott NJ. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability. J Anat, 2002; 200: 629-38. 2. Anderson CM, Nedergaard M. Astrocyte-mediated control of cerebral microcirculation. Trends Neurosci, 2003; 26: 340-4. 3. Araque A, Martin ED, Perea G, Arellano JI, Buno W. Synaptically released acetylcholine evokes Ca2+ elevations in astrocytes in hippocampal slices. J Neurosci, 2002; 22: 2443-50. 4. Astrup J, Siesjo B, Symon L. Threshold in cerebral ishemia-the ishemic penumbra. Stroke, 1981; 12: 723-5. 5. Bezzi P, Gundersen V, Galbete JL in sod. Astrocytes contain a vesicular compartment that is competent for regulated exocytosis of glutamate. Nat Neurosci, 2004; 7: 613-20. 6. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH. Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains. J Neurosci, 2002; 22:183-2. 7. Danbolt NC. Glutamate uptake. Prog Neurobiol, 2001; 65:1-105. 8. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways. Nature Neurosciene, 2002; 5: 405-14. 9. Haydon PG. GLIA: listening and talking to the synapse. Nat Rev Neurosci, 2001; 2: 185-93. 10. Kang J, Jiang L, Goldman SA, Nedergaard M. Astrocyte-mediated potentiation of inhibitory synaptic transmission. Nat Neurosci, 1998; 1: 683–92. 11. Káradóttir R, Cavelier P, Bergersen LH, Attwell D. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia. Nature, 2005; 438: 1162-6. 12. Kimelberg HK. Current concepts of brain edema. J Neurosurg,1995; 83:1051-9. 13. Kreft M, Stenovec M, Rupnik M in sod. Properties of Ca2+-dependent exocytosis in cultured astrocytes. Glia, 2004; 46: 437-45. 14. Kreft M, Križaj D, Grilc S, Zorec R. Properties of Exocytotic Response in Vertebrate Photoreceptors J Neurophysiol, 2003; 90: 218-25. 15. Kržan M, Stenovec M, Kreft M in sod. Calcium-dependent exocytosis of atrial natriuretic peptide from astrocytes. J Neurosci, 2003; 23:1580-3. 16. Marcaggi P, Billups D, Attwell D. The role of glial glutamate transporters in maintaining the independent operation of juvenile mouse cerebellar parallel fibre synapses. J Physiol, 2003; 552: 89-107. 17. Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA. New roles for astrocytes: Redefining the functional architecture of the brain. Trends Neurosci, 2003; 26: 523-30. 18. Nedergaard M, in Dirnagl U. Role f Glial Cells in Cerebral Ishemia. Glia, 2005; 50: 281-6. 19. Newman ER. New roles for astrocytes: Regulation of synaptic transmission. Trends Neurosci, 2003; 26: 536-42. 20. Nichols JG, Martin AR, Wallace BG, Fuchs PA. V: From neuron to brain, Saunderland, Massachusetts, 2001: 133-53. 21. Pangršič T, Potokar M, Haydon PG, Zorec R, Kreft M. Astrocyte swelling leads to membrane unfolding, not membrane insertion (v tisku).----> prevedite! 22. Parpura V, Basarky TA, Liu F, Jeftinija K, Jeftinija S, Haydon PG. Glutamate-mediated astrocyte-neuronal signalling. Nature, 1994; 369: 744–7. 23. Pascual O, Casper KB, Kubera C in sod. Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. Science, 2005; 310: 113-6. 24. Pasti L, Volterra A, Pozzan T, Carmignoto G. Intracellular calcium oscillations in astrocytes: a highly plastic, bidirectional form of communication between neurons and astrocytes in situ J Neurosci, 1997; 17: 7817-30. 25. Pfrieger FW, Barres BA. Synaptic efficacy enhanced by glial cells in vitro. Science, 1997; 277: 1684-7.

26. Porter JT, McCarthy KD. Hippocampal astrocytes in situ respond to glutamate released from synaptic terminals. J Neurosci, 1996; 16: 5073-8127. Pekny M, Nilsson M. Astrocyte activation and reactive gliosis. Glia, 2005; 50: 42734. 28. Potokar M, Kreft M, Pangršič T, Zorec R. Vesicle mobility studied in cultured astrocytes Biochem Biophys Res Commun, 2005; 329: 678-83. 29. Ramón y Cajal S. Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados (Textbook on the nervous system of man and the vertebrates), 1897-9. 30. Salter MG, Fern R. NMDA reseptors are expressed in developing oligodendrocyte processes and mediate injury. Nature, 2005; 438: 1167-71. 31. Tian GF, Azmi H, Takano T in sod. An astrocytic basis of epilepsy. Nat Med, 2005; 11: 973-81. 32. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. Nat Rev Neursci, 2005; 6: 626-40. 33. Waxman EA, Lynch DR. N-methyl-D-aspartate Receptor Subtypes: Multiple Roles in Excitotoxicity and Neurological Disease. Neuroscientist, 2005; 11: 37–49. 34. Zhang Q, Pangršič T, Kreft M in sod. Fusion-related release of glutamate from astrocytes. J Biol Chem, 2004; 279: 12724-33. 35. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S in sod. Neuron-to-astrocyte signaling is central to the dynamic control of brain microcirculation. Nature Neurosci, 2003; 6: 43-50.

OBRAVNAVA BOLNIKA Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO NA TERENU Mitja Mohor Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči, Zdravstveni dom Kranj, Gosposvetska 10, Kranj. E-pošta: [email protected]

Povzetek Akutna možganska kap je bolezen, za katero je dolgo veljalo, da zanjo ne poznamo učinkovitega zdravljenja, vendar jo je sedaj že mogoče uspešno zdraviti, če bolnika pripeljemo pravočasno v ustanovo, kjer tako zdravljenje izvajajo. Pomemben je čas od nastopa bolezni do zdravljenja kot tudi natančen in jasen čas nastopa simptomov in znakov možganske kapi. Zdravnik nujne medicinske kapi mora že na podlagi klica oceniti, ali je bolnika možno zdraviti s fibrinolizo in hitro ukrepati. Prav od teh ukrepov in učinkovite organizacije na vseh ravneh je odvisna usoda bolnika z akutno možgansko kapjo. Vsi členi v tej verigi njegove obravnave so enakovredni. Prispevek prikazuje postopke od obravnave bolnika na terenu do predaje v bolnišnični ustanovi. Ključne besede: možganska kap, čas, diagnoza na terenu, ukrepi na terenu

Uvod Akutna možganska kap (AMK) je bolezen, za katero je dolgo veljalo, da zanjo ne poznamo učinkovitega zdravljenja. Njeno sodobno zdravljenje že nekaj let omogoča ozdravitev ali vsaj zmanjšanje invalidnosti številnim bolnikom, če so izpolnjene vse potrebne zahteve. Za zdravljenje akutnega srčnega infarkta velja pravilo »čas je mišica«, za akutno možgansko kap pa »čas so možgani«. Pri obeh boleznih se zaradi nenadne zapore v žilah začne odmiranje srčne mišice oziroma možganskega tkiva. Čim dlje časa preteče od začetka zapore v žili do vzpostavitve normalnega krvnega obtoka, tem večji del tkiva bo nepopravljivo okvarjen. Tako stanje je povezano z večjo smrtnostjo in invalidnostjo. Če želimo bolnika z akutno možgansko kapjo ozdraviti ali vsaj doseči manjšo invalidnost, ga moramo začeti zdraviti v točno določenem času, ki ga ne smemo zamuditi. Če v razpoložljivem času z ukrepi zamudimo, zdravljenje ne bo uspešno. Akutna možganska kap Nastane zaradi nenadne motnje v pretoku krvi v možganih. Okoli 85 % akutnih možganskih kapi povzroči nenadna zapora žile (tromboza ali embolija), preostale kapi pa raztrganje možganske arterije s krvavitvijo bodisi na površino možganov (subarahnoidna krvavitev) ali v možganovino (znotrajmožganska krvavitev). Najpogostnejši vzrok za subarahnoidalno krvavitev je anevrizma, ki se raztrga. Znotrajmožgansko krvavitev povzroči arterijska hipertenzija, ki sproži nastanek mikroanevrizem na možganskih arterijah, katere najpogosteje zakrvavijo v predelu bazalnih ganglijev. Tranzitorna ishemična ataka (TIA) je reverzibilna epizoda žariščnega nevrološkega izpada, ki traja nekaj minut do nekaj ur in najpozneje v 24 urah povsem mine. Večina jih traja manj kot 15 minut. Je pomemben napovedni dejavnik za nastanek akutne možganske kapi.

Četrtina bolnikov z akutno možgansko kapjo je pred tem doživela tranzitorno ishemično atako in okoli 5 % bolnikov s to atako bo doživelo akutno možgansko kap v enem mesecu, če ne bodo zdravljeni. V času nenadnega nevrološkega izpada še ne moremo vedeti, za katero od obeh bolezni gre. Zdravljenje ishemične akutne možganske kapi Zdravljenje ishemične akutne možganske kapi (IAMK) se razlikuje od zdravljenja akutne hemoragične akutne možganske kapi (HAMK). Sodoben način zdravljenja bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo je raztapljanje akutnih zapor možganskih arterij s fibrinolizo. Za tako zdravljenje niso primerni vsi bolniki. Oblikovali so kriterije, po katerih lahko izberemo bolnike, za katere je fibrinoliza primerna. Kriterije navajamo na koncu tega prispevka. Diagnoza na terenu Na terenu običajno pri bolniku ni težko prepoznati nevroloških izpadov, ki govorijo v prid akutni možganski kapi. Ni pa mogoče ugotoviti, ali gre za ishemično ali hemoragično kap. Ker so ishemične akutne možganske kapi bistveno pogostejše od hemoragičnih, ravnamo na mestu dogodka tako, kot da je bolnik potencialni kandidat za fibrinolizo. Če bolnik izpolnjuje vse kriterije za fibrinolizo, ga urgentno prepeljemo v bolnišnico, kjer z diagnostiko ugotovijo ali je akutna možganska kap ishemična ali hemoragična in ali je fibrinoliza indicirana. Čas za ukrepanje Trenutno velja, da so na voljo največ 3 ure od nastanka ishemične akutne možganske kapi do začetka fibrinolize, ki ponovno vzpostavi pretok krvi v zamašeni možganski žili in tako povsem ali delno odpravi nevrološke izpade. Če ta čas zamudimo, zdravljenje ni več uspešno in je lahko tudi tvegano (povzroči lahko krvavitev). Zato je naša skrb poleg osnovnih ukrepov na mestu dogodka tudi čimprejšnji prevoz bolnika z akutno možgansko kapjo v ustrezno ustanovo. Če računamo, da del 3 ur porabimo za prevoz ekipe nujne medicinske pomoči (NMP) do bolnika, obravnavo na terenu in prevoz bolnika v bolnišnico, potem se dejanski čas, ki še ostane na voljo, pogosto skrči samo na 2 uri ali celo manj. Čas začetka akutne možganske kapi mora biti znan. Če se je bolnik zjutraj zbudil in imel hemiplegijo, ne vemo, kdaj se je pojavila. Tak bolnik ni kandidat za fibrinolizo. Kadar pa nas pokličejo, da je bolniku pred 15 minutami nenadoma odpovedala leva stran telesa in bomo za celoten prevoz bolnika v bolnišnico potrebovali 40 minut, potem glede na časovni kriterij vemo, da je bolnik primeren za fibrinolitično zdravljenje. Potek obravnave bolnika z akutno možgansko kapjo Dogajanje od začetka nastanka akutne možganske kapi do začetka zdravljenja lahko ponazorimo z verigo ukrepanja. Vsi členi so enako pomembni in od vsakega je odvisna uspešnost zdravljenja. Prepoznavanje znakov akutne možganske kapi in obveščanje službe nujne medicinske pomoči Prvi člen v verigi je prepoznavanje znakov akutne možganske kapi in obveščanje službe nujne medicinske pomoči. Pomembno je, da svojci, očividci ali bolnik sami prepoznajo že ob nastanku znake za akutno možgansko kap in takoj pokličejo službo nujne medicinske pomoči.

Običajno sega zamuda prav v to obdobje razvoja bolezni. Če je bolnik sam ali če očividci znakov bolezni ne prepoznajo, potem pogosto odlašajo s klicanjem nujne medicinske pomoči, tako je dragoceni čas za uspešno zdravljenje izgubljen. Ponovno je treba poudariti, kako pomembno je vedeti točen čas nastanka znakov akutne možganske kapi! Ukrepanje službe nujne medicinske pomoči ob sprejemu obvestila Drugi člen verige je Služba nujne medicinske pomoči (NMP), ki mora iz klica prepoznati, da ima bolnik znake akutne možganske kapi in takoj ukrepati na mestu dogodka. Če ocenimo, da od nastanka bolezni do trenutka, ko smo za bolnika izvedeli, nista pretekli več kot 2 uri, in da bomo za prevoz bolnika v ustrezno bolnišnico potrebovali še največ 1 uro, potem moramo storiti vse, da do njega pridemo čim prej in ga tudi najhitreje prepeljemo v ustanovo, kjer izvajajo ustrezno zdravljenje. Akutna možganska kap, ki izpolnjuje kriterije za fibrinolizo, je enako nujno stanje kot akutni miokardni infarkt. Na mesto dogodka odide urgentno ekipa nujne zdravniške pomoči (zdravnik in 2 zdravstvena tehnika v reševalnem vozilu z opremo za nujna stanja), ki bolnika oskrbi in z vožnjo z opozorilnimi znaki prepelje v bolnišnico, kjer izvajajo fibrinolizo. Obravnava bolnika z akutno možgansko kapjo na terenu Pregled bolnika na mestu dogodka mora biti hiter, a ne površen. Če so znaki možganske kapi jasni, bolnikove življenjske funkcije stabilne in je po kriterijih kandidat za fibrinolizo, potem je smiselno, da bolnika čim prej prenesemo v reševalno vozilo in večji del pregleda in posegov opravimo med nujnim prevozom v bolnišnico. S takim ukrepanjem bomo lahko prihranili nekaj dragocenega časa. Pomembni sta anamneza in heteroanamneza ter zlasti podatek o času nastanka nevroloških izpadov, zanimajo nas dotedanje bolezni, trenutna zdravila, ki jih bolnik redno jemlje, in morebitne alergije. Izvedeti moramo tudi vse podatke, ki so pomembni za uvrstitev bolnika z akutno možgansko kapjo med kandidate za fibrinolizo (glejte tabelo na koncu prispevka). Nevrološki pregled naj bo kratek in usmerjen v iskanje nevroloških izpadov značilnih za akutno možgansko kap. Iščemo parezo na polovici obraza in po okončinah, motnje govora ter morebitne druge nevrološke izpade. Ocenimo tudi motnjo zavesti, v pomoč nam je lestvica za oceno stanja zavesti (Glasgowska točkovna lestvica za nezavest - GCS). Bolniku izmerimo srčni utrip, krvni tlak, poslušamo vratni arteriji, pregledamo delovanje srca in pljuč. Spremljamo vednosti SaO2 in izmerimo še vrednosti sladkorja v krvi. Poskrbimo za bolnikovo neovirano dihanje, dovajamo mu kisik. Skrb za prosto dihalno pot je še posebej pomembna za bolnike z motnjo zavesti in tiste, ki bruhajo. Bolnike, ki ne dihajo zadostno ali ne morejo sami vzdrževati proste dihalne poti, je potrebno endotrahealno intubirati in umetno ventilirati. Vzpostavimo vensko pot, teče naj fiziološka raztopina s hitrostjo 50 ml/ uro. Tekočino vensko dovajamo hitreje samo hipotenzivnim bolnikom. Glukozne raztopine vensko ne dajemo, ker lahko poveča možganski edem. Glukozo damo vensko samo bolnikom z akutno možgansko kapjo, ki imajo hipoglikemijo. Tudi peroralno bolniku ne dajemo tekočin. Med prevozom spremljamo bolnikovo srčno akcijo na EKG monitorju. Pri bolnikih z akutno

možgansko kapjo so aritmije pogoste, lahko se pojavijo tudi ogrožajoče aritmije, še posebej pri znotrajlobanjskih krvavitvah. Koristno je posneti tudi 12-kanalni EKG. Bolnik z akutno možgansko kapjo ima pogosto zvišan krvni tlak, ki je dostikrat posledica bolečine, nemira, bruhanja ali zvišanega znotrajlobanjskega tlaka. Zniževanje krvnega tlaka z zdravili mu lahko škoduje, ker lahko sočasno zniža tudi krvni tlak v možganih in s tem še zmanjša pretok krvi v že od kapi prizadetih območjih. Če ima bolnik zvišan krvni tlak in je kandidat za fibrinolizo, je najbolje vprašati za nasvet o zniževanju krvnega tlaka dežurnega nevrologa (ali internista, če je bolnik napoten za tako zdravljenje v ustanovo, kjer dežurnega nevrologa ni). Če bolnik bruha ali ga sili na bruhanje, mu lahko damo antiemetik vensko. Pazimo, da ohromele okončine ne bi bile med prevozom v neustreznem položaju ali izpostavljene poškodbam. Epileptični napadi so eden od zapletov akutne možganske kapi. Še posebej nevaren je epileptični status, ki bolnika življenjsko ogroža. Ker lahko epileptični napadi pomembno poslabšajo okvaro možganov pri bolniku z akutno možgansko kapjo, jih moramo preprečiti. Ne priporočajo, da bi na terenu vsakemu takemu bolniku takoj dali preventivno zdravilo proti epilepsiji. Če se epileptični napad pojavi, pa bolniku damo zdravilo, da bi preprečili naslednje napade. Običajno zadošča 5 do 10 mg diazepama ali 2,5 do 5 mg midazolama vensko, ki ga dajemo počasi. Nevaren zaplet ob dajanju benzodpiazepinskih zdravil je zastoj dihanja, zato moramo bolnika med dajanjem zdravila in po njem opazovati in v primeru zapleta ustrezno ukrepati. Med epileptičnim napadom moramo preprečiti, da bi se bolnik poškodoval. Skrbimo za prosto dihalno pot, dovajamo mu kisik in pazimo, da se bolnik ne bi pregrel. Kadar ocenimo, da je bolnik kandidat za fibrinolizo, takoj pokličemo dežurnega nevrologa/internista v ustanovo, kamor nameravamo bolnika prepeljati. Nevrolog/internist bo na osnovi naših podatkov ocenil, ali je fibrinoliza indicirana, in se dogovoril za izvedbo sprejema. Če pokličemo dežurnega nevrologa/internista dovolj zgodaj, bo tudi on imel čas za pripravo osebja in opreme za sprejem, takojšnjo diagnostiko in zdravljenje bolnika. Ker je čas pomemben, moramo takoj, ko ugotovimo, da je bolnik kandidat za fibrinolizo, pomisliti tudi na to, kako bolnika čim hitreje prepeljati v bolnišnico. Kadar ocenimo, da bi bil prevoz s helikopterjem hitrejši od prevoza z reševalnim vozilom, lahko aktiviramo enoto helikopterske nujne medicinske pomoči (HNMP). Pri tem moramo upoštevati omejitve, ki jih ima prevoz s helikopterjem (prevoz je mogoč samo po dnevni svetlobi, ovire so nekatere neugodne vremenske razmere, npr. megla). Pred aktivacijo helikopterske nujne medicinske pomoči mora zdravnik na terenu poklicati dežurnega nevrologa v Klinični center na številko 01 522 86 41 in se dogovoriti za sprejem. Če dežurni nevrolog indicira fibrinolitično zdravljenje oziroma sprejem, zdravnik na terenu lahko sproži tak helikopterski prevoz. Med nujnim prevozom v bolnišnico mora bolnika z akutno možgansko kapjo spremljati zdravnik. Nadzirati mu je treba življenjske funkcije ter izraženost in obseg nevroloških izpadov. Nevrološki izpadi se lahko slabšajo ali izginevajo, saj je akutna možganska kap dinamičen proces. Pripravljeni moramo biti na zaplete, ki utegnejo življenjsko ogroziti bolnika (motnja zavesti, motnja dihanja, ogrožajoče aritmije, nihanja krvnega tlaka, epileptični status). V bolnišnici predamo bolnika dežurnemu nevrologu skupaj z dokumentacijo, v kateri smo

zabeležili njegovo stanje in naše ukrepe med obravnavo na terenu. Sklep Akutna možganska kap je bolezen, ki jo je mogoče uspešno zdraviti, če bolnika pripeljemo pravočasno v ustanovo, kjer tako zdravljenje izvajajo. Ker je na voljo le malo časa, je pomembno: • da znake akutne možganske kapi pri bolniku čim prej prepoznajo svojci ali očividci in čim hitreje pokličejo službo nujne medicinske pomoči, • da služba nujne medicinske pomoči iz klica oceni, ali gre za nujno stanje, in potem pošlje svojo ekipo na mesto dogodka, • da ekipa nujne medicinske pomoči pri bolniku hitro ugotovi akutno možgansko kap in oceni, ali je kandidat za fibrinolizo, • da bolnika, ki je kandidat za fibrinolizo, ekipa nujne medicinske pomoči urgentno prepelje v bolnišnico, ki tako zdravljenje izvaja. Usoda bolnika z akutno možgansko kapjo je zelo odvisna od učinkovite organizacije službe nujne medicinske pomoči, strokovne usposobljenosti njenih ekip in njene dobre povezave z bolnišnicami. Pomembno je izobraževati laike, da bodo znali prepoznati znake akutne možganske kapi in v takem primeru poklicati službo nujne medicinske pomoči. Literatura 1. The Era of Reperfusion. Acute Stroke. V: Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency cardiovascular care - An International Consensus on Science. Resuscitation 2000; Special issue; 46: 239-252. 2. Adult Basic Life Support. Circulation, 2000; 102 [Suppl I]: I22 - I59.

Tabela: Protokol za hitro identifikacijo bolnikov, ki bi jih lahko zdravili s trombolizo

NEVROLOŠKI STATUS PRI BOLNIKU Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO Marjan Zaletel Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Klinična preiskava pri bolniku z možgansko kapjo je osnovni diagnostični postopek. Druge diagnostične metode so dopolnilo h kliničnemu pregledu. Najpomembneje je, da zdravnik ugotovi vzrok nevrološke okvare. Na možgansko kap kaže nenaden razvoj žariščnih nevroloških simptomov in znakov, ki trajajo več kot 24 ur. Tako se kaže znotrajmožganska krvavitev (ZMK), nekateri klinični primeri subarahnoidne krvavitve in ishemična možganska kap. V klinični sliki znotrajmožganske krvavitve prevladujejo žariščni nevrološki znaki, ki jih spremljajo hud glavobol, hipertenzija in motnja zavesti. Ishemična možganska kap se klinično kaže v obliki nevroloških žilnih sindromov. Razlikovanje ishemične oblike od znotrajmožganske krvavitve je pomembno zaradi nadaljnjega zdravljenja. Ker se klinične značilnosti obeh vrst možganske kapi medsebojno prekrivajo, je treba nujno opraviti dodatne nevroradiološke slikovne preiskave. Anamnestični podatki so zlasti pomembni, če je bolnik kandidat za zdravljenje s trombolitikom. Pri pregledu moramo posebno pozornost posvetiti bolnikovim vitalnim znakom. Velikost možganske kapi je za takega bolnika močan prognostični dejavnik. Za določitev njene velikosti največ uporabljajo lestvico NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). V okviru nevrološke preiskave pri bolniku z možgansko kapjo moramo opraviti tudi točkovanje po lestvici NIHSS. Ključne besede: nevrološki status, možganska kap, lestvica NIHSS

Uvod Možgansko kap je Svetovna zdravstvena organizacijo (SZO) opredelila kot klinični sindrom, za katerega je značilen žariščni nevrološki izpad, ki nastane nenadoma, traja več kot 24 ur in je žilnega vzroka. Ta opredelitev vključuje tudi možgansko kap zaradi možganskega infarkta, ki jo imenujemo tudi ishemična možganska kap, in možgansko kap zaradi znotrajmožganske krvavitve oziroma hemoragične možganske kapi. Ishemično možgansko kap glede na patofiziološke mehanizme delimo v pet skupin, in sicer na možgansko kap zaradi: a) obolenja velikih arterij, b) obolenja majhnih možganskih arterij, c) embolije iz srčnih votlin (kardioembolije), d) drugih redkih vzrokov in e) nejasnega vzroka. Slednjo imenujemo kriptogena možganska kap. Najpomembnejši diagnostični cilj pri bolniku z nevrološko okvaro je, da ugotovimo vzrok zanjo. Klinična obravnava bolnika z možgansko kapjo pomaga pri odločitvi o zdravljenju s trombolitikom. Poleg tega lahko s preiskavo ugotovimo morebitne zaplete zaradi možganske kapi. Anamnestični podatki lahko nudijo tudi koristne informacije o patofiziološkem mehanizmu oziroma vzroku možganske kapi. Pri nujni nevrološki obravnavi bolnika z možgansko kapjo so temeljni diagnostični postopki: anamneza, nevrološki in splošni pregled, druge diagnostične metode pa so le dopolnilo k kliničnemu pregledu. Na možgansko kap kaže nenaden razvoj žariščnih nevroloških

simptomov, kot so hemipareza, afazija in hemianopsija. Tako se kažejo znotrajmožganska krvavitev (ZMK), nekateri klinični primeri subarahnoidne krvavitve in ishemična možganska kap (1). Znotrajmožganska krvavitev in subarahnoidna krvavitev Pri znotrajmožganski krvavitvi so znaki in simptomi prizadetosti osrednjega živčevja posledica krvavitve v parenhim možganov, kar povzroči pritisk na možganovino. Sekundarna poškodba nastopi zaradi možganskega edema, zaradi česar se poveča znotrajlobanjski tlak in možnost ukleščenja možganov. V klinični sliki prevladujejo žariščni nevrološki znaki, ki jih spremlja hud glavobol z bruhanjem, hipertenzija in spremenjena stopnja zavesti. Značilno je, da se žariščni nevrološki simptomi in znaki na začetku postopno slabšajo. Najpogostnejši žariščni nevrološki znak je hemiplegija oziroma hemipareza (2). V klinični sliki subarahnoidne krvavitve (SAH) je značilen nenaden, močan glavobol (pri 30 %, navadno lateraliziran na strani anevrizme), ki ga spremljata slabost in bruhanje. Pogosto pride do omedlevice oziroma izgube zavesti, lahko pa tudi do žariščnih nevroloških izpadov. Poleg tega pri pregledu ugotavljamo znake draženja mening, ki se razvijejo v 6 do 24 urah po nastopu SAH (rigidnost vratu, Keringov znak, Brudzinskijev znak) (3). Ishemična možganska kap Ker možganske arterije prehranjujejo anatomsko določeni del možganov, se ishemična možganska kap klinično kaže v obliki nevroloških žilnih sindromov. Najpomembnejši so naslednji: Sindrom srednje možganske arterije: Srednja možganska arterija prehranjuje sprednji in srednji polkrožni del poloble velikih možganov, kjer so centri za motoriko in zaznavo občutljivosti nasprotne zgornje okončine in v manjši meri tudi nasprotne spodnje okončine. Če gre za dominantno možgansko poloblo, prehranjuje tudi centre za govor. Zaradi tega pri zaprtju srednje možganske arterije lahko ugotovimo: ohromelost ali parezo nasprotne strani obraza, nasprotnih okončin, kjer je zgornja okončina bolj prizadeta kot spodnja, motnje zaznave občutkov po nasprotni strani obraza in telesa, izgubo vidnega polja na nasprotni strani. Če gre za prevladujočo poloblo, se pojavijo tudi motnje govora oziroma afazije, ki je motorična (ekspresivna), senzorična in globalna. Sindrom sprednje možganske arterije: Sprednja možganska arterija prehranjuje sprednji in srednji medialni del poloble velikih možganov, kjer so centri za motoriko in zaznavo občutljivosti nasprotne spodnje okončine. Značilno je, da pri bolniku z zaporo sprednje možganske arterije ugotovimo parezo in motnje zaznave občutkov na nasprotni spodnji okončini. V nekaterih primerih lahko blago parezo ugotovimo na nasprotni zgornji okončini. Sindrom zadnje cirkulacije: Poimenovanje zadnja možganska cirkulacija pomeni arterije, ki prehranjujejo zadnji del poloble velikih možganov, te pa so: zadnja možganska arterija, tudi obe vertebralni arteriji, bazilarna arterija in njihove veje. Zajema območje zadnjega in spodnjega dela poloble velikih možganov, predel možganskega debla in malih možganov. V ospredju so motnje vida po polovici vidnega polja (homonima hemianopsija), okornost in nespretnost okončin (ataksija), diplopija, motnje občutkov s parestezijami, disfagija, dizartrija in vrtoglavica. Navedeni simptomi in znaki se kombinirajo v obliki žilnih sindromov možganskega debla. Poleg klinične anatomske razdelitve ishemičnih žilnih sindromov pa slednje lahko enostavneje razdelimo na totalni anteriorni cirkulacijski infarkt (TACI), parcialni anteriorni cirkulacijski

infarkt (PACI), posteriorni cirkulacijski infarkt (POCI) in lakunarni cirkulacijski infarkt (LACI). Anteriorni cirkulacijski infarkt je obsežen, saj zajame možgansko skorjo, bazalne ganglije in kapsulo interno v območju srednje ali sprednje možganske arterije. Parcialni anteriorni cirkulacijski infarkt zajame kortikalne ali subkortikalne strukture v povirju srednje ali sprednje možganske arterije. Lakunarni cirkulacijski infarkti so majhni in selektivno prizadenejo bodisi le motorično ali senzorično funkcijo ali koordinacijo, oziroma le obraz ali zgornji ali spodnji ud. Posteriorni cirkulacijski infarkt nastane v povirju zadnjega možganskega arterijskega sistema. Ta razvrstitev pa le malo pove o vzroku in mehanizmu nastanka infarktov. Tako je lakunarni sicer posledica zapore majhnih žil v globini možganske poloble, najpogosteje zaradi dolgoletne arterijske hipertenzije, na drugi strani pa so vzrok za anteriorni ali posteriorni cirkulacijski infarkt lahko srčni embolizmi, arterijske karotidne embolije, ateroskleroza ali disekcije (4). Klinično razlikovanje znotrajmožganske krvavitve od ishemične možganske kapi Razlikovanje ishemične od hemoragične možganske kapi je pomembno zaradi nadaljnje obravnave bolnikov z možgansko kapjo. Nekatere raziskave sicer kažejo, da lahko na temelju nekaterih simptomov in značilnosti njihovega poteka ločimo med obema vrstama možganskih kapi. V eni izmed raziskav so pokazali, da se možnost znotrajmožganske krvavitve podvoji, če ugotovimo vsaj enega od naštetih značilnosti: komo ob prihodu, bruhanje, močan glavobol, zdravljenje z varfarinom, sistolni tlak nad 220 mm Hg in vrednost serumske glukoze nad 9,4 pri bolniku, ki nima sladkorna bolezni (5). Če teh značilnosti ni, se zmanjša tveganje za znotrajmožgansko krvavitev na tretjino. Na temelju teh tipov raziskav so razvili različne točkovalne sisteme. Kljub temu je njihova natančnost, ki temelji le na kliničnih značilnostih, premajhna za odločitev o zdravljenju možganske kapi. Zaradi prekrivanja kliničnih značilnosti hemoragične in ishemične možganske kapi je pri bolniku z akutnimi žariščnimi možganskimi simptomi in znaki nujno treba opraviti nevroradiološke slikovne preiskave, predvsem računalniško tomografijo glave. Pomembni klinični podatki Anamneza je posebno pomembna, če je bolnik kandidat za zdravljenje s trombolitikom. Najpomembnejši podatek je natančen čas nastanka simptomov možganske kapi. V ta namen moramo ugotoviti točen končni čas, ko je bil bolnik še brez simptomov. Ker simptomi možganske kapi ne bolijo, se bolniki ob njihovem začetku praviloma ne zbudijo. Zato morajo bolniki, ki ugotovijo težave po zbujenju, navesti čas, preden so zaspali in so bili še asimptomatični. Pri bolnikih, ki so imeli na začetku blago okvaro in nato poslabšanje, je čas začetka pojav prvih simptomov. Tak začetek je pomembno razlikovati od začetka s prehodnim ishemičnim napadom (TIA). Na primer, če je imel bolnik v začetku simptomatiko, ki je popolnoma izzvenela (TIA) in so se nato spet pojavili novi simptomi, štejemo za čas začetka pojav novih simptomov. Pomembno je, da v anamnezi poizvemo tudi o drugih medicinskih in nevroloških dogodkih, kot so poškodbe, krvavitev, operativni posegi, srčni infarkti ali predhodne možganske kapi. Povprašati moramo o zdravljenju z antikoagulantnimi in protitrombocitnimi zdravili. O bolnikih, ki so zmedeni, afazični ali nezavestni, moramo čim več podatkov o bolezni izvedeti od svojcev, znancev in nujne medicinske ekipe. Sodelavce in druge očividce, ki bi lahko navedli čas začetka simptomov, moramo poklicati po telefonu. Posebno pozornost moramo posvetiti bolnikovim vitalnim znakom. To je pomembno zaradi motenj dihanja, srčnega ritma, arterijskega tlaka in telesne temperature, ki se pojavijo ob možganski kapi in jih moramo še posebno skrbno obravnavati. Poleg tega je stanje vitalnih znakov pomembno za bolnikovo prognozo. Tako absolutna aritmija kaže na atrijsko fibrilacijo. Veliko povečanje krvnega tlaka je lahko v zvezi s hipertenzivno encefalopatijo ali

povečanim tveganje za znotrajmožgansko krvavitev. Vročično stanje lahko kaže na okužbeni vzrok možganske kapi, lahko pa je sekundarno zaradi zapleta nevrološke bolezni. V splošen pregled spadata tudi ocena znakov za poškodbo in pregled srčnožilnega sistema. Zaradi zdravljenja s trombolitikom moramo preveriti, ali ima bolnik aktivno krvavitev (6). Ocena po lestvici NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) Velikost možganske kapi, ki jo določimo z nevrološko preiskavo, je močan prognostični dejavnik pri bolniku, ki jo ima. Zato so razvili več zanesljivih in dobro preverjenih točkovalnih lestvic. Vsaka izmed njih ima svoje prednosti in omejitve. Najbolj uporabljana lestvica je NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Kot druge točkovalne lestvice ima tudi NIHSS prognostično vrednost. Približno 60 do 70 % bolnikov z možgansko kapjo in vrednostjo pod 10 po NIHSS ima dobro prognozo po prvem letu, medtem ko ima dobro prognozo le 4 do 16 % bolnikov z vrednostjo nad 20 po NIHSS. S tem točkovalnim sistemom lahko odkrijemo bolnike, ki imajo večje tveganje za znotrajmožgansko krvavitev v zvezi s trombolitičnim zdravljenjem. V raziskavi NINDS z rtPA je bolnike z vrednostjo nad 20 po NIHSS ogrožala 17-% možnost nastanka znotrajmožganske krvavitve, tiste z vrednostjo pod 10 pa le 3-% tovrstno tveganje (7). V okviru nevrološke preiskave moramo opraviti tudi točkovanje po NIHSS, ki je v pomoč tudi pri spremljanju bolnikov z možgansko kapjo in analiziranju učinkov zdravljenja. Pri ocenjevanju po lestvici NIHSS moramo ugotoviti (8): 1a. Stanje zavesti Ocena zavesti je globalna, tako vrednotimo bolnikovo odzivanje na zunanje dražljaje, kar analiziramo med kontaktiranjem bolnika z zdravnikom, pri prvem pregledu ob bolnikovi postelji. Zdravnik naj bi med tem vedno spodbujal bolnika. Na primer s trepljanjem bolnika tako, da bi ta lahko dosegel najboljše stanje zavesti. Občasno moramo za določitev stanja zavesti uporabiti dražljaj, ki lahko povzroči poškodbo, kot je boleče zbadanje z ostro konico. Zdravnik mora točkovati njegovo odzivnost, čeprav natančnost pregleda omejujejo ovire, kot so endotrahealni tubus, motnje govora, orotrahealna poškodba ali povoji. S 3 točkami ocenimo stanje, ko se bolnik ne odzove na boleči (škodljivi) dražljaj (kar kaže z nerefleksno držo!). Stopnje zavesti so naslednje (:Level of consciousness (LOC)) 0 = budnost; bolnik je buden in odgovarja na vprašanja (LOC 0). 1 = somnolenca; bolnik je zaspan, vendar ga lahko zbudimo z blagim dražljajem. Bolnik uboga ukaze in na njih odgovarja (LOC 1). 2 = sopor; bolnik potrebuje boleče oziroma močne dražljaje za odziv ali da sledi ukazom LOC 2) . 3 = koma; bolnik se odziva le z refleksnimi ali avtomatičnimi odgovori, sicer je neodziven (LOC 3). 1.b. LOC – Vprašanja Stanje zavesti – Bolnika testiramo tako, da odgovori na dve vprašanji. Vprašamo ga, katerega meseca v letu smo in koliko je star. Odgovora morata biti točna. Odgovor ni pravilen, če je približek pravilnemu, zato šteje za nepravilnega. Na primer, če se je zmotil za eno leto pri navajanju svoje starosti. Prav tako ne smemo šteti za pravilno, če se je bolnik pri prvem odgovoru zmotil in se nato popravil. Drugih podrobnosti o orientaciji v času, datumu in lokalizaciji v okviru pregleda ne sprašujemo. Če ima bolnik afazijo, mora zdravnik presoditi odgovore na

vprašanje glede na motnjo govora. Afazične in soporozne bolnike, ki ne razumejo vprašanja, točkujemo z 2. Bolnike, ki ne morejo govoriti zaradi endotrahealnega tubusa, orotrahelane poškodbe, hude dizartrije, jezikovne razlike in težav zaradi afazije, točkujemo z 1. Zdravnik ne sme pomagati bolniku z verbalnimi ali neverbalnimi znaki. 0 = na obe vprašanji odgovori pravilno 1 = na eno vprašanje odgovori pravilno 2 = na obe vprašanji odgovori napačno 1c. LOC – ukazi Stanje zavesti – Ukaze testiramo tako, da bolnik skuša slediti dvema ukazoma. Bolniku naročimo, da odpre in zapre oči, nato naj zapre in odpre še pest. Štejemo le prvi odgovor. Če je bolnik afazičen in ni sposoben slediti ustnim ukazom, lahko posnema pokazane gibe (pantomima). Pri bolniku s hemiparezo ocenjujemo odziv le v neprizadeti okončini. Tako pri bolniku z levostransko hemiparezo šteje za normalen odgovor stisk pesti desne roke. Prav tako štejemo za pozitiven odgovor, če bolnik s plegijo skuša izvršiti ukaz, vendar ga zaradi hude oslabelosti ne zmore. Bolniku s poškodbo, amputacijo ali drugo telesno omejitvijo moramo dati primeren ukaz. 0 = oba ukaza pravilno izvede 1 = pravilno izvede le en ukaz 2 = oba ukaza sta nepravilno izvedena 2. Najboljši pogled Testiramo položaj oči med mirovanjem in gibanjem po ukazu. Najprej opazujemo mesto zrkel v mirovanju oziroma pri gledanju v daljavo. Zabeležiti moramo vsako spontano gibanje zrkel v levo in desno. Nato bolniku naročimo, naj pogleda v levo ali desno. Testiramo le horizontalne očesne gibe. Ne proučujemo vertikalnih očesnih gibov, nistagmusa ali morebitnega škiljenja. Refleksne očesne gibe, t. j. okulocefalne, testiramo le, če se bolnik ne odziva na ukaze. Praviloma ne opravimo kaloričnega testa. Če ima bolnik motnje gibanja zrkel, kot je škiljenje, vendar se njegovo zrklo premakne prek srednje linije in skuša gledati v desno in levo, štejemo tak odgovor za normalen. Kadar ima bolnik izoliran očesnogibalni problem, kot sta okvari n. okulomotoriusa in n. abducensa, stanje točkujemo z 1. Prav tako točkujemo z 1, če ima bolnik konjugirano deviacijo pogleda, ki se prekine s hoteno ali refleksno aktivnostjo. Pri konjugirani lateralni deviaciji, ki je ne prekinemo z refleksnimi gibanjem, stanje točkujemo z 2. Pogled lahko testiramo pri vseh afazičnih bolnikih. Bolnike s poškodbo zrkel, predhodno slepoto, zmanjšano ostrino vida in izpadi vidnega polja testiramo z refleksnimi gibi. 0 = normalno; bolnik ima normalne lateralne očesne gibe 1 = delna pareza pogleda; bolnik ne more popolno gibati zrkel v eno ali obe smeri 2 = forsirana deviacija; bolnik ima konjugirano deviacijo oči v levo ali desno tudi pri refleksnih gibih 3. Vidno polje Preiskujemo obe očesni vidni polji. Običajno zdravnik zaprosi bolnika, naj prešteje prste v vseh štirih kvadrantih vidnega polja. Vsako vidno polje testiramo neodvisno od drugega. Pri bolnikih, ki ne morejo odgovoriti, bi zdravnik moral preveriti odgovor na vidni dražljaj v kvadrantih oziroma kazanje števila prstov. Kvadrantni izpad točkujemo z 1. Popolni izpad celotne polovice

vidnega polja točkujemo z 2. Če ima bolnik hudo izgubo vida na eno oko zaradi bolezni očesa ali poškodbe in je vidno polje drugega očesa normalno, zdravnik tako stanje oceni za normalno (0). Če ima bolnik monookularno slepoto zaradi očesne bolezni ali poškodbe, hkrati pa na drugem očesu ugotovimo delne ali goste izpade vidnega polja, bomo tako izgubo vida točkovali z 1, 2 ali 3. Če je bolnik slep zaradi kakršnegakoli vzroka, stanje točkujemo s 3. V tem primeru opravimo dvojno sočasno draženje. Če gre za ekstinkcijo, bomo točkovali z 1 in rezultate uporabili pri točki 11 - Zanemarjanje. 0 = ni izgube vida 1 = delna hemianopsija; na obeh očesih je delna izguba vidnega polja vključno s kvadrantnim ali sektorskim izpadom vidnega polja 2 = popolna hemianopsija; na obeh očesih je gost izpad v vidnem polju, vključno s homonimno hemianopsijo 3 = bilateralna hemianopia; na obeh očesih je obojestranski izpad vidnega polja, vključno s kortikalno slepoto 4. Obrazni gibi (pareza obraznih mišic) Pri pregledu opazujemo bolnikov obraz in smo pozorni na spontane gibe. Testiramo tudi obrazne gibe na ukaz. Bolnika prosimo, naj pokaže zobe, močno zapre oči in naguba čelo. Afazičnemu bolniku, oziroma če ta ne more slediti ukazom, naj zdravnik pokaže gibe (pantomima). Pri ocenjevanju bolnika z motnjami zavesti lahko grimasiranje ob bolečem dražljaju nadomesti odzive na ukaz. Če povoji, orotrahealni tubus, trak ali druge ovire zakrivajo bolnikov obraz, jih skušamo odstraniti, kolikor je mogoče. 0 = normalni obrazni gibi brez asimetrije 1 = blaga pareza, asimetrični obrazni gibi ali asimetrija obraza v mirovanju. Tak odgovor lahko opazimo pri spontanem smehu, ne pa pri forsiranih obraznih gibih. 2 = delna pareza, enostranska centralna pareza obraznih mišic, zmanjšani spontani ali forsirani obrazni gibi. Spremembe so najbolj opazne okoli ust. Gibi čelnih in obraznih mišic so normalni. 3 = popolna pareza (plegija) obraznih mišic. Motnja lahko zajame čelno, orbitalno in ustno mišico. Izpad je lahko eno- ali obojestranski (obrazna diplegija) do popolne plegije obraznih mišic. 5. Motorična funkcija rok (leve in desne) Bolnika prosimo, naj drži iztegnjene roke pred telesom pod kotom 900, če sedi, oziroma 450, če leži. Ta položaj naj vzdržuje 10 sekund. Med tem naj zdravnik šteje do deset in ga glasno spodbuja, naj obdrži roke v tem položaju. Če ima bolnik parezo ene roke, naj zdravnik najprej testira neprizadeto. Afazičnemu bolniku navodila pokažemo (pantomima). Zdravnik mu lahko tudi pomaga pri postavitvi rok v testno lego. Če je gibljivost v sklepu omejena zaradi artritisa ali drugih vzrokov, ki niso v zvezi z možgansko kapjo, naj zdravnik testira ‘najboljši’ motorični odgovor. Pri moteni zavesti lahko ocenimo odgovor na noksični dražljaj (bolečino). Hoteni odgovor, ki je dobro opravljen, točkujemo z 0. Refleksni (ekstenzijski ali fleksijski) odgovor telesa točkujemo s 4. Pri bolniku z amputirano okončino ali če je nima, ali ima zatrdel sklep, ne moremo testirati motorike, zato stanje ocenimo z 9. Bolnike z delno amputacijo okončine pa moremo testirati in točkovati. 0 = brez povešanja roke; bolnik lahko zadrži iztegnjene roke 10 sekund 1 = povešanje roke; bolnik sicer lahko drži iztegnjene roke 10 sekund. Opazimo pa lahko

njihovo povešanje ali nihanje. Če okončino povesi do srednje lege, stanje točkujemo z 1. 2 = bolnik še lahko premaguje težnost, a ne zmore držati 10 sekund iztegnjenih rok 3 = ne more premagovati težnosti; bolnik ni zmožen dvigniti rok od podlage. Če zdravnik dvigne bolnikovo roko, ta ne more vzdrževati tega položaja. 4 = ni gibov; bolnik ne more premikati roke, prav tako se ne more upirati težnosti 9 = bolnika ni mogoče testirati; motorike rok ni mogoče testirati zaradi popolne amputacije okončine ali če je sploh nima, ali če ima zatrdel sklep. 6. Motorična funkcija nog (leve in desne) Bolnika, ki leži, zaprosimo, naj dvigne iztegnjeni nogi za približno 300 nad podlago. V tej legi naj ju skuša zadržati vsaj 5 sekund. Zdravnik glasno šteje do pet in spodbuja bolnika, naj vzdrži v tem položaju. Če ima desno nogo ohromljeno, najprej preiščemo levo. Če bolnik ne more slediti ustnim ukazom, lahko gib pokažemo (pantomina) ali postavimo nogo v želeno lego. Kadar je bolnikova zavest motena, opazujemo odziv na bolečinski dražljaj. Hoteni motorični odziv, ki je dobro opravljen, točkujemo z 0. Pri bolniku, ki ima refleksne odgovore, to je v fleksiji ali ekstenziji, stanje točkujemo s 4. Kadar bolniku ne moremo testirati motorike, na primer zaradi popolne amputacije ali zatrdelega sklepa, točkujemo stanje z 9. Testirati pa moremo bolnike z delno amputacijo in umetnimi sklepi. 0 = brez povešanja; bolnik je sposoben zadržati iztegnjene noge 5 sekund 1 = povešanje noge; bolnik lahko zadrži noge v iztegnjenem položaju 5 sekund, pri čemer opazimo njihovo nihanje oziroma povešanje, 2 = upira se gravitaciji; bolnik ne moremo zadržati iztegnjenih nog 5 sekund, opazimo pa, da se še lahko upira gravitaciji 3 = ne more se upirati gravitaciji; bolnik ne more vzdigniti noge od podlage. Če bolnikovo nogo vzdignemo in spustimo, pade na podlago 4 = ni gibov, bolnik ne more premikati nog in se ne more se upirati gravitaciji 9 = noge ni mogoče testirati, če je ud popolnoma amputiran ali manjka ali je sklep zatrdel 7. Ataksija okončin Namen te točke je ugotoviti, ali ima bolnik znake za enostransko okvaro malih možganov. Lahko tudi ugotovimo nenormalnosti gibov, ki so posledica motene senzorike in motorike. Ataksijo okončin lahko testiramo s poskusom prst-nos in peta-koleno pri odprtih očeh. Najprej moramo testirati zdrave okončine. Gibi naj bi bili dobro opravljeni, gladki, natančni. Ne smejo biti nerodni. Ne smemo ugotoviti dismetrije ali dissinergije. Bolniku moramo dati tudi neverbalna navodila (pantomime). Če ugotovimo dismetrijo ali dissinergijo ene okončine, stanje točkujemo z 1. Kadar ima bolnik dismetrijo ali dissinergijo obeh rok in ene noge na eni strani ali obojestransko, stanje točkujemo z 2. Če ugotovimo ataksijo udov, stanje točkujemo ne glede na vzrok. Če pri popolni plegiji okončine (vse motorične funkcije - 4) ne moremo testirati koordinacije, točkujemo z 9. Prav tako ne moremo testirati, kadar je okončina popolnoma amputirana, če je sploh ni, ali je sklep zatrdel. Pri komatoznem bolniku ne moremo testirati koordinacije (točkujemo s 4). 0 = brez ataksije; bolnik dobro opravi poskus prst-nos in peta-koleno. Gibi so gladki in natančni., 1 = enostranska ataksija v zgornji ali spodnji okončini. Bolnik lahko v redu opravi eno od dveh zahtevanih nalog. 2 = enostranska ataksija v obeh rokah in eni nogi ali obojestransko. Bolnik ne zmore dobro opraviti nobene naloge. Gibi so nenatančni in nerodni.

9 = okončine ni možno testirati; lahko jo uporabimo le, če so ohranjene in vse motorične dejavnosti, kar točkujejo s 4. Če okončine ni ali je popolnoma amputirana,oziroma je sklep zatrdel, je stanje enako LOC 3. 8. Senzorika Bolnika preiskujemo z iglo na proksimalnih delih vseh štirih okončin in bolnika sprašujemo, kako to čuti. Ni potrebno, da zapre oči. Vprašamo ga, ali čuti ostro ali topo in, če občuti razliko med levo in desno stranjo. Za moteno senzoriko šteje tista, ki je posledica prebolele možganske kapi. Običajno gre za hemisenzorični izpad. Senzoričnega izpada zaradi drugih bolezenskih stanj, kot je nevropatija, ne štejemo za nenormalnega. Če ima bolnik motnje zavesti, zanemarjanje ali afazijo, oziroma ni zmožen opisati zaznave, lahko ocenimo njegov neverbalni odgovor. Z 0 točkujemo takrat, ko se bolnik normalno odziva na dražljaj. Primerjati moramo odziv na desni in levi strani ter ju primerjati. Če bolnik ne zazna bolečinskega dražljaja na eni strani, točkujemo z 2. Preiskati moramo tudi bolnika z motnjo zavesti. 0 = normalno; brez senzorične motnje na zbodljaj 1 = delni izpad; ugotovimo blago ali zmerno zmanjšan občutek za bolečino, lahko v več kot eni okončini 2 = pogosten izpad; hud senzibilitetni izpad je, če se bolnik ne zaveda dotika. Bolnik se na tisti strani tudi ne odziva na bolečinski dražljaj. 9. Najboljši govor Govor testiramo tako, da bolnik navede standardizirano skupino predmetov in bere zaporedje stavkov. Razumevanje govora je mogoče oceniti, ko bolnik opravi celoten nevrološki pregled. Zdravnik mora dati bolniku dovolj časa, da bo lahko navedel predmete narisane na listu papirja. Ocenjujemo le prvi odgovor. Če bolnik napačno odgovori in se skuša kasneje popraviti, odgovor šteje za napačnega. Zdravnik da bolniku list papirja z zaporednimi stavki. Zaprosi ga, naj prebere najmanj tri stavke. Ocenjuje prvi poskus branja stavkov. Odgovor je nepravilen, če bolnik napačno prebere stavek in kljub temu, da ga kasneje popravi. Kadar je vidni izpad tako velik, da moti prepoznavanje oziroma branje, lahko zdravnik da bolniku predmete v roko, naj jih navede. Poleg tega naj zdravnik oceni še bolnikov spontani govor in zmožnost za ponavljanje stavkov. Če zdravnik ugotovi odzive kot normalne, ga točkuje z 0. Če je bolnik intubiran, lahko zdravnik preveri njegovo pisanje. 0 = brez afazije; bolnik lahko dobro bere stavke in je zmožen pravilno poimenovati predmete na listu papirja 1 = blaga do zmerna afazija; bolnik dela napake blage do zmerne stopnje pri poimenovanju in iskanju besed, zasledimo parafazije ali blago motnjo pri razumevanju in izražanju 2 = huda afazija; bolnik ima njeno hudo obliko s težavami pri branju in imenovanju objektov. Tako točkovani so bolniki z Brockovo in Wernickejevo afazijo. 3 = mutacizem 10. Dizartrija Bolnika preiskujemo tako, da bere in izgovarja standardne besede, ki so napisane na listu papirja. Če bolnik ni sposoben branja zaradi motenj vida, zdravnik pove besedo in ga zaprosi, naj jo ponovi. Pri bolniku s hudo afazijo ocenjujemo jasnost artikulacije med spontanim govorom. Ne moremo testirati bolnika, ki je mutacističen, komatozen ali ima vstavljen endotrahealni tubus; ocena takega stanja je 9. Bolniku ne povemo, kaj testiramo.

0 = normalna artikulacija; bolnik izgovarja besede jasno, brez težav 1 = blaga do zmerna dizartrija; bolnik ima težave z artikulacijo. Ugotovimo blago do zmerno nerazumljivo izgovarjanje besed. Bolnika sicer razumemo, vendar imamo pri tem težave. 2 = nerazumljiv govor; bolnikov govor je tako nejasen, da ni razumljiv 9 = ni možno testirati; najboljši govor = 3 ali ima vstavljen endotrahealni tubus 11. Zanemarjanje Testiramo bolnikovo zmožnost za prepoznavo sočasnih senzoričnih in vidnih dražljajev na desni in levi strani. Vidni dražljaj je standardizirana slika, ki jo pokažemo bolniku in ga prosimo, naj jo opiše. Zdravnik naj spodbuja bolnika, da preišče sliko in opiše značilnosti na desni in levi strani. Spodbuja ga v primeru, če ima bolnik motnje vida. Tako lahko bolnik deloma nadomesti vidni primanjkljaj. Za nenormalen rezultat velja, če bolnik ne navede delov slike na eni strani. Zdravnik nato oceni bolnikovo zmožnost za sočasno prepoznavo dotika na zgornjih in spodnjih okončinah. Testiramo ga tako, da ima zaprte oči. Test je patološki, če bolnik zanemarja dražljaj na eni strani telesa. Če bolnik zazna senzorične dražljaje normalno, ima pa hudo motnjo vida, stanje točkujemo z 0. Če ima bolnik afazijo in zato ne more opisati slike, opazi pa obe strani, točkujemo z 0. 0 = brez zanemarjanja; bolnik lahko prepozna obojestranski senzorični dražljaj na levi in desni strani telesa in je zmožen opisati sliko na levi in desni strani 1 = delno zanemarjanje; bolnik lahko prepozna samo vidni ali samo senzorični dražljaj na obeh straneh, ne more pa uspešno opraviti obeh (če ni afazije ali hude motnje vida) 2 = popolno zanemarjanje; bolnik ni sposoben prepoznati obojestranskega senzoričnega in vidnega dražljaja

Literatura 1. Goldstein LB, Simel DL. Is this patient having a stroke? JAMA, 2005; 293: 2391-402. 2. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol, 2006; 5: 5363. 3. Ritz R, Reif J.Comparison of prognosis and complications after warning leaks in subarachnoidal hemorrhage--experience with 214 patients following aneurysm clipping. Neurol Res, 2005; 27: 620-4. 4. Sharma JC, Fletcher S, Vassallo M, Ross I. Prognostic value of CT scan features in acute ischaemic stroke and relationship with clinical stroke syndromes. Int J Clin Pract, 2000; 54: 514-8. 5. Besson G, Robert C, Hommel M, Perret J. Is it clinically possible to distinguish nonhemorrhagic infarct from hemorrhagic stroke? Stroke, 1995; 26: 1205-9. 6. Klijn CJ, Hankey GJ; American Stroke Association and European Stroke Initiative. Management of acute ischaemic stroke: new guidelines from the American Stroke Association and European Stroke Initiative. Lancet Neurol, 2003; 2: 698-701. 7. Young FB, Weir CJ, Lees KR; GAIN International Trial Steering Committee and Investigators. Comparison of the National Institutes of Health Stroke Scale with disability outcome measures in acute stroke trials. Stroke, 2005; 36: 2187-92. 8. Kasner SE, Chalela JA, Luciano JM, Cucchiara BL, Raps EC, McGarvey ML, Conroy MB, Localio AR. Reliability and validity of estimating the NIH stroke scale score from medical records. Stroke, 1999; 30: 1534-7.

NEVRORADIOLOŠKE PREISKAVE PRI BOLNIKU Z AKUTNO MOŽGANSKO KAPJO Zoran Miloševič Klinični inštitut za radiologijo, Klinični center Ljubljana E-pošta: [email protected]

Povzetek Najpogosntejši vzrok za nastanek možganske kapi (okrog 80 %) je ishemični infarkt možganov, ki nastane kot posledica akutne zapore pomembne možganske arterije. Vzroke, posledice in patofiziološke procese pri možganski kapi lahko natančneje prikažemo s slikovnimi nevroradiološkimi metodami, kot sta računalniška tomografska preiskava ali magnetnoresonančna tomografija. Z različnimi načini slikanja lahko natančno prikažemo razsežnost možganske kapi in ločimo možgansko kap od druge patologije. Ključne besede: kap, slikovne metode, infarkt možganov, računalniška tomografija, magnetna resonanca

Uvod Pri opredelitvi akutne možganske kapi lahko uporabljamo ‘klasične’ slikovne nevroradiološke metode, kot sta: računalniška tomografija (CT) in magnetna resonanca (MR) možganov. Obe razkrijeta sliko patološke oblike možganske kapi (bodisi ishemični infarkt možganov ali možgansko krvavitev) in opredelita razsežnost patološkega procesa. Vzroke in patofiziološke procese pri možganski kapi lahko natančneje prikažemo z ‘naprednimi’ slikovnimi nevroradiološkimi metodami, kot so: računalniška tomografska angiografijo (CTA) ali magnetnoresonančno angiografija (MRA) možganskega žilja ali z obema, difuzijsko slikanje (DWI) možganov z MR, perfuzijsko MR (pMR) in perfuzijsko CT (pCT) slikanje možganov. Najpogostnejši vzrok za nastanek možganske kapi (okrog 80 %) je ishemični infarkt možganov, ki je posledica akutne zapore pomembne možganske arterije (1). V letu 1995 je bila v klinično prakso uvedena zgodnja rekanalizacija zapore možganske arterije ob podpori intravenskega trombolitičnega zdravljenja. Intravensko dajanje tromboltičnega zdravila (rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminigena __ t-PA)), v času treh ur po pojavu simptomov možganske kapi, pomembno izboljša izhod bolezni (2). Tudi intraarterijsko trombolitično zdravljenje ali mehanična revaskularizacija zapore možganske arterije ali oba posega sta lahko učinkoviti metodi v času šestih ur po pojavu simptomov možganske kapi (3). Pri teh bolnikih so zgodnje slikovne metode postale nepogrešljive. Možganska krvavitev ali nežilni vzroki možganske kapi morajo biti izključeni v treh urah po pojavu simptomov možganske kapi, tako da lahko nadaljujemo z intravenskim trombolitičnim zdravljenjem. Ker je intravensko trombolitično zdravljenje povezano s povečanim tveganjem za nastanek možganske krvavitve, lahko s slikovnimi metodami opredelimo skupino bolnikov, pri katerih je intravensko trombolitično zdravljenje v časovnem obdobju treh ur učinkovitejše. Še več, s slikovnimi metodami lahko opredelimo stanje bolnikov, pri katerih obstaja možnost za učinkovito intraarterijsko trombolitično zdravljenje ali mehanično revaskularizacijo zapore možganske arterije celo po poteku treh ur ali pa uporabimo oba ukrepa.

Računalniška tomografija Preiskava možganov z računalniško tomografijo (CT) je še zmeraj osnovna slikovna metoda za oceno bolnikov s simptomi možganske kapi. Z njo lahko izključimo spremembe, kot so: krvavitve, tumorji, žilne malformacije ali akutne zunajmožganske kolekcije tekočin (slika 1). Na večini CT slik ne moremo zaznati ishemičnega infarkta možganov v prvih treh urah po pojavu simptomov. Kljub temu pa v nekaterih primerih lahko zaznamo subtilne parenhimske spremembe. Vidne parenhimske spremembe nastanejo zaradi zabrisanja meje med sivo in belo možganovino, ki jo povzroča znižanje CT denzitete sive možganovine. Takšne spremembe se najpogosteje pokažejo v območju insule ali bazalnih ganglijev ali obeh in nakazujejo slabšo prognozo pri bolnikih z možgansko kapjo (4) (slika 2). Najdbo s CT, ki jo včasih lahko odkrijemo že po 90 minutah od pojava simptomov možganske kapi (5), imenujemo ‘znak hiperdenzitetne arterije in se običajno nahaja v območju srednje možganske arterije (6) (slika 3).

a

b

Slika 1. Računalniškotomografske slike nežilnih vzrokov možganske kapi: a) subduralni hematom, b) intracerebralni hematom, c) glioblastom

c

a

b

Slika 2. Začetne spremembe na računalniškotomografskih slikah vidne 2 uri po pojavu simptomov možganske kapi: a) hipodenznost sive možganovine v področju inzule levo (črne puščice), b) hipodenznost bazalnih ganglijev levo (črne puščice).

Slika 3. Na računalniškotomografskih slikah je viden znak hiperdenzitetne arterije v območju srednje možganske arterije desno 2 uri po pojavu simptomov možganske kapi (puščice).

Opisanih sprememb na CT slikah ne zaznamo pri idealnih kandidatih za intravensko trombolitično zdravljenje. Raziskava European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) (7) je razkrila, da je intravensko trombolitično zdravljenje lahko učinkovito tudi bolnikih z

opisanimi parenhimskimi spremembami na CT slikah, če spremembe zajemajo manj kot eno tretjino povirja prizadete arterije. Zaradi tega je pri razlagi rezultatov CT preiskave glave treba opisati: obstoj in razširjenost ishemičnih parenhimskih sprememb v možganih, prisotnost ali odsotnost krvavitve in prisotnost ali odsotnost nežilnih vzrokov za pojav simptomov možganske kapi. Magnetnoresonančno slikanje ‘Klasično’ magnetnoresonančno (MR) slikanje pokaže enake parenhimske spremembe v možganih, kot jih lahko vidimo na CT slikah, le da jih odkriva občutljiveje in bolj specifično (8) (slika 4).

Slika 4. Magnetnoresonančna T2 poudarjena slika ishemičnega infarkta možganov (puščice) Večja kontrastna resolucija MR slikanja omogoča zgodnjejšo in natančnejšo opredelitev parenhimskih sprememb, vendar jih kljub temu v večini primerov ni mogoče zaznati v prvih treh urah po pojavu simptomov možganske kapi. Izrazito obarvanje ishemičnega povirja možganske arterije po vnosu gadolinijevega kontrastnega sredstva je magnetnoresonančni znak za zaporo možganske arterije (8). Znak obarvanja ishemičnega povirja se lahko pojavi šele po nekaj urah in ostaja do enega tedna po pojavu simptomov možganske kapi, tako da je nespecifičen pri odkrivanju akutnega infarkta možganov. Difuzijsko magnetnoresonančno slikanje V času akutne ishemične možganske kapi je motena sinteza adenozintrifosfata (ATP), kar povzroči okvaro črpalk Na+-K+ v celični membrani. To povzroči čezmerno zatekanje vode v celico. Povečana količina vode znotraj celice povzroči upočasnjeno difuzijsko gibanje vodnih molekul v prizadetih možganskih celicah. Difuzijsko gibanje vodnih molekul lahko merimo in prikažemo z difuzijskim slikanjem možganov (DWI). Območja upočasnjenega gibanja vodnih molekul dajejo na DWI slikah zelo močan signal takoj po nastanku ishemičnega infarkta možganov (9). Ker podobne spremembe, kot so vidne na DWI slikah lahko povzročijo tudi kronične ishemične, na T2 poudarjenih slikah vidne spremembe, si lahko pomagamo z apparent diffusion coefficient (ADC) slikami, ki ohranijo izključno spremembe, nastale zaradi upočasnjenega difuzijskega gibanja vodnih molekul (10). Spremembe na DWI ali ADC slikah

kažejo območja ireverzibilnega ishemičnega možganskega infarkta(11), vendar obnovitev njihove funkcije ni več možna kljub revaskularizaciji prizadetega arterijskega povirja (slika 5). Perfuzijsko slikanje S perfuzijskim slikanjem ocenjujemo značilnosti pretoka krvi skozi možgane. Znano je, da zmanjšana perfuzija skozi možgane še ne pomeni, da je prizadet možganski parenhim trajno okvarjen. Zmanjšana perfuzija lahko sčasoma povzroči ireverzibilni infarkt možganov. Predel možganov, ki je slabše prekrvljen, vendar še ne dokončno funkcijsko okvarjen, imenujemo ishemična penumbra (12). Ta se nahaja na meji med ireverzibilnim ishemičnim infarktom možganov in normalnim možganskim parenhimom. Gre za področje, ki ga s pravočasnim intravenskim ali intraarterijskim trombolitičnim ali mehaničnim revaskularizacijskim zdravljenjem lahko obvarujemo pred dokončno odpovedjo funkcije.

b a Slika 5. Difuzijsko magnetnoresonančno slikanje možganov. a) DWI in b) ADC slike ireverzibilne ishemične okvare možganskega parenhima Stanje bolnikov s simptomi možganske kapi, ki imajo večjo ishemično penumbro, se lahko po pravočasnem zdravljenju bistveno izboljša. Pri teh bolnikih je pomembna hitra slikovna opredelitev tega območja, na katero usmerimo trombilitično ali nevrointervencijsko zdravljenje. Obratno je v primerih, ko slikovne metode pokažejo majhno območje ishemične penumbre ali je sploh ne prikažejo. Pri teh bolnikih trombolitično ali nevrointervencijsko zdravljenje ni indicirano, ker bi prizadetemu bolniku lahko povzročilo več škode kot koristi. Perfuzijsko magnetnoresonančno slikanje Perfuzijsko magnetnoresonančno slikanje (pMR) možganov lahko naredimo z različnimi slikovnimi tehnikami te metode. Najpogosteje uporabljana je dinamična MR tehnika med intravenskim vbrizgavanjem bolusa kontrastnega sredstva. Na podlagi stopnje znižanja jakosti signala v času prehoda kontrastnega sredstva skozi možgansko žilje pridobimo hemodinamske parametre: pretok krvi skozi možgane (CBF), volumen krvi v možganih (CBV) in povprečni čas prehoda kontrastnega sredstva skozi možgansko žilje (MTT) (13).

a

b

Slika 6. Magnetnoresonančno perfuzijsko-difuzijsko neskladje: a) Na DWI slikah vidno območje ireverzibilne ishemične okvare parenhima možganov, b) na vidno območje zmanjšane MR perfuzije možganov pri istem bolniku v istem času. Razlika med rezultati obeh preiskav razkrije ishemično penumbro, pri kateri je možna obnovitev funkcije možganov po revaskularizaciji Odkritje ali izključitev magnetnoresonančnega perfuzijsko-difuzijskega neskladja oziroma ishemične penumbre je lahko ključ do odločitve, kateri bolnik ima pomembno korist od trombolitičnega ali nevrointervencijskega zdravljenja ali od obeh(14). Perfuzijsko računalniškotomografsko slikanje Osnovni princip perfuzijskega računalniškotomografskega (pCT) slikanja možganov (slika 7) je podoben kot s perfuzijsko MR. S hitrim serijskim načinom CT slikanja v času intravenskega vbrizgavanja kontrastnega sredsva sledimo prehod kontrastnega sredstva skozi možgansko žilje (15). Tako izmerimo hemodinamske parametre pretoka kontrastnega sredstva in krvi skozi možgane: čas do največjega pretoka (TTP), MTT, CBV in CBF. Na podlagi CBF (ali MTT) dobimo s pCT podobne podatke kot s pMR o stanju perfuzije skozi možganski parenhim, medtem ko CBV na pCT dasta podobno informacijo kot DWI o ireverzibilnih spremembah možganskega parenhima. Neskladje med CBF in CBV (ali MTT in CBV) na pCT torej omogoča pridobiti podobne podatke, kot jih dobimo pri perfuzijsko/difuzijskem MR slikanju možganov (15). Računalniškotomografska angiografija Računalniškotomografska angiografija (CTA) (slika 8) je preiskava, pri kateri s hitrim volumskim spiralnim slikanjem med intravenskim vbrizgavanjem kontrastnega sredstva dobimo natančne podatke o stanju žilja (16). V času dvajsetih sekund lahko pregledamo območje od višine aortnega loka do višine znotrajlobanjskega žilja. Stanje žilja analiziramo na podlagi

visoko resolucijskih dvodimenzionalnih (MPR) ali tridimenzionalnih (MIP in volume rendering technique (VRT)) slik. CT angiografijo lahko naredimo takoj po klasični CT preiskavi možganov. S CT angiografijo lahko prikažemo zožitve ali zapore možganskih arterij, ki so pri bolniku lahko vzrok za možgansko kap.

a b Slika 7. Perfuzijsko računalniškotomografsko slikanje možganov: a) Normalna CT slika možganov in b) območje zmanjšane perfuzije na pCT (rdeča barva) pri istem bolniku 1 uro po pojavu simptomov možganske kapi

Slika 8. Aortocervikalna računalniška tomografska angiografija: VRT rekonstrukcije od višine aortnega loka do višine znotrajlobanjskega žilja Sklep V današnjem času imajo slikovne metode pomembno vlogo ne samo pri izključevanju možganskih krvavitev in nežilnih vzrokov za možgansko kap, ampak tudi pri opredelitvi vzrokov za nastanek možganskega infarkta in njegovega obsega ter ishemične penumbre. Klasično CT in MR slikanje možganov ter napredno difuzijsko/perfuzijsko MR slikanje možganov, perfuzijsko CT slikanje možganov in CT ali MR angiografija lahko imajo odločilno vlogo pri odločitvi o načinu zdravljenja.

Literatura 1. Sudlow CLM, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: results from an international collaboration. Stroke, 1997; 28: 491-9. 2. NINDS rt-PA Study Group.. Tissue plasminogen activator for acute National Institute of Neurological Disorders an ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7. 3. Furlan A, Higashida R, Wechsler L in sod. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: A randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA, 1999; 282: 2003-11. 4. Patel SC, Levine SR, Tilley BC in sod. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA, 2001; 286: 2830-8. 5. Tomsick T, Brott T, Barsan W in sod. Prognostic value of the hyperdense middle cerebral artery sign and stroke scale score before ultra-early thrombolytic therapy. Am J Neuroradiol, 1996; 17: 79-85. 6. Provenzale JM, Jahan R, Naidich TP in sod.. Assessment of the patient with hyperacute stroke: Imaging and therapy. Radiology, 2003; 229: 347-59. 7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA, 1995; 274: 1017-25. 8. Von Kummer R, Bourquain H, Bastianello S in sod. Early prediction of irreversible brain damage after ischemic stroke at CT. Radiology, 2001; 219: 95-100. 9. DeLano MC, Cao Y. High b-value diffusion imaging. Neuroimag Clin North Am Imaging, 2002; 12: 21-34. 10. Rohl L, Ostergaard L, Simonsen CZ in sod. Viability thresholds of ischemic penumbra of hyperacute stroke defined by perfusion-weighted MRI and apparent diffusion coefficient. Stroke, 2001; 32: 1140-6. 11. Kidwell CS, Saver JL, Mattiello J in sod. Thrombolytic reversal of acute human cerebral ischemic injury shown by diffusion/perfusion magnetic resonance imaging. Ann Neurol, 2000; 47: 462-9. 12. Kaufmann AM, Firlik AD, Fukui MB in sod. Ischemic core and penumbra in human stroke. Stroke, 1999; 30: 9399. 13. Sunshine JL, Bambakidis N, Tarr RW in sod. Benefits of perfusion MR imaging relative to diffusion MR imaging in the diagnosis and treatment of hyperacute stroke. Am J Neuroradiol, 2001; 22: 915-21. 14. Albers GW. Expanding the window for thrombolytic therapy in acute stroke. The potential role of acute MRI for patient selection. Stroke, 1999; 30: 2230-7. 15. Konig M, Klotz E, Heuser L. Diagnosis of cerebral infarction using perfusion CT: State of the Art. Electromedia, 2000; 68: 9-10. 16. Chuang YM, Chao AC, Teng MM in sod. Use of CT angiography in patient selection for thrombolytic therapy. Am J Emerg Med, 2003; 21: 167-72.

ULTRAZVOČNE PREISKAVE PRI BOLNIKU Z MOŽGANSKOŽILNIMI BOLEZNIMI Bojana Žvan Center za možganskožilne bolezni, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Ultrazvočna diagnostična metoda je ena pomembnejših preiskav v zgodnjem odkrivanju ateroskleroze vratnih arterij in arterij na lobanjski bazi. Danes je nepogrešljiva v diagnostiki, zdravljenju in spremljanju bolnikov z možganskožilnimi boleznimi, posebno bolnikov s karotidno boleznijo. Znano je, da je visoka zožitev notranje karotidne arterije pomemben dejavnik tveganja za istostransko možgansko kap. Pri ugotavljanju zožitve notranje karotidne arterije zelo pomaga barvna dvojna ultrazvočna preiskava, ki omogoča sočasen prikaz B slike v kombinaciji s pulzirajočo dopplersko preiskavo, kjer je pomik dopplerskih frekvenc označen z barvami. Powerjevo dvojno ultrazvočno preiskavo uporabljamo predvsem pri diagnostiki upočasnjenih pretokov krvi in za natančnejši prikaz anatomije poteka krvnih žil. Na barvni prikaz krvnega pretoka vplivajo različni tehnični dejavniki, ki jih moramo upoštevati. Izkušeni preiskovalci poročajo o več kot 90-% senzitivnosti in približno 95-% specifičnosti za odkrivanje 50-% stopnje zožitve notranje karotide, ki jo opredelijo v intervalih zožitev po 10 % ali kot zaporo. Opredeljene so ultrazvočne značilnosti karotidnih leh, ki jih ločimo po ehogenosti in njihovi površini, rasti in regresiji ter spremembi njihove sestave in površine. Transkranialna dopplerska preiskava (TCD) je varna, neinvazivna, preizkušena, zanesljiva, ponovljiva, poceni in enostavna metoda, s katero lahko spremljamo hitrost krvi v arterijah na lobanjski bazi. S testiranjem možganske vazomotorične rezerve lahko ugotovimo stanje možganske prekrvitve. V ta namen uporabljamo ogljikov dioksid (CO2), ki je močan vazomotorični dražljaj za možganske arterije. Odgovor možganskega krvnega pretoka lahko na neinvaziven način spremljamo s TCD. S testiranjem možganskožilnega odziva na l-arginin bi lahko ugotovili funkcionalno stanje malih možganskih arterij. S TCD je mogoče zaznati tudi mikroembolični material v možganskih arterijah na lobanjski bazi. Čeprav so mikroembolusi klinično nemi, lahko pomenijo povečano tveganje zaishemično možgansko kap (IMK). Ključne besede: ultrazvok, hitrosti krvnega pretoka, karotidna zožitev, karotidne lehe, transkranialna dopplerska preiskava, mikroembolusi

Uvod V zadnjih dveh desetletjih je postala ultrazvočna diagnostična metoda ena pomembnejših preiskav v zgodnjem odkrivanju ateroskleroze vratnih arterij in arterij na lobanjski bazi. Razvoj barvno kodirane dvojne ultrazvočne tehnike je omogočil natančnejšo oceno morfologije žilja v vratu in glavi ter sočasno oceno hemodinamskih razmer v preiskovanih arterijah. Metoda je neinvazivna, hitra, poceni, ponovljiva in zanesljiva, zato je danes nujna v diagnostiki, zdravljenju in spremljanju bolnikov z možganskožilnimi boleznimi (MŽB) (1). Ishemične možganskožilne bolezni Ishemične možganskožilne bolezni so lahko: brez kliničnih znakov, z žariščnimi znaki, žilno

demenco in okvaro možganov zaradi zvišanega krvnega tlaka. Pri bolnikih brez kliničnih znakov možganskožilne bolezni, zapore ali zožitve vratnih ali možganskih arterij pogosto slučajno odkrijemo z ultrazvočno preiskavo (1), ali pa dokažemo okvaro možganov zaradi motnje prekrvitve s slikovnimi diagnostičnimi metodami. Karotidna bolezen je v zadnjem času postala sinonim za napredovalo aterosklerozo razcepišča karotidnih arterij z zožitvijo ali zaporo zunajlobanjskega dela notranje karotidne arterije (NKA). Napredovala ateroskleroza karotidnih arterij je pomemben vzrok prehodnega ishemičnega možganskožilnega napada (TIA) in ishemične možganske kapi (IMK) (1). Ocenjujejo, da je 20 do 50 % TIA in IMK posledica karotidne bolezni (2, 3). Začetni dogodek v patofiziologiji možganskožilnega ishemičnega dogodka je najpogosteje raztrganje fibrozne ovojnice aterosklerotične lehe, ki leži v steni karotidne arterije. Sledi nastanek tromba na mestu raztrganja aterosklerotične lehe, klinični znaki pa so posledica arterijskih embolizmov v znotrajlobanjske arterije. Embolusi lahko izvirajo iz lipidnega jedra raztrgane aterosklerotične lehe ali iz tromba, ki se odkrhne. Redkeje so klinični znaki posledica takojšne trombotične zapore NKA (4). V raziskavi NASCET so zabeležili 3,2-% letno pojavnost ishemične možganske kapi pri bolnikih z nesimptomatsko karotidno zožitvijo, vendar jih je bilo od tega kar 45 % lakunarnih ali srčnoemboličnih, ki niso bile neposredno povezane z zožitvijo notranje karotidne arterije (5). Kadar njena zožitev povzroča nevrološke simptome, je tveganje za istostransko ishemično možgansko kap mnogo večje kot pri nesimptomatski zožitvi. Med bolniki s simptomatsko 70do 99-% zožitvijo notranje karotidne arterije je v 2 letih opazovanja doživelo možgansko kap kar 26 % bolnikov (2). Tveganje za ponovno ishemično možgansko kap po preboleli tranzitorni ishemični ataki znaša 10 do 20 % v prvem letu, 5 do 8 % v naslednjih letih, skupno tveganje v prvih petih letih pa 30 do 40 %. Barvna dvojna dopplerska ultrazvočna preiskava Načelo dvojne dopplerske ultrazvočne preiskave je leta 1974 prvi opisal Barber s sodelavci (6), klinično pa so ga prvič uporabili leta 1980 na washingtonski univerzi. Metoda temelji na načelu kombinacije dvodimenzionalnega prikaza žil v trenutnem času in spektralne analize hitrosti krvnega pretoka na osnovi odbitih dopplerskih signalov. Barvna dvojna ultrazvočna preiskava (color Doppler flow imaging) pomeni nadaljnjo razvojno stopnjo v ultrazvočni diagnostiki. Preiskava omogoča sočasen prikaz B slike v kombinaciji s pulzirajočo dopplersko preiskavo, kjer je pomik dopplerskih frekvenc označen z barvami. Z različnimi barvami so označene tako različne hitrosti kot tudi smer krvnega pretoka. Odtenek in jakost barve določata smer pretoka in velikost dopplerskega pomika. Smer je določena z rdečo oziroma modro barvo, ki ju je mogoče poljubno izbirati. Običajno uporabljamo za prikaz smeri krvnega pretoka od ultrazvočne sonde rdečo, za smer proti ultrazvočni sondi pa modro barvo. Nenadna sprememba rdeče barve v modro ali nasprotno pomeni spremembo smeri krvnega pretoka. Do tega lahko pride zaradi sprememb v sami žili ali pa pomeni pentljast potek žile. Srednji toni osnovne barve pomenijo srednjo hitrost krvnega pretoka. Svetlejši odtenki vsake barve označujejo višje frekvence, to je večje hitrosti. Največja hitrost je označena z belo barvo, črna barva pa pomeni hitrost 0 m/s (7). Normalna notranja stena skupne, notranje in zunanje karotidne arterije (SKA, NKA, ZKA) je približno enake debeline in se kaže kot ravna, zelo tanka, gladka ehogena – svetla črta vzdolž žilne stene. Notranji odboj dvojne ehogene črte povzroča intima, zunanjega pa adventicija. Med obema je viden nežen hipoehogen – temen pas, debeline do 1 mm, ki pomeni skupno debelino intime in medije. Žilna svetlina je na B sliki temna, praktično črna, vendar so lahko opazni nežni lažni odboji, ki lahko včasih

privedejo do napačne razlage izvida. Power - dvojno ultrazvočno preiskavo uporabljamo predvsem pri diagnostiki upočasnjenih pretokov krvi in za natančnejši prikaz anatomije poteka krvne žile. Pri power tehniki je barvna lestvica odvisna od povratne energije doplerskega signala pri čemer pomenijo svetlejši barvni toni večjo povratno energijo. Na barvni prikaz krvnega pretoka vplivajo različni dejavniki. Njegova hitrost pri manjšem kotu usmerjanja ultrazvočnega vala na krvno žilo je večja (svetlejši toni osnovne barvne lestvice), pri večjem insonacijskem kotu pa je manjša (temnejši toni osnovne barve). Pomembna je tudi nastavitev barvnega okenca, s katerim lahko naravnamo znotraj žile optimalno barvo, pri tem pa si lahko pomagamo tudi z barvnim ojačenjem. Tudi pravilna nastavitev pulznih ponavljajočih se frekvenc ultrazvočnega vala (PRF) ima pomembno vlogo pri čim boljšem prikazu barvne slike, saj lahko z manjšanjem PRF prikažemo hitrost pretoka krvi tudi v zelo majhnih žilah in v tistih, kjer je hitrost pretoka močno upočasnjena. Pri ultrazvočni preiskavi žilja se lahko pojavljajo artefakti v obliki akustičnih senc, kjer ni moč zaznati niti pulznega niti barvnega ultrazvočnega signala. Akustično senco povzročajo tkiva, ki vsebujejo elemente gostote kosti, hrustanca ali kalcija. Dvojna barvna ultrazvočna preiskava je torej kombinacija B slike in spektra dopplerskih frekvenc, ki so kodirane z barvami. Barvna slika omogoča morfološko opredelitev položaja in širine žile, strukturo žilne stene in vsebino žilne svetline. S spektralno analizo dopplerskih frekvenc ugotovimo hitrost krvnega pretoka v dejanskem času. Barvno kodiranje obvešča preiskovalca o prostorski razporeditvi hitrosti in smeri krvnega pretoka, s čimer olajša prikaz žile, skrajša čas preiskave ter omogoča neposreden prikaz površine med krvjo in žilno steno (8). Izkušeni preiskovalci, ki uporabljajo standardiziran protokol ultrazvočne preiskave, poročajo o več kot 90-% senzitivnosti in približno 95-% specifičnosti za odkrivanje
50 % stopnje zožitve notranje karotidne arterije, ki jo opredelijo v intervalih zožitev 50 do 59 %, 60 do 69 %, 70 do 79 %, 80 do 89 %, 90 do 99 %, ali kot zaporo. Za zanesljivo opredelitev stopnje zožitve je treba notranjo karotidno arterijo prikazati v vzdolžni in prečni smeri. Nato v optimalnem vzdolžnem preseku s 60-stopinjskim vpadnim kotom dopplerskega ultrazvočnega snopa izmerimo največjo sistolično, končno diastolično hitrost krvi v notranji karotidni arteriji ter razmerje med največjima sistoličnima hitrostma v notranji in skupni karotidni arteriji (NKA/SKA), zatem pa rezultate ovrednotimo po standardiziranih tabelah (9). Klinični pomen ultrazvočne diagnostike v nevrologiji Velik klinični pomen dvojne barvne ultrazvočne preiskave je zgodnje odkrivanje ateroskleroze karotidnih arterij in ugotavljanje učinkovitosti preventivnih ukrepov karotidne ateroskleroze. Omogoča ugotavljanje morfoloških značilnosti karotidnih leh in stopnje zožitve arterij, zato je pomembna pri odkrivanju nestabilnih karotidnih leh, pa tudi za spremljanje leh, ki so nevarne za embolijo iz arterije v arterijo (10). Ocena kvalitete karotidne lehe je pomembna tudi pri izbiri bolnikov, ki so primerni za karotidno angioplastiko z vstavitvijo žilne opornice v preventivi ishemičnega možganskožilnega dogodka (11). Že davno so ugotovili večje tveganje karotidnih leh z neravno površino ali z maščobno sestavo za možganskožilni ishemični dogodek. Bolnike z razjedo na površini lehe ob visoki stopnji karotidne zožitve je spremljalo sedemkrat večje tveganje za ishemično možgansko kap v primerjavi s tistimi, iki so imeli lehe gladke površine (12). Kar 75 % bolnikov z nizkoehogenimi, maščobnimi, hemodinamsko pomembnimi lehami je doživelo tranzitorno ishemično atako in 24 % ishemično možgansko kap, medtem ko je samo 10 % bolnikov s hemodinamsko pomembnimi kalciniranimi lehami doživelo omenjeno atako in nihče pa te kapi (13).

Ultrazvočne značilnosti karotidnih leh Karotidne lehe ultrazvočno ločimo po ehogenosti, sestavi, površini, gibanju, časovnem spreminjanju velikosti in sestave, po prostornini in embolični aktivnosti. Ehogenost karotidne lehe Ehogenost leh se spreminja od popolne anehogenosti prek mešanih oblik do hiperehogenosti. Ehogenost leh je standardizirana glede na lastnosti treh različnih tkiv v telesu, ki so: kri (anehoična), sternokleidomastoidna mišica (izoehogena) in kost (hiperehogena). Leha tipa 1 je homogena, anehoična oziroma eholucentna, maščobne sestave brez fibroznih vlaken. Za to leho je značilna eholucentna vsebina, ki je podobna ehogeni lastnosti krvi. Z ultrazvočno B sliko je ni mogoče prikazati, zato moramo uporabiti barvno ali power - ultrazvočno tehniko. Značilnosti te lehe so razjede na njeni površini ali krvavitve vanjo. Leha tipa 2 je heterogena, pretežno anehoična, vendar vsebujejo manj kot 50 % izoehoičnih elementov, ki predstavljajo fibrozno tkivo. Leha tipa 3 je heterogena, pretežno izoehoična, vendar vsebujejo manj kot 50 % anehoičnih elementov, ki predstavljajo maščobno tkivo. Leha tipa 4 je homogena, izoehoična leha, fibrozne sestave brez maščobnega tkiva. Leha tipa 5 je heterogena leha nejasne sestave. Vsebuje hiperehogene elemente kalciniranega materiala, izoehogene fibrozne elemente, lahko pa tudi maščobno tkivo. Zaradi akustične sence, ki jo povzroča kalcij v žilni steni, maščobnega tkiva pogosto ultrazvočno ne moremo prikazati (14-16). Površina karotidne lehe Spremembe na površini lehe razvrstimo na tri stopnje: 1. Gladka in ravna površina, 2. Hrapava površina: razlika med najvišjo in najnižjo nepravilnostjo vzdolž površine meri od 0,4 mm do 2 mm, 3. Razjeda s kraterji in zažemki na površini: v globino in dolžino meri najmanj 2 mm, zadnja stena dna lehe pa mora biti dobro vidna. V kraterjih lehe lahko vidimo retrograden, z modro barvo označen tok krvi, v zažemkih pa zelo majhen pretok krvi (14, 15, 16). Embolična aktivnost karotidne lehe Raziskave so pokazale pomembno povezanost med stopnjo karotidne zožitve, razjedami na površini lehe ter prisotnostjo prehodnih signalov visoke jakosti (HITS - height intensity transient signal), ki predstavljajo emboluse. Zaznamo jih s transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo (TCD) z računalniškim programom za zaznavanje embolusov (17). Časovna spremenljivost karotidne lehe Z barvno dvojno ultrazvočno preiskavo lahko spremljamo spreminjanje karotidne lehe v različnih časovnih obdobjih, njeno rast ali regresijo ter spremembo sestave in njene površine v krajšem ali daljšem časovnem intervalu. Spremeni se lahko ehogenost lehe, s tem pa njen tip, ki ga označimo od 1 do 5. Leha lahko postane bolj stabilne sestave ali pa nestabilna, npr. zaradi novonastale razjede na površini. Ko leha raste, se karotidna zožitev veča, kar lahko privede do popolne zapore arterije. Spreminjanje lehe je torej lahko povezano z manjšim ali

večjim tveganjem za ishemični možganskožilni dogodek (14, 15). Gibanje karotidne lehe Aterosklerotična karotidna leha se lahko giba v prečni ali vzdolžni smeri. Med zvijanjem lehe okoli vzdolžne osi lahko na njeni površini nastane razpoka, kar poveča možnost embolije iz arterije v arterijo. Z rutinsko ultrazvočno preiskavo lahko odkrijemo majhen odstotek gibanja lehe med sistolo. V ta namen se je razvila tridimenzionalna dvojna ultrazvočna preiskava. Pri bolnikih, ki so doživeli možganskožilni ishemični dogodek, so ugotovili statistično značilno več gibanja leh kot pri asimptomatskih bolnikih (8, 14, 15). Transkranialna dopplerska preiskava in testiranje možganskožilne reaktivnosti Transkranialna dopplerska preiskava je varna, neinvazivna, preizkušena, zanesljiva, ponovljiva, poceni in enostavna metoda, s katero lahko spremljamo hitrost krvi v arterijah na lobanjski bazi (18). Metoda temelji na Dopplerjevem načelu, ki pravi, da je zvočna frekvenca telesa, ki se približuje, večja kot pri tistem, ki stoji; zvočna frekvenca telesa, ki se oddaljuje, pa nižja. Frekvenčni premik, ki ga opredelimo kot razliko zvočnih frekvenc med oddanim in odbitim zvokom, je sorazmerna hitrosti gibanja telesa (19). TCD omogoča merjenje hitrosti krvi v velikih arterijah na lobanjski bazi, t.j. srednji, sprednji in zadnji možganski arteriji ter bazilarni arteriji in v znotrajlobanjskem delu vertebralnih arterij. Uporabljamo pulzni TCD s frekvenco okoli 2 MHz. Sondo namestimo na tipično mesto – akustično okno, ki se nahaja nad senčno kostjo. S TCD merimo hitrost krvi, to je razdalje, ki jih rdeče krvničke opravijo v določenem času. Pretok pa pomeni volumen krvi, ki se v tem času giblje in opravi določeno pot. Pretok in hitrost sta medsebojno povezana na način, ki ga ponazarja enačba: Q = v * S, kjer Q pomeni pretok, v je hitrost krvi in S površina prečnega preseka arterije. Ob laminarnem toku krvi se njena hitrost spreminja od sredine arterije proti periferiji. V sredini žile je največja, na periferiji pa najmanjša. Pojav je posledica delovanja strižnih sil. Povezavo med pretokom in hitrostjo moramo upoštevati v primerih, ko se spreminja premer insonirane žile. Za merjenje vazomotorične rezerve s CO2 predpostavljamo, da se premer arterije ne spreminja (20). Novejši sistemi za monitoriranje omogočajo stalno spremljanje hitrosti krvnega pretoka. Z multimodalnim snemanjem lahko poleg hitrosti arterijskega pretoka merimo tudi spremembo srčne frekvence, srednjega arterijskega tlaka in delnega tlaka ogljikovega dioksida v izdihanem zraku (end-tidal CO2 = Et-CO2). Slednji dve spremenljivki lahko znatno vplivata na srednjo arterijsko hitrost. S kapnografom merimo Et-CO2 pred in med vdihavanjem 6-% plinske mešanice CO2, za katerega je znano, da povzroča vazodilatacijo možganskih arterij. TCD aparat hkrati beleži Et-CO2 in hitrost arterijskega pretoka v srednji možganski arteriji. Sočasno merimo tudi srednji arterijski tlak z merilnikom za kontinuirano merjenje krvnega tlaka. S TCD spremljamo hitrost arterijskega pretoka, ki skupaj s srčno frekvenco, arterijskim tlakom in Et-CO2 tvori multimodalni zapis, ki ga nato analiziramo. S testiranjem možganskožilne rezerve med vdihavanjem 6-% CO2 s TCD lahko ocenimo tveganje za ishemično možgansko kap pri bolnikih z zoženo notranjo karotidno arterijo. Rezultati so pokazali, da je izčrpana vazomotorična rezerva neodvisen dejavnik tveganja za istostransko ishemično možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako pri bolnikih z zaporo ali zožitvijo notranje karotidne arterije. Njena huda zožitev poveča celokupni upor in s tem znatno zmanjša perfuzijski tlak ter prekrvitev v žilnem povirju. Testiranje možganske vazomotorične rezerve je mogoče narediti tudi z l-argininom. Ugotovili so, da je vazodilatacijski učinek acetilholina odvisen od endotelija (21). Kasneje so z radioimunološko tehniko zaznali sproščanje endotelijskega dejavnika relaksacije (EDRF), dušikov oksid (NO). Encim oksidaza dušikovega oksida pretvori l-arginin v dušikov oksid in

citrulin. Dušikov oksid v gladkih mišicah poveča aktivnost encima gvanilat-ciklaze, ki pospeši tvorbo cGMP. Ob tem se zmanjša znotrajcelična koncentracija kalcija ali občutljivost kontraktilnih beljakovin ali obojega, ki privede do relaksacije gladke mišice (22). Micieli in sod. so s TCD proučevali učinek l-arginina na možganski krvni obtok (MKO) pri ljudeh (23). Pokazali so, da se hitrost arterijskega pretoka v srednji možganski arteriji po intravenskem vnosu poveča. Učinek l-arginina so primerjali z učinkom nitroglicerina, ki sicer povzroči zmanjšanje hitrosti arterijskega pretoka (24). Izsledki kažejo, da snovi, ki sta predhodnika dušikovega oksida, delujeta v različnih delih možganskega krvnega obtoka. Hitrost arterijskega pretoka, ki jo izmerimo s TCD, je odvisna od premera srednje možganske arterije in možganskega krvnega obtoka. Povečanje premera povzroči padec, povečanje možganskega krvnega obtoka pa zvišanje hitrosti arterijskega pretoka. Kaže, da nitroglicerin deluje na velike možganske arterije, l-arginin pa na majhne. Malo je raziskav, ki so proučevale odziv možganskega krvnega pretoka na l-arginin. Rezultati niso enotni. V nekaterih raziskavah so ugotovili, da je pri bolnikih z možgansko kapjo odziv na l-arginin zmanjšan (23, 25), v eni raziskavi pa, da je celo povečan (1). Najverjetnejši vzrok takemu razhajanju izsledkov je raznolikost proučevanih skupin. Zaznavanje embolusov s transkranialno ultrazvočno dopplersko preiskavo V šestdesetih letih so prvič poročali o ultrazvočnih dopplerskih signalih visokega spektra med srčno operacijo (27), pozneje med karotidno endarterektomijo (28) in nevroradiološkimi preiskavami (29) ter v diagnostiki odprtega ovalnega okna (30). Večina teh signalov je pomenila zračne mehurčke, za razliko od spontanih zelo močnih prehodnih signalov, ki so jim pripisovali lastnosti embolusov. Na 15. svetovnem nevrološkem kongresu v Vancouvru v Kanadi leta 1993 so sklenili, da bodo te dopplerske fenomene poimenovali HITS. Prvič so jih opisali v zgodnjih devetdesetih letih ter jih interpretirali kot možganske mikroemboluse, ki pomenijo veliko tveganje za ishemično možgansko kap. Metodo so začeli kmalu na široko uporabljati za odkrivanje možganskih embolizmov med trombendarterektomijo karotidnih arterij in v interventni nevroradiologiji (31, 32), pozneje pa tudi v kardiologiji. Leta 1998 so sprejeli enotne kriterije za definicijo HITS, ki vsebuje naslednje lastnosti: kratko trajanje, naključno pojavljanje, zelo močni signali (> 8 dB), ki so enosmerni in enostranski (samo na eni strani osnovne krivulje frekvenčnega spektra eritrocitov) in imajo značilen visokofrekvenčni zvok (33). S TCD je mogoče zaznati mikroembolusni material v možganskih arterijah na lobanjski bazi. Čeprav so mikroembolusi klinično nemi, lahko pomenijo povečano tveganje za ishemično možgansko kap. Med nesimptomatskimi bolniki lahko s to tehniko odkrijemo tiste, ki imajo aktiven izvor embolusov, torej bolnike z visokim tveganjem za ishemično možgansko kap. Pri simptomatskih bolnikih pa lahko določimo skupino, ki jo ogroža tveganje za ponovno ishemično možgansko kap (34). Zaznavanja embolusov s TCD omogoča napoved tveganja za te kapi pri bolnikih s karotidno zožitvijo različne stopnje, ugotavljanje izvora HITS v povezavi s srčnimi boleznimi, ugotavljanje učinkovitosti karotidne endarterektomije, odkrivanje fenomena ‘rafalnih’ HITS, ki so povezani z velikim tveganjem za tranzitorno ishemično atako in ponovno ishemično možgansko kap pri zožitvi srednje možganske arterije ter odkrivanje embolusov po operaciji možganske anevrizme v povezavi s tveganjem za to kap. TCD je komplementarna metoda za transezofagealno ultrazvočno preiskavo srca v diagnostiki odprtega ovalnega okna, hkrati pa pripomore k oceni njegove velikosti. Metodo vse pogosteje uporabljamo tudi pri bolnikih z zgodnjim nevropsihološkim upadom, ki naj bi nastal kot posledica številnih in dolgotrajnih mikroembolizmov, za katere menijo, da vodijo v razvoj vaskularne demence.

Sklepno razmišljanje V sestavku so zajeta priporočila za semikvantitativno ultrazvočno merjenje karotidnih leh, ki so kombinirana z anatomskimi referencami, ter prikaz uporabe TCD. Rezultati ultrazvočnih preiskav karotidnih arterij in intrakranialnih arterij, ki jih opravljajo preiskovalci brez preverjenega znanja, so lahko zelo nezanesljivi (35). Le strokovno opravljena ultrazvočna preiskava omogoča zanesljivo oceno stopnje karotidne zožitve, lokalizacijo in meritve velikosti aterosklerotičnih leh, oceno njihove površine, sestave in gibanja. Še bolj zahtevna preiskava s TCD da koristne informacije o tveganju za možganskožilni ishemični dogodek ter napoveduje izid zdravljenja. Le strokovno izvedena ultrazvočna preiskava lahko ob sočasnem upoštevanju poenotene ultrazvočne razvrstitve aterosklerotičnih karotidnih leh in smernic za obravnavo karotidne bolezni (36) ter enotnih kriterijev za definicijo HITS omogoča uspešno preventivo možganskožilnih ishemičnih dogodkov.

Literatura 1. Bartles E. Color-coded duplex ultrasonography of cerebral vessels. Atlas and Manual. Schattauer Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1999: pp. 1-350. 2. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med, 1991; 325: 445-53. 3. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet, 1991; 337: 1521-6. 4. O’Donnell SD, Gillespie DL, Goff JM. Atherosclerotic disease of the carotid artery. www.emedicine.com/med/topic2964.htm 5. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P , Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid artery stenosis. North american Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med, 2000; 342: 1693-700. 6. Barber FE, Baker DW, Natin ANC in sod. Ultrasonic duplex echo-Doppler scaner. IEEE Trans Biopmed Engl, 1974; 21: 109. 7. Tegeler CH, Kremkan FW, Hitchings LP. Color velocity imaging: Introduction to a new ultrasound technology. J Neuroimaging, 1991; 1: 85-90. 8. Tetičkovič E. Tridimenzionalna ultrasonografija v nevrologiji. Založba Obzorja, Maribor, 2001: p. 169. 9. Filis KA, Arko FR, Johnson BL, Pipinos II, Harris EJ; Olcott C IV, Zarnis CK. Duplex ultrasound criteria for defining the secverity of carotid stenosis. Ann Vasc Surg, 2002; 16: 413-21. 10. Kern R, Szabo K, Hennerici M, Meairs S. Characterization of Carotid Artery Plaques Using Real-time Compound B-mode Ultrasound. Stroke, 2004; 35: 870-5. 11. Žvan B, Zaletel M, Miloševič Z, Šurlan M. Plaques’ quality in carotid artery stenting. In: Štiblar-Martinčič D, Petrovič D eds. Cardiovascular Diseases. Proceedings of the 32th memorial meeting devoted to professor Janez Plecnik. Ljubljana, 2001; 237-43. 12. Handa N, Matsumoto M, Maeda H, Kamada T. Ischemic stroke events and carotid atherosclerosis. Results of the Osaka follow-up study for ultrasonographic assessment of the embolic risk of carotid atherosclerosis (the OSACA study). Stroke, 1995; 26: 1781-6. 13. Bassiouny HS, Davis H, Massawa N, Gewertz BL, Glagov S, Zarins CK. Critical carotid stenoses: morphologic and chemical similarity between symptomatic and asymptomatic plaques. J Vasc Surg, 1989; 9: 202-12. 14. Pourcelot L, Tranquart F, De Bray JM, Philippot M, Bonithon MC, Salez F. Ultrasound characterization and quantification of carotid atherosclerosis lesions. Minerva Cardioangiol, 1999; 47: 15-24. 15. Žvan B. Sodobna ultrazvočna klasifikacija aterosklerotičnih leh v karotidnih arterijah. V: Blinc A, Ciglenečki I, Fras Z, Kozak M, Poredoš P, Šabovič M, ur. Ateroskleroza – razvoj bolezni, zgodnje odkrivanje in preprečevanje. Zbornik predavanj. Med Razgl, 1998 (Suppl 3): 95-102. 16. Grant EG, Benson CB, Moneta GL in sod. Society of Radiologists in Ultrasound. Carotid artery stenosis: grayscale and Doppler ultrasound diagnosis-Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference. Ultrasound Q, 2003; 19: 190-8. Revija. 17. Žvan B. Vrednost zaznavanja možganskih mikroembolizmov s transkranialno Dopplerjevo sonografijo pri ishemični bolezni možganov. Med Razgl, 1999; 38 (Suppl 5): 1-9. 18. Newell DW, Aaslid R. Transcranial Doppler: clinical and experimental uses. Cerebrovasc Brain Metab Rev, 1992; 4: 122–43. 19. Yeh EL, Meade RC. Pulsed Doppler studies in B–mode ultrasound scanning. Radiology, 1977; 122: 521–2. 20. Aaslid R. Visually evoked dynamic blood flow response of the human cerebral circulation. Stroke, 1987; 18:

771–79. 21. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature, 1980; 288: 373-6. 22. Moncada S. The 1991 Ulf von Euler Lecture. The L-arginine: nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand, 1992; 145: 201-27. 23. Micieli G, Bosone D, Zappoli F, Marcheselli S, Argenteri A, Nappi G. Vasomotor response to CO2 and L-Arginine in patients with severe internal carotid artery stenosis; pre- and post-surgical evaluation with transcranial Doppler. J Neurol Sci, 1999; 163: 153-8. 24. Micieli G, Bosone D, Costa A, Cavallini A, Marcheselli S, Pompeo F, Nappi G. Opposite effects of L-arginine and nitroglycerin on cerebral blood velocity: nitric oxide precursors and cerebral blood velocity. J Neurol Sci, 1997; 150: 71-5. 25. Zvan B, Zaletel M, Pogačnik T, Kiauta T. Testing of cerebral endothelium function with l-arginine after stroke. Int Angiol, 2002; 21: 256-9. 26. Zimmermann C, Wimmer M, Haberl RL. L-arginine-mediated vasoreactivity in patients with a risk of stroke. Cerebrovasc Dis, 2004; 17: 128-33. 27. Austen WG, Howry DH. Ultrasound as a method to detect bubbles or particulate matter in the arterial line during cardiopulmonary by-pass. J Surg Res, 1965; 5: 283-4. 28. Spencer MP, Thomas GI, Nicholls SC, Sauvage LR. Detection of middle cerebral emboli during carotid endarterectomy using trancranial Doppler ultrsonography. Stroke, 1990; 21: 415-23. 29. Rautenberg W, Schwartz A, Hennerici M. Transkranielle Doppler-Sonographie wahrend der zerebralen Angiography. V: Widder B, ur. Transkranialle Doppler-Sonographie bei zerebrovaskularen Erkrankungen. Heidelberg, Springer, 1987, pp 144-8. 30. Lechat P, Mas JL, Lascault G, Loron P, Therad M, Klimczac M, Drobinski G, Thomas D, Grosgogeat Y. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med, 1988; 318: 1148-52. 31. Barnett HJM, Haines SJ. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis. N Engl J Med, 1993; 328: 276-9. 32. Hennerici MG. Can carotid endarterectomy be improved by neurovascualr monitoring? Stroke, 1993; 24: 637-8. 33. Ringelstein EB, Droste DW, Babikian VL, Evans DH, Grosset DG, Kaps M, Markus HS, Russel D, Siebler M. Consensus on microembolus detection by TCD. Stroke, 1998; 29: 725-9. 34. Siebler M, Sitzer M, Rose G, Steinmetz H. Cerebral microembolism and the risk of ischemia in asymptomatic highgrade internal carotid artery stenosis. Stroke, 1995; 26: 2184-6. 35. Brown OW, Bendick PJ, Bove PG, Long GW, Cornelius P, Zelenock GB, Shanley CJ. Reliability of extracranial carotid duplex ultrasound scanning: value of vascular laboratory accreditation. J Vasc Surg, 2004; 39: 366-71. 36. Žvan B, Zaletel M, Miloševič Z, Videčnik V, Tetičkovič E, Flis V. Smernice za odkrivanje in zdravljenje karotidne bolezni. Zdrav Vestn, 2004: 73: 833-8.

Slika 1. Spektralna dopplerska krivulja hitrosti krvi, prikazana z dvojno barvno ultrazvočno preiskavo

Slika 2. Hipoehogena karotidna leha tipa 1 z neravno površino, prikazana z dvojno barvno ultrazvočno preiskavo

Slika 3. Heterogena karotidna leha tipa 4 in 5, prikazana z dvojno barvno ultrazvočno preiskavo

Slika 4. Mikroembolus, prikazan s transkranialno ultrazvočno dopplersko preiskavo

Slika 5. Možganska anevrizma, prikazana z dvojno barvno ultrazvočno preiskavo

AKUTNO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Akutna možganska kap je po vsem svetu najpogostnejša nevrološka bolezen, ishemična možganska kap pa njena najpogostnejša oblika (> 80 %). Uspešno zdravljenje možganske kapi se začne s spoznavo simptomov in znakov bolezni in pomeni stanje medicinske nujnosti, ki je podobno kot pri akutnem srčnem infarktu ali hudi poškodbi. Da bi imel bolnik najboljšo oskrbo ob nastanku možganske kapi, moramo ukrepati hitro in hkrati oceniti, ali gre morda za drug vzrok zožanja zavesti, npr. poškodbo glave, zastrupitev z drogami, zdravili, stanje po epileptičnem napadu ali metabolno motnjo. Uspešnost zdravljenja ishemične kapi je odvisna od hitrega ukrepanja. Časovno okno za zdravljenje z trombolitičnimi zdravili, kot je bilo ugotovljeno v študijah pri živalih in ljudeh (National Institute of Neurological Disorders and Stroke t-PA Stroke Study, European Cooperative Acute Stroke Study I in II), je omejeno na prvih nekaj ur po nastanku možganske kapi. Trenutno je dokazano, da je trombolitično zdravljenje z aktivatorjem tkivnega plazminogena edino učinkovito in dovoljeno, vendar ga smemo uporabiti le pri določeni in pogojem ustrezajoči skupini bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo. Kljub temu, da smo bolnike za takšno zdravljenje ustrezno izbrali, lahko pride do hudih zapletov, kot je npr. simptomatska znotrajlobanjska krvavitev. Možnost za akutno zdravljenje je pogosto zamujena zaradi več različnih vzrokov, kot so: bolnik ali njegovi najbližji ne prepoznajo simptomov ali znakov možganske kapi in ne poiščejo utrezne pomoči; medicinsko osebje lahko uvrsti bolnika z možgansko kapjo med manj prioritetne, kar privede do poznega prevoza v ustrezno ustanovo; ustrezna nevroradiološka obravnava ni bila pravočasna; nihilističen odnos zdravnikov do zdravljenja bolnika z možgansko kapjo itd. Tudi nevrologi se pogosto posvečajo preveč podrobni anamnezi in natančni počasni klinični oceni stanja oz. okvare, ki ga je povzročila, namesto da bi hitro ukrepali. Če bolnik ni kandidat za akutno zdravljenje z trombolizo, poteka zdravljenje v skladu z najnovejšimi priporočili. Ključne besede: ishemična možganska kap, tromboliza, r-TPA, simptomatično zdravljenje, preventiva

Uvod Možganska kap (MK) pomeni nenaden nastanek nevroloških simptomov in znakov, in sicer zaradi ishemije v možganih ali krvavitve v osrednje živčevje. Je najpogostnejša akutna nevrološka bolezen, ki je na tretjem mestu (v nekaterih državah celo na drugem) kot vzrok smrtnosti in na prvem kot vzrok invalidnosti. Delež ishemične možganske kapi (IMK) je 75 do 80 % vseh oblik možganske kapi. Vzrok zanjo je okluzija možganske žile, ki prekine preskrbo možganskih struktur s kisikom in glukozo, čemur sledi razpad metabolnega procesa. Posledica je infarkt, ki pomeni strukturno lezijo predela osrednjega živčevja in je ireverzibilno stanje. Prispevek opisuje sodoben način zdravljenja akutne ishemične možganske kapi.

Najpogostnejši vzroki za nastanek ishemične možganske kapi in njene posledice Vzrok za nastanek ishemične možganske kapi je etiološko lahko različen (najpogosteje jo povzroči bodisi trombotična ali embolična zapora možganske arterije, lahko je posledica disekcije možganske žile ali tromboze možganskih sinusov itd.), toda posledica je enaka: motnja v pretoku krvi. Normalno je možganski pretok krvi (MPK) 50 do 60 ml/100 g tkiva/minuto. Ishemija se pojavi, ko vrednost pade pod 30 ml/100 g tkiva/minuto. Če pretok pade pod 10 ml/100 g možganskega tkiva na minuto, odpove homeostaza, posledično vstopi kalcij v celice, aktivirajo se proteaze, nastane ekscitotoksična kaskada, čemur sledi smrt nevronov in drugih celic. Nastane lahko tudi reperfuzijska poškodba (začnejo se tvoriti prosti radikali), kar lahko povzroči nadaljnje odmrtje še zdravih nevronov in drugih celic ali pa lahko pride do t. i. hemoragične transformacije ‘zmehčanega’ tkiva (infarkta). Kadar je možganski pretok znižan in ostaja konstantno med 15 in 30 ml/100 g/minuto, je stanje ishemije lahko popravljivo, če je bil začetek zdravljenja pravočasen. Tako lahko na podlagi navedenih dognanj presodimo, da ne zdravimo infarkta (sredice = ‘core’), kjer so celice že verjetno dokončno okvarjene, temveč lupino okvare, kar imenujemo penumbra, kjer je okvara v trenutku zapore žile manjša. V sredici (core) so torej procesi najbolj napredovali, v penumbri pa so šele na začetku. Ob nastanku žilne zapore se namreč ishemija krožno širi po prostoru in tako nastajajo procesi z različno časovno dinamiko (npr. tranzitorna ishemična ataka – TIA). To je odgovor na ishemičen dogodek na ravni celice. Na ravni organa (možganov) pa nastopi aktivacija avtoregulacije možganskega pretoka, ki pa sčasoma dekompenzira in pojavi se obsežna nekroza (infarkt). Možgani imajo tako varovalni mehanizem, ki prepreči hitro napre-dujočo dinamiko ob nastopu ishemije, vendar kompenzira regionalni pretok skozi možgane le do določene mere. Čeprav se pojavi ireverzibilni razpad celične integritete v območjih najhujše ishemije, pa pri manj izraženih oblikah (ishemični penumbri) pride le do disfunkcijske, ne pa ireverzibilne okvare. To tkivo s pravočasnim ukrepanjem lahko rešimo in ponovno vzpostavimo celični metabolizem. Diferencialna diagnoza možganske kapi Akutno ishemično možgansko kap moramo ločiti od drugih možganskožilnih bolezni, npr. krvavitve. To je možno zgolj z računalniško tomografijo ali magnetnoresonančno tomografijo. Kljub temu nekateri podatki, npr. začetek z glavobolom, progresivni potek in bruhanje, kažejo na večjo možnost možganske krvavitve. Diferencialno - diagnostično je pomembna poškodba glave in morebitni subduralni ali epiduralni hematom. V poštev pridejo tudi možganski absces, ekspanzivni proces in encefalitis. V prvih urah je nemogoče ločiti, ali možgansko kap spremlja epileptični napad, ali pa je prav on povzročil hemiparezo, kadar nimamo ustreznega anamnestičnega podatka. Enake znake kot pri možganski kapi bomo opazovali tudi pri migreni s spremljajočimi nevrološkimi znaki (zapletena migrena) ali hipoglikemiji, kjer nas zaradi žariščnih nevroloških izpadov videz zlahka prevara. Rekanalizacijsko zdravljenje – trombolitično zdravljenje akutne ishemične možganske kapi Na podlagi sedanjega razumevanja ishemične kaskade in nastanka penumbre, je ugotovljeno, da mora biti akutno terapevtsko ukrepanje zelo zgodaj, če želimo preprečiti stanje povečanja infarkta. Spoznanju, da je okoli 80 do 90 % možganskih ishemičnih dogodkov, ki se pojavijo v 24 urah po začetku simptomov, posledica ali aterotrombotične ali trombembolične zapore arterij, je sledila zamisel, da je fibrinolitično zdravljenje lahko učinkovito pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo. S fibrinolitičnim zdravljenjem vzpostavimo možganski pretok ter lahko

zmanjšamo ishemijo in posledice (smrt ali invalidnost) zaradi nje. Taka rekanalizacija možganske arterije pripomore, da si reverzibilno ishemično tkivo lahko opomore, je pa uspešna samo v določenem časovnem intervalu po nastanku simptomov in znakov ishemične možganske kapi. Tem ugotovitvam so sledile doslej najpomembnejše študije o zdravljenju ishemične možganske kapi s trombolitiki: The National Institut of the Neurological Disorders and Stroke (NINDS), The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) ter študiji Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS A in B). Analiza rezultatov vseh 6 študij (s skupno 2775 bolnikov) je dokazala pomemben vpliv časovnega intervala od nastopa simptomov in znakov ishemične možganske kapi na izid zdravljenja. Najbolj učinkovito je bilo, če so ga začeli v 90 minutah po jasnem nastopu simptomov in znakov ishemične možganske kapi, manj učinkovito pa v časovnem intervalu od 91 do 180 minut po začetku simptomov. Tudi pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili s r-tPA v času od 181 do 270 minut po nastopu te kapi, je prišlo do izboljšanja. Statistično pomembne razlike ni bilo pri bolnikih, ki so jih zdravili v času od 271 do 360 minut po nastopu ishemične možganske kapi. Glede na rezultate raziskav je le r-tPA uporabna za zdravljenje ishemične možganske kapi, in sicer pri jasno določeni skupini bolnikov, v točno določenem časovnem oknu (v 3 urah po jasnem nastanku nevroloških simptomov in znakov IMK). Poleg tega, da zdravljenje s r-tPA pomembno zmanjša število bolnikov, ki so umrli ali bili odvisni od tuje nege in pomoči, so raziskave tudi pokazale, da ga spremlja več sekundarnih znotrajmožganskih krvavitev. Pri¬poročeni odmerek je 0,9 mg/kg telesne mase. Največji odmerek ne sme preseči 90 mg. Damo ga 10 % v bolusu, 90 % pa v intravenski kontinuirani infuziji, ki steče v eni uri. Učinkovito zdravljenje ishemične možganske kapi je torej odvisno predvsem od hitre prepoznave njenih simptomov in znakov ter hitrega prevoza bolnika v ustrezno bolnišnično ustanovo. Če upoštevamo, da je ishemična možganska kap urgentno stanje (kot je akutni miokardni infarkt – AMI), se moramo zavedati, lahko kljub hitremu prevozu le nekaterim bolnikom nudimo trombolitično zdravljenje. Že ob nastanku nevroloških znakov je potrebna natančna ocena, ali je bolnik kandidat za trombolizo. Hiter prevoz bolnika na ustrezen oddelek je prvi pogoj, ki omogoča trombolitično zdravljenje. Urgentne ambulante morajo imeti razumljive protokole, ki pomagajo hitro ugotoviti kandidate za trombolitično zdravljenje. Poleg tega mora imeti bolniški oddelek, ki je usposobljen za trombolitično zdravljenje, natančen protokol za njegovo izvajanje. Da lahko natančno spoznamo simptome in znake ishemične možganske kapi, je potrebno ustrezno izobraževanje tako laične kot tudi strokovne javnosti. Današnje ovire, ki povzročijo, da zdravljenje možganske kapi ni ustrezno, lahko strnemo v nekaj točk: ignoranca (kaj je možganska kap, kako pomagati, kdaj je nevarna, kako zmanjšati njeno nevarnost), fatalizem (možganski kapi se ne moremo izogniti, ni zdravljenja, ni pogosta; bolje je umreti, kot biti invalid), nihilizem (preprečevanje in zdravljenje ni uspešno, intenzivna terapija je predraga, smrtnost je znižana na račun kakovosti življenja, rehabilitacija ni uspešna) in skepticizem (ni učinkovitega in varnega konservativnega ali kirurškega zdravljenja, ni potrebno hiteti niti trošiti denarja, če je zdravljenje neučinkovito, večini bolnikov se stanje popravi spontano). Navedene ovire lahko premostimo s poučevanjem laične in medicinske javnosti (dispečerji v reševalni službi, tehniki v reševalnih vozilih, medicinsko osebje v urgentnih ambulantah, zdravniki na vseh ravneh). Vsak člen v verigi preživetja je enako pomemben in kompetenten pri obravnavi ishemične možganske kapi. Že leta 1998 smo ugotovili, da je za učinkovito zdravljenje potrebno vzpostaviti verigo, prek katere lahko nudimo akutno zdravljenje s r-tPA. Na podlagi pilotske študije smo ugotovili, da je v sledenem obdobju 40 % bolnikov utrpelo blažjo obliko, 35 % hudo in 25 % zelo hudo obliko

obliko možganske kapi. Potrebni čas, da je bolnik prispel v urgentno nevrološko ambulanto po nastopu znakov in simptomov, ki so kazali na možgansko kap, prikazuje slika 1. Kot je iz nje razvidno, so bili bolniki z najhujšo obliko možganske kapi najhitreje napoteni, slika 2 pa kaže, da je klinična slika pri možganski kapi v območju zadajšnje cirkulacije bolj dramatična, zato taki bolniki še prej pridejo v urgentno nevrološko ambulanto.

Slika 1. Povprečen čas od nastopa nevroloških simptomov in znakov možganske kapi do prihoda v urgentno nevrološko ambulanto Kot je razvidno iz slike 3, je ta pilotska študija tudi razkrila, da najhitreje pridejo bolniki v popoldanskem in nočnem času, kar je verjetno posledica ureditve zdravstvenega sistema, ko deluje le urgentna služba tako v enotah za predbolnišnično zdravljenje kot tudi v bolnišnici. V dopoldanskem času pa je zakasnitev verjetno bila posledica predvsem načina napotitve bolnikov z možgansko kapjo bodisi v triažno nevrološko ambulanto, enoto splošne nujne medicinske pomoči ali internistične nujne ambulante). Ugotovili smo tudi, da so bili najhitreje napoteni bolniki prek splošne nujne medicinske pomoči (v povprečno 7 urah), v treh urah pa le 7,4 % bolnikov. Glede na incidenco ishemične možganske kapi bi to pomenilo v Republiki Sloveniji med 126 do 260 bolnikov letno, ki bi bili lahko glede na čas od nastopa njenih znakov in simptomov zdravljeni s r-tPA. Napoved je bila zanesljivo preveč optimistična, saj smo od prve trombolize marca 1997 pa do 1. 1. 2006 zdravili z r-tPA le 135 bolnikov. Prav zaradi tega smo izdelali protokol Koda – možganska kap (slika 4). Tabela 1 navaja telefonske številke v posameznih bolnišnicah, kamor je bolnike treba napotiti glede na njihov kraj bivanja.

Slika 2. Povprečen čas od nastopa nevroloških simptomov in znakov možganske kapi do prihoda v urgentno nevrološko ambulanto glede na njeno žilno lokalizacijo

Slika 3. Povprečen čas od nastopa znakov in simptomov možganske kapi do prihoda v nevrološko ambulanto glede na dnevni čas sprejema

Tabela 1. Telefonske številke za trombolitično zdravljenje v slovenskih bolnišnicah

Postopki v bolnišnici Bolniku v prvih 24 urah po zdravljenju z r-tPA ne damo antiagregacijskih niti antikoagulantnih zdravil (niti preventivnih odmerkov za preprečevanje globoke venske tromboze). Redno mu kontroliramo krvni tlak in srčno frekvenco (sprva pogosto, na 15 minut) ter občasno tudi nevrološki status.

Slika 4. Koda – možganska kap

Če je trombolitično zdravljenje uspešno in je krvni tlak visok (preprečiti moramo reperfuzijsko okvaro), ga poskušamo hitro znižati z beta blokatorjem labetalolom (žal je na razpolago samo v nekaterih bolnišnicah) ali esmololom ali podobnim zdravilom. Če teh zdravil nimamo na razpolago, uporabimo intravensko urapidil oziroma v bolusih ali kontinuirano; če smo prepričani,

da bolnik ni dehidriran, damo diuretik. Zdravil, ki zvišujejo znotrajlobanjski tlak (taka so npr. nitroglicerinska zdravila, nekateri hitro delujoči blokatorji kalcijevih kanalov itd.), ne uporabljamo. Če je bila tromboliza neuspešna, krvnega tlaka ne znižujemo močno, da ne bi porušili avtoregulacije možganskega krvnega obtoka. Krvni tlak se po nekaj dneh običajno sam zniža. Kadar je krvni tlak zelo visok (npr. nad 220/120 mm Hg), ga postopno znižujemo npr. z zaviralci ACE. Po 24 urah lahko bolniku damo antiagregacijska zdravila (npr. Aspirin po 100 mg) in preventivne odmerke antikoagulantnih zdravil subkutano, in sicer v odmerku za hudo ogroženega bolnika, če na kontrolnem CT slikanju glave ni bilo videti krvavitve. Primer uspešnega trombolitičnega zdravljenja prikazujeta sliki 5A in 5B. Slika 5D prikazuje obsežno znotrajmožgansko krvavitev po neuspelem trombolitičnem zdravljenju. Tak zaplet je redek, pogosteje se dogaja, da trombolitično zdravilo ne raztopi tromba (slika 5C) ali pa ga le delno. Nevroprotektivno zdravljenje Nobeno od doslej pri živalih preizkušeno nevroprotektivno zdravilo (kot so blokatorji kalcijevih kanalov, antagonisti NMDA, lubelozol, blokatorji celične adhezije in drugi) ni bilo učinkovito pri ishemični možganski kapi pri človeku. Trenutno ni pozitivne študije, ki bi podprla uporabo takih vrst zdravil, čeprav študija SAINT I (Stroke - Acute Ischemic - NXY-059 Treatment) in II (Faza III) pri ishemični možganski kapi in CHANT (Cerebral Hemorrhagic And NXY-059 Treatment) pri znotrajmožganski krvavitvi kažeta obetajoče preliminarne rezultate. Zdravilo deluje na načelu lovljenja prostih radikalov. Antitrombotično zdravljenje Za ishemično možgansko kap pogosto uporabljamo zgodnje antikoagulantno zdravljenje (s heparinom, heparinoidi), vendar ni nobenih jasnih dokazov (ni randomiziranih študij), da je učinkovito, zato ga ni možno splošno priporočati kot izbirno. Za določene redke primere te kapi sicer lahko uporabimo takšen način zdravljenja (npr. ishemična možganska kap zaradi srčne embolije ob veliki verjetnosti ponavljajočih se embolizmov, koagulopatije, simptomatske disekcije ekstrakranialnih arterij, simptomatske ekstrakranialne ali intrakranialne stenoze zaradi vse pogostnejših tranzitornih ishemičnih atak ali napredovale IMK). Uporaba acetilsalicilne kisline, dipiridamola, klopidogrela, tiklopidina po 48 urah po nastanku ishemične možganske kapi je priporočljiva, ker zmanjša umrljivost in njeno ponovitev. Seveda pa niso zamenjava za fibrinolitična zdravila. Potrebno bo opraviti še dodatne študije o zaviralcih agregacije trombocitov (npr. o abciksimabu ali podobnem hitro delujočem antitrombotičnem zdravilu), ki bodo potrdile učinkovitost teh zdravil. Drugi načini zdravljenja Hiperbarično zdravljenje Čeprav so nekateri primeri dali pozitiven rezultat, glede na pilotsko študijo, ki so jo morali prekiniti zaradi različnih težav (organizacijskih problemov, epileptičnih napadov itd.), zaenkrat tako zdravljenje (tudi zaradi premalo ustreznih komor) ni priporočljivo. Hemodilucijsko zdravljenje Dokazov o kliničnem učinku hemodilucijskega zdravljenja na ishemično možgansko kap ni; znano pa je, da lahko ob njem pride celo do možganskega edema in posledičnega poslabšanja stanja. Zato tega načina zdravljenja ne priporočajo. Enako mnenje velja tudi za

zdravljenje ishemične možganske kapi z blokatorji kalcijevih kanalov in nizkomolekularnimi dekstrani.

Slika 5. Uspešno zdravljenje akutne tromboze osrednje možganske arterije kaže puščica (A – pred trombolizo, B – po trombolizi, ko znaka povišane intenzitete osrednje možganske arterije ni več niti znakov ishemije in ni infarkta). Ishemična možganska kap po neuspeli trombolizi v povirju osrednje možganske arterije (C) in znotrajmožganska krvavitev po trombolizi (D).

Zdravljenje bolnikov, ki niso kandidati za trombolizo Žal kriterijem za trombolitično zdravljenje ustreza le malo bolnikov z ishemično možgansko kapjo (2 do 5 %). Pri preostalih bolnikih je zdravljenje povezano s preprečevanjem sekundarnih zapletov (pljučnice, uroinfekta, ponovne možganske kapi, motnje ritma, uravnavanja telesne

temperature in ravni sladkorja v krvi, endarteriektomije, perkutane angioplastike in vstavljanja žilne opornice, uporabe antitrombotičnih zdravil, heparina pri nekaterih oblikah možganske kapi) in z zgodnjo rehabilitacijo. Pomen t. i. enot za možgansko kap je v zadnjem času zelo velik, saj so študije pokazale, da je izid zdravljenja pri bolnikih, ki so bili v času takoj po nastopu ishemične možganske kapi sprejeti v tako enoto, bistveno boljši. Upravičeno je tudi vprašanje o potrebnosti zdravljenja bolnikov z ishemično možgansko kap-jo v enotah za intenzivno zdravljenje. Ponavadi so glavni razlogi za sprejem bolnikov v enote intenzivnega zdravljenja naslednji: začetna huda oblika ishemične možganske kapi (možganska kap v predelu zadnje kotanje, obsežen hemisferni infarkt), poslabšanje klinične slike obsežnega hemisfernega infarkta, potreba po mehanični ventilaciji in invazivnem monitorin-gu, kraniektomija ter hipotermija (zadnje zdravljenje je še v raziskovani fazi). Zdravljenje akutnih zapletov pri ishemični možganski kapi Zaradi ishemične možganske kapi lahko v 24 do 48 urah pride do možganskega edema, ki pri mlajših bolnikih ali takih z njeno obsežno obliko v območju osrednje možganske arterije hitro privede do povišanja znotrajlobanjskega tlaka in tudi posledične herniacije, kar povzroči dodatno, sekundarno okvaro zdravih struktur osrednjega živčevja. Klinično opažamo hitro oženje zavesti in znake okvare prej še zdravih struktur osrednjega živčevja. Takemu bolniku dvignemo glavo za 30 stopinj, normaliziramo telesno temperaturo, damo analgetike ter osmoterapijo. Zdravljenje povišanega znotrajmožganskega tlaka pri obsežni hemisferni ishemični možganski kapi tako z zdravili kot kirurško Možganski edem se običajno razvije 3 do 5 dni po IMK. V prvih 24 urah po nastopu možganske kapi ponavadi ne povzroči težav, razen pri obsežnem cerebelarnem infarktu. Lahko se razvije tudi obstruktivni hidrocefalus, zaradi česar se znotrajlobanjski tlak tudi zviša. Namen zdravljenja možganskega edema je zniževanja znotrajlobanjskega tlaka in vzdrževanje perfuzije skozi možgane (vzdrževanje perfuzijskega tlaka pri vrednosti 70 ali več mm Hg). Predpisovanje hipotoničnih intravenskih tekočin (polovična fiziološka, dekstrani, 5- ali 10-% glukoza ali fiziološka v 5-% glukozi) še poslabša edem, zato so kontraindicirane. Edem in zvišan znotrajlobanjski tlak poslabšujejo tudi hipoksija, hiperkapnija in hipertermija, ki jih je treba preprečiti. Priporočamo dvignjeno zglavje na 20 do 30 stopinj. Zvišan krvni tlak je kompenzatoren, zato ga ne znižujemo agresivno, zlasti ne z zdravili, ki povzročajo vazodilatacijo (npr. z nitroglicerini). Zdravljenje s kortikosteroidi (tako majhnimi kot velikimi odmerki) ni uspešno, lahko pa pospeši vnetno obolenje, če je že nastopilo (npr. pljučnico). Zmerna hiperventilacija je priporočljiva (če je bolnik kontrolirano umetno predihavan), vendar le začasna, prav tako čimprejšnja normalizacija pCO2 (vendar postopna). V primeru nizkega krvnega tlaka (za vzdrževanje primerne perfuzije skozi možgane) trenutno ni jasnih priporočil o zdravljenju z zdravili in volumskem zdravljenju. Priporočajo primerno hidracijo s tekočinami intravensko (npr. z izotoničnimi raztopinami). Dajanje vazopresornih zdravil je vprašljivo, možni so zapleti v območju srca in ožilja (npr. hipoksija miokarda) in lahko povečajo možganski edem, nastane lahko hipertenzivna encefalopatija ali celo hemoragična transformacija možganskega infarkta. Manitol in glicerol (0,25 do 0,5 g/kg telesne mase v 20 minutah). Uporaba teh osmoznih zdravil za zdravljenje povišanega znotrajmožganskega tlaka pri ishemični možganski kapi je vprašljiva, saj mehanizmi delovanja in predvsem indikacije še niso povsem raziskani. Vprašanje je kdaj uporabiti to zdravilo, kakšen odmerek in koliko časa. Najvišji dnevni odmerek je lahko 2 g/kg

telesne mase. Hipertonični NaCl (ponavadi 23,4-% raztopina). V zadnjem času uporabljamo tudi hipertonično raztopino NaCl kot alternativo manitolu, posebno če posledično pride do ledvične odpovedi zaradi manitola. Diuretiki Henleyeve zanke. Uporaba teh zdravil (npr. furosemida ali etakrinske kisline) je vprašljiva in je mogoča le kot dodatno zdravljenje ob drugih ukrepih. THAM (tris-hidroks-metil-aminometan) pufer. Uporabljamo ga lahko tudi za obvladovanje povišanega znotrajmožganskega tlaka. Odstranjuje se skozi ledvice. Verjetno deluje tako, da nevtralizira vazodilatacijo, ki jo je povzročilo kislo okolje, in tako zniža znotrajmožganski tlak. Zdravljenje s pufrom THAM lahko uporabimo samo, če znotrajlobanjski tlak merimo kontinuirano. Hiperventilacija. Hipokarbija povzroči vazokonstrikcijo, zato je znižanje regionalnega pretoka skozi možgane skoraj takojšnje, učinek na znotrajmožganski tlak pa zapoznel (po 30 minutah). Pri nekaterih bolnikih, ki imajo slabo podajnost možganov, lahko pride do paradoksnega porasta znotrajmožganskega tlaka, porasta venskega tlaka v prsnem košu in tudi likvorskega tlaka. Pri hiperventilaciji ne smemo hitro preiti na normoventilacijo. Barbiturati (njihov varen odmerek je okoli 10 mg/kg/dan). Veliki odmerki barbituratov lahko znižajo povišan znotrajmožganski tlak, toda dolgotrajnejše dajanje lahko povzroči hipotenzijo, zmanjša delovanje srca ali povzroči huda vnetja (posebno v času dajanja bolusa). Sistemski učinek poteka prek barorefleksnega odgovora, simpatične aktivnosti in znižanega venskega tonusa. Če je prisotna dehidracija, je učinek ojačen. Dekompresivna kirurgija. T. i. maligni infarkt v območju osrednje možganske arterije povzroča visoko smrtnost (> 80 %) kljub optimalnemu konservativnemu zdravljenju. Zaradi tega je sedaj svetovano zdravljenje dekompresivna kirurgija v prvih 24 urah po nastopu ishemične možganske kapi, če ugotovimo zgodnje znake kompletnega infarkta v območju osrednje možganske arterije in hitro poslabševanje klinične slike. Hipotermija je terapija, ki je v bistvu še v fazi raziskav. Prve klinične raziskave so pokazale, da uporaba zmerne hipotermije pri obsežni možganski kapi v območju osrednje možganske arterije lahko prepreči najhujše otekanje možganov. Bolnika je treba čim prej ohladiti na 32 do 34 oC in nato po 72 urah začeti postopno ogrevati. Ker ohlajamo celoten organizem, so možni številni stranki učinki. Vprašljivi so tudi povratni učinki ogrevanja organizma na možgansko tkivo zaradi hipermetabolizma, ki se začne med ogrevanjem. Druge zaplete (npr. pljučnice, okužbe sečil) zdravimo z antibiotiki glede na občutljivost povzročitelja zanje oz. empirično glede na epidemiološko situacijo v enoti. Najpomembnejše je vsekakor preprečevanje teh zapletov, predvsem z zgodnjo rehabilitacijo in mobilizacijo. Tudi urinski kateter je treba čim prej odstraniti, največkrat pa sploh ni potreben. Epilepsija V zgodnjem obdobju po nastanku ishemične možganske kapi lahko pride tudi do parcialnih ali generaliziranih epileptičnih napadov, kar se redko dogaja. Klinično podprtih študij, ki bi upravičevale rutinsko profilaktično uporabo antiepileptičnih zdravil sicer ni, toda ponavljajoče se epileptične napade je vendarle treba preprečevati. Zdravila, ki jih uporabljamo, so

intravenski benzodiazepini, katerim sledijo peroralni fenitoin ali karbamazepin. Agitacija in vznemirjenost Redko obstaja vzrok za agitacijo in vznemirjenost bolnika z možgansko kapjo. Ugotoviti moramo, ali kakšen od zapletov ne povzroča vznemirjenosti (npr. hipoksija, dehidracija itd.). Prehrana Pomembna je tudi začetna ocena prehranjenosti in čimprejšnje ustrezno, normokalorično hranjenje (peroralno ali po nazogastrični sondi). Vprašanje o namestitvi zgodnje perkutane gastrostome ostaja še vedno odprto, čeprav so manjše študije pokazale, da je manj zapletov pri hranjenju po perkutani gastrostomi kot nazogastrični sondi (nekaj pozitivih izkušenj ima-mo tudi na Kliničnem oddelku za nevrologijo v Kliničnem centru v Ljubljani). Ocena uspešnosti zdravljenja Po 3 mesecih zdravljenja s r-tPA opravimo vsem bolnikom kontrolni nevrološki pregled ter ocenimo uspešnost zdravljenja po modificirani Rankinovi lestvici (tabela 2) in tudi funkcionalno stanje po Barthlovem indeksu (tabela 3). Oceno lahko opravi tudi nevrofizioterapevt ali delovni terapevt. Drugim bolnikom po možganski kapi pa opravimo ustrezno oceno ob dogovorjenem kontrolnem pregledu. Tabela 2. Modificirana Rankinova lestvica za oceno uspešnosti 3-mesečnega zdravljenja po nastopu ishemične možganske kapi

Tabela 3. Ocena funkcionalnega stanja z Barthelovim indeksom

Sklep Zdravljenje ishemične možganske kapi z r-tPA lahko pomeni edini uspešen način zdravljenja te najpogostnejše nevrološke bolezni. Spremljajo ga lahko svojevrstni zapleti, ki so posledica zdravil, kot je npr. simptomatska, obsežna znotrajmožganska krvavitev. Možnost takih zapletov lahko zmanjšamo z natančno izbiro ciljnih bolnikov, ki jim lahko nudimo tako zdravljenje. Uspešnost zdravljenja preverimo po 3 mesecih (tabela 2). Trenutno je r-tPA edino zdravilo, ki ga dovoljuje Evropska unija za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi, vendar je tudi licenca zanj le začasna. Potrebne so namreč nadaljnje študije, ki bodo dokončno razjasnile, kdaj in kako lahko to zdravilo uporabimo. Ne glede na njegovo raziskanost pa je vseeno potrebna ustrezna akutna in hitra obravnava vseh bolnikov z ishemično možgansko kapjo, kajti le s tako obravnavo bo zdravljenje lahko uspešno.

Priporočeno branje

1. Biller J, Love BB. Nihilism and stroke therapy. Stroke, 1991; 22: 1105-7. 2. del Zoppo GJ. Thrombolytic therapy in the tretment of stroke. Drugs, 1997; 54 Supple 3: 90-8. 3. Hacke W. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke: un update. Fibrinolysis, 1994; 8: 216-20. 4. del Zoppo GJ, Pessin M, Mori E, Hacke W. Thrombolytic intervention in acute thrombotic and embolic stroke. Semin Neurol, 1991; 11: 368-84. 5. Scheinberg P. The biological basis for the treatment of acute stroke. Neurology, 1991; 41: 1867-73. 6. Pessin MS, Adams HP, Adams RJ in sod. Prevention and rehabilitation of stroke. Acute interventions. Stroke, 1997; 28: 1518-21. 7. Brott TG, Haley EC, Jr., Levy DE in sod. Urgent therapy for stroke: part 1. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke, 1987; 18: 524-7. 8. Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA, 1995; 274: 1017-25. 9. NINDS rt-PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581- 7. 10. Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ishemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998; 253: 1245-51. 11. Wardlaw JM, Warlow CP, Counsell C. Systemic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ishemic stroke. Lancet, 1997; 350: 607-14. 12. Švigelj V, Meglič B, Grad A. Možganska kap in tromboliza – vloga urgentne službe. V: Bručan A, Gričar M, ur. Urgentna medicina – izbrana poglavja 4, Zbornik 3. mednarodnega simpozija o urgentni medicini. Portorož: Slovensko združenje za urgent-no medicino, 1998: 253-63. 13. Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje ishemične možganske kapi. Med razgl, 1999; 38 (Suppl 5): 71-8. 14. Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje akutne ishemične možganskožilne kapi. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, 2003: 111-18. 15. Schwab S. Critical care of severe hemispheric stroke. V: Švigelj V, Špec-Marn A, ur. Nezavest: izbrana poglavja. Ljubljana: Slovensko združenje za intenzivno medicino, 2003: 33-40. 16. Clark WM, Wissman S, Albers GW in sod: Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA, 1999; 282(21): 2019-26. 17. The ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 2004; 363: 768-74. 18. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin, 2001; 17: 107-124. 19. Bruno A, Biller J, Adams HP Jr, Clarke WR, Woolson RF, Williams LS in sod. Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke: Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Neurology, 1999; 52: 280-284. 20. Demchuk AM, Tanne D, Hill MD, Kasner SE, Hanson S, Grond M in sod. Predictors of good outcome after intravenous tPA for acute ischemic stroke. Neurology, 2001; 57: 474-480. 21. Adams H, Adams R, Del Zoppo G, Goldstein LB. Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke: 2005 Guidelines Update A Scientific State¬ment From the Stroke Council of the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke, 2005; 36: 916-23. 22. Lees KR, Sharma AK, Barer D, Ford GA, Kostulas V, Cheng Y-F, Odergren T. Tolerability and Pharmacokinetics of the Nitrone NXY-059 in Patients With Acute Stroke. Stroke, 2001; 32: 675-80. 23. Azzimondi G, Bassein L, Nonino F, Fiorani L, Vignatelli L, Re G in sod. Fever in acute stroke worsens prognosis: A prospective study. Stroke, 1995; 26: 2040-2043. 24. Hajat C, Hajat S, Sharma P. Effects of poststroke pyrexia on stroke outcome: A meta-analysis of studies in patients. Stroke, 2000; 31: 410-414. 25. Ginsberg MD, Busto R. Combating hyperthermia in acute stroke: A significant clinical concern. Stroke, 1998; 29: 529-534. 26. Mayer S, Commichau C, Scarmeas N, Presciutti M, Bates J, Copeland D. Clinical trial of an air circulating cooling blanket for fever control in critically ill neurologic patients. Neurology, 2001; 56: 292-298.

ZDRAVLJENJE AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI Z ALTEPLAZO Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Ishemično možgansko kap lahko specifično zdravimo in tudi ozdravimo. Fibrinolitično zdravljenje je pri večini strokovnjakov močno spremenilo dvom o uspešnosti izida akutnega zdravljenja te kapi.. Akutna ishemična možganska kap je terapevtsko strokovni in raziskovalni izziv, posebno ker je tako heterogena bolezen. Zdravljenje sloni na poznavanju patofizioloških mehanizmov ishemičnih dogodkov. Izid zdravljenja pomeni rešitev nevronske mreže in temelji na petih P-jih (Parenhimu, Pipes (krvnih žilah), Perfuzij, Penumbri (ishemičnem okolju) in Preprečevanju zapletov). Prispevek opisuje postopke pri akutnem zdravljenju ishemične možganske kapi s fibrinolizo z zdravilom alteplaza v Kliničnem centru v Ljubljani. Ključne besede: akutna možganska kap, fibrinoliza, reperfuzija, terapevtski postopki

Uvod Zdravljenje ishemične možganske kapi (IMK) je v zadnjih letih velik strokovni in raziskovalni izziv, kar dokazujejo tudi številne študije, ki potekajo ali so v končni pripravi. Ameriški urad za hrano in zdravila FDA (Food and Drug Administration) je odobril novo zdravilo alteplaza, prav tako Evropska medicinska agencija EMEA (European Medicines Agency), kjer pa ima ta rekombinantni aktivator plazminogena samo časovno pogojeno registracijo. Kljub temu v najbolje organiziranih centrih kar 97 % bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo z alteplazo ne moremo zdraviti. Poleg tega so še vedno za večino teh bolnikov v uporabi tudi potencialno nevarna zdravila. Pomanjkanje jasnih smernic za obravnavo bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo je najverjetneje posledica narave bolezni, ki je zapletena in heterogena. Rowley (1) je zato njeno patologijo poimenoval s 5 P-ji, ki naj bi pomagali pri razumevanju postopkov obravnave in osnov patofiziologije. Slednja presega okvir tega prispevka in je opisana drugje (Bajrovič FF) in je omenjena le v toliko, kolikor je potrebno za razumevanje pomena vzpostavitve krvnega pretoka skozi zamašeno žilo in potrebnih postopkov ob tem. Logistika za obravnavo bolnika z akutno ishemično možgansko kapjo, ki je kandidat za fibrinolitično zdravljenje z alteplazo, je prirejena za zdravljenje v Kliničnem centru v Ljubljani in je lahko v pomoč pri organizaciji v drugih bolnišnicah v Sloveniji. Parenhim Ishemična možganska kap je posledica ishemije nevronskih možganskih struktur. Čeprav je skoraj 80 % vseh oblik možganske kapi (MK) po naravi ishemičnih, obstajajo tudi različni podtipi, ki se kažejo na različne načine, imajo različne vzroke in prognozo pa tudi zdravljenje je lahko različno. Druge oblike (okrog 20 %) so posledica bodisi razpoka anevrizme ali znotrajmožganske krvavitve. Ishemična možganska kap nastane nenadoma, ponavadi ni boleča in je posledica okvarjene funkcije nevronov. Prolongirana ishemija ima za posledico stereotipično serijo biokemičnih dogodkov, ki lahko vodijo v celično smrt, t. i. ishemično kaskado (2). Prva naloga v zdravljenju ishemične možganske kapi je prepoznava, ali gre

ali hemoragično možgansko kap, ki ju klinično praktično ne moremo razlikovati. Ločimo pa ju lahko s računalniškotomografsko (CT) ali magnetnoresonančno (MR) preiskavo možganov (3). Pomen zgodnjih CT znakov akutne ishemične možganske kapi je lahko kontroverzen, predvsem zaradi raznolikih kriterijev, saj – na splošno gledano – nevrolog in radiolog kljub jasnemu kliničnemu scenariju pogosto ne znata podati prave razlage, zato potrebujeta ustrezno izobraževanje (4). Namreč, včasih niti subspecialisti na tem področju ne morejo dati natančnega odgovora (5). Krvna žila (Pipe) Ishemična možganska kap nastane kot posledica oviranega krvnega pretoka bodisi v veliki ali mali arteriji (slika 1), ki oskrbuje možganski parenhim. Raztopitev tromba in rekanalizacija žile pomeni osnovno akutno fibrinolitično zdravljenje. Študija The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study (6) je doslej prva in edina jasno pokazala uporabnost in uspešnost trombolitičnega zdravljenja. Nato je sledila tudi registracija alteplaze na ameriškem Uradu za hrano in zdravila (FDA) za uporabo pri tej indikaciji znotraj 3 ur po dogodku. Poskusi, da bi podaljšali čas terapevtskega okna, so bili do sedaj neuspešni (7), zato je še vedno intravensko dajanje tega zdravila najpogostnejši način uporabe tega zdravila. Pri nekaterih bolnikih so bili rezultati intraarterijske trombolize z prourokinazo sicer ugodni (8), vendar lahko ta postopek spremljajo določene nevarnosti (dodatna embolija, ki pa je redka), na primer zaradi nestabilne obloge (9-11), ali uporabe žilne opornice po rekanalizaciji zaprte žile (ponavadi v osrednji možganski arteriji (12-14)).

Slika 1. Normalna krvna žila v možganih (A) in krvni strdek v možganski žili, ki je povzročil zaustavitev pretoka krvi (B) in posledično možgansko kap

Preskušali so še druga zdravila, na primer Ancrodt (fibrinolitični strup malezijskega gada). Ta je sicer nakazoval še eno, potencialno uspešno zdravilo (15) in tudi rezultati so bili obetajoči (500 bolnikov zdravljenih v 3 urah po nastopu IMK), vendar ga licenčno niso odobrili.

Perfuzija Ob vzpostavitvi krvnega obtoka pri trombolizi je za ohranitev čim več možganskega tkiva pomembna tudi kolateralna cirkulacija, skozi katero je treba vzpostaviti čim večji pretok, kar je pomembno za potencialno rešitev potreb po povečani nutritivni perfuziji. Ob porušeni avtoregulaciji, na katero močno vpliva sistemski krvni tlak, je prizadeta tudi kolateralna cirkulacija (ponavadi poteka skozi leptomeningealne žile). Zato je treba preprečevati pojav hipotenzije in dehidracije. Hipertenzija, ki je posledica t. i. Cushingovega odgovora, je ponavadi normalen odziv na možgansko ishemijo, zato agresivno zniževanje krvnega tlaka pri akutni ishemični možganski kapi ni priporočljivo, razen pri kandidatih za trombolizo oz. po uspešni trombolizi ali če gre npr. za hipertenzivno encefalopatijo (16 ,17). Na to lahko vpliva tudi dvignjeno zglavje, katerega nagib naj ne bo več kot 30 stopinj (18). Kljub obetajočim rezultatom pa študije niso kazale uspešnosti povečevanja kolateralnega pretoka (študija s pentaškrobom, sintetičnim albuminskim analogom). Toda poznejše analize so pokazale, da je izid zdravljenja ishemične možganske kapi boljši, če se poviša iztisni volumen srca za okoli 10 %, in nasprotno, če je imel bolnik kongestivno srčno popuščanje, je bil izid slabši (19). Podobne rezultate so dobili tudi pri inducirani hipertenziji (20), vendar v manjši študiji. Penumbra Nekaj minut po zapori žile nastopi v določenem območju ireverzibilna tkivna okvara, ki jo imenujemo nekrotična sredica. Obdaja jo območje, kjer tkivo ne prejema dovolj nutritivne oskrbe, zato tu nastopi serija prej programiranih bioloških stopenj, imenovanih ishemična kaskada, ki lahko vodi v celično smrt znotraj t. i. ishemične penumbre. Toda z vzpostavitvijo pretoka lahko to tkivo rešimo. Preprečevanje zapletov Postopki so že opisani v članku Akutno zdravljenje ishemične možganske kapi (V. Švigelj). Logistični postopki pri obravnavi bolnika z akutno ishemično možgansko kapjo, ki je kandidat za trombolitično zdravljenje Kandidat za trombolitično zdravljenje je bolnik z akutno nastalo ishemično možgansko kapjo, pri katerem lahko ugotovimo jasen nastanek simptomov in znakov možganske kapi in ki ustreza naslednjim pogojem (21, 22): 1. Bolnikova kakovost življenja ni bila pred nastankom možganske kapi občutno slabša (npr. zaradi morebitne nepokretnosti, hude demence, neozdravljive rakave bolezni). 2. Starost med 18. in 80. letom. 3. Simptomi in znaki možganske kapi se hitro ne popravljajo in ne gre le za blažjo prizadetost (kot so zatikanje pri govoru, minimalna prizadetost, npr. prstov na roki, zanašanje med hojo). 4. Ni prestal večje operacije v zadnjih 3 tednih. 5. Nikoli ni imel krvavitve v glavi. 6. Ni prestal možganske kapi ali hujše poškodbe glave v zadnjih 3 mesecih. 7. Na začetku simptomov ni imel epileptičnega napada. 8. Ni krvavel iz prebavil ali sečil v zadnjih 3 tednih. 9. Krvni tlak bi moral imeti pod 185/110 mm Hg.

Krvni tlak uravnamo že na terenu, če je višji od 185/110 mm Hg (21,22). Kadar nismo prepričani, katero zdravilo naj na tereneu uporabimo, se posvetujmo z nevrologom internistom v ustanovi, kamor je bolnik napoten. Če bolnik izpolnjuje navedene pogoje, pokličemo po telefonski številki 01 522 8641 ali 01 522 4846) nevrologa, ki se bo dogovoril za CT preiskavo z nevroradiologom. Bolnik bo nato odpeljan direktno na Inštitut za radiologijo v 1. nadstropje Kliničnega centra, kjer ga bo nevrolog tudi pregledal. Če na CT slikanju glave ne bo videti zgodnjih sprememb ali pa so prisotne le manjše od tretjine povirja osrednje možganske arterije (ali druge arterije), bolnika vedno sprejmejo na nevrološki oddelek v Kliničnem centru (5. nadstropje). Opisani postopek za pregled in sprejem bolnika bo v veljavi do dokončne preselitve v novo stavbo Nevrološke klinike, kjer bo na voljo tudi vsa nevroradiološka diagnostika. Kadar dvomimo, je dobro opraviti tudi dodatno diagnostiko (perfuzijsko CT preiskavo – slika 2), če le čas dopušča njeno izvedbo.

Slika 2. Perfuzijska računalniškotomografska preiskava Bolnika nevrološko pregledamo in ocenimo po skali NIH SS (National Institiut of Health Stroke Scale) – (glejte Nevrološki status pri bolniku z akutno možgansko kapjo, M. Zaletel). Oceno ponovimo čez 1 uro po trombolizi, po 24 urah in po 7 dneh. Po 3 mesecih ocenimo izid zdravljenja po modificirani Rankinovi lestvici (glejte Akutno zdravljenje ishemične možganske kapi, V. Švigelj). Pred izvedbo trombolize bolnika seznanimo z namenom zdravljenja in jasno razložimo tudi možne zaplete. Če nas bolnik ne razume in so svojci prisotni, razložimo njim. Zdravljenje lahko bolnik ali svojci odklonijo, kar je treba zapisati v protokol, bolnik ali svojci pa morajo odklonitev tudi pisno potrditi. Kadar pristanka iz objektivnih razlogov ne moremo pridobiti (bolnik je afazičen, ne razume, svojcev ni), se moramo odločiti v bolnikovo korist in trombolitično zdravljenje izvesti. V nobenem primeru pa ne potrebujemo pisnega pristanka. Pred trombolizo morajo biti izpolnjeni še naslednji kriteriji: 1. Bolnik v zadnjih 24 urah ni prejel heparina oz. ima parcialni tromboplastinski čas v mejah normale, INR nižji od 1,7 in PČ višji od 0,6, število trombocitov v periferni venski krvi pa višje od 100.000 na mm3. 2. Raven sladkorja v krvi mora biti nižja od 18 in višja od 3,4 mmol/l. 3. Krvni tlak mora biti neposredno pred trombolizo nižji od 185/110 mm Hg. Če je višji, ga moramo pred trombolizo znižati (glejte tabele 1, 2, 3 in 4).

Zdravilo Actylise (alteplaza) je v Sloveniji registrirano kot prašek v lioampuli po 50 mg, ki jo razredčimo v 50 ml (1 mg/ml) priložene tekočine. V bolusu damo 10-% predvidenega odmerka, vendar ne več kot 9 mg (pri ocenjeni bolnikovi telesni masi 100 ali več kg), in preostanek v enourni trajni infuziji. Odmerek je torej 0,9 mg/kg telesne mase, največ 90 mg. Preostanek zdravila lahko hranimo v hladilniku še 24 ur. Nadaljnja oskrba 1. Krvni tlak prvi dve uri spremljamo vsaj na 15 minut, naslednjih 6 ur na pol in nato skupaj do 24 ur na 1 uro ali po potrebi tudi pogosteje. Nadalje spremljamo krvni tlak glede na potrebe (glejte priporočila v tabelah 1, 2, 3 in 4). Tabela 5 pa navaja značilnosti nekaterih pogosto uporabljanih antihipertenzivnih zdravil. 2. Po 24 do 48 urah opravimo kontrolno CT slikanje glave, po potrebi tudi MR preiskavo možganov. V primeru naglega poslabšanja (poslabšanje za več kot 4 točke po lestvici NIHSS) opravimo CT takoj. Če je nastopila klinično pomembna krvavitev, se posvetujemo tudi z nevrokirurgom zaradi morebitne evakuacije hematoma, zunanje ventrikularne drenaže (če gre za hidrocefalus), kraniektomije (pri krvavitvi ali obsežnem ishemičnem infarktu ob neuspeli trombolizi). Če je potrebno, opravimo tudi transkranialni dopplersko preiskavo ter dopplersko pregledamo tudi karotidne in vertebralne ekstrakranialne arterije. 3. V prvih 24 urah ne dajemo heparina (niti v preventivno) ali acetilsalicilne kisline. 4. Pri hemodinamsko pomembnih motnjah ritma damo ustrezno antiaritmično zdravilo (amiodaron, beta blokator ...). 5. Za zniževanje zvišane telesne temperature uporabljamo paracetamol ali metamizol. 6. Če je raven sladkorja sladkorja v krvi zvišana, jo znižujemo bodisi s frakcioniranimi občasnimi odmerki ali s kontinuirano infuzijo kratkodelujočega insulina ob rednih kontrolah vrednsoti sladkorja v krvi. 7. Druge zaplete (npr. krvavitev iz prebavil ipd.) rešujemo v dogovoru z ustreznim specialistom takoj in morebiti tudi nadomeščamo hemodinamsko pomembno izgubo s koncentriranimi eritrociti (zdravilo alteplaza ima razpolovno dobo okoli 8 minut in verjetno sveže zmrznjena plazma ne bo potrebna). 8. Preprečujemo globoko vensko trombozo po 24 urah z odmerki nizkomolekulnega heparina (2500 do 5000 E glede na bolnikovo ogroženost) ne glede na uspešnost trombolize. 9. Kisik dajemo po nosnem katetru ali prek maske VENTI glede na saturacijo periferne krvi, ki naj bo 95-odstotna ali več. 10. Če je tromboliza uspešna, krvni tlak močneje znižujemo (ustrezna je normotenzija), v primeru neuspešne trombolize pa krvnega tlaka ne znižujemo agresivno. 11. Kadar tromboliza ni bila uspešna, a pričakujemo, da gre za zaporo karotidne arterije, se je treba posvetovati z nevroradiologom o mehanski odstranitvi tromba ali dodatni intraarterijski trombolizi (v tem primeru sme odmerek znašati največ polovico polnega odmerka glede na telesno maso). Postopek mora biti takojšen in od nastopa ishemične možganske kapi ne sme miniti več kot 6 ur. 12. Pri razvoju malignega edema po neuspeli trombolizi ali pri simptomatski znotrajmožganski krvavitvi po trombolizi (poslabšanje po lestvici NIH SS za 4 ali več točk) se je treeba posvetovati z nevrokirurgom o morebitni kraniektomiji/evakuaciji hematoma. 13. Vse postopke natančno zabeležimo v protokol (uporabljamo prirejeni protokol SITS – Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke). 14. Čimprej začnemo z rehabilitacijo (glejte Zgodnja rehabilitacja bolnikov po možganski kapi, A. Horvat Ledinek).

Tabela 1. Uravnavanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki jih ne zdravimo s trombolizo (ameriška priporočila)

Tabela 2. Uravnavanje krvnega tlaka pri bolnikih, ki jih zdravimo s trombolizo (ameriška priporočila)

Tabela 3. Uravnavanje krvnega tlaka pri bolnikih z akutno možgansko kapjo (evropska priporočila)

Tabela 4. Uravnavanje krvnega tlaka pri bolnikih z akutno možgansko kapjo (slovenska priporočila)

Tabela 5. Značilnosti nekaterih antihipertenzivnih zdravil

Sklep Ishemično možgansko kap lahko ozdravimo, če pri bolniku, ki je primeren kandidat za fibrinolitično zdravljenje, ukrepamo takoj. Če bolnika s takim načinom ne moremo zdraviti, lahko z ustreznimi ukrepi vsaj zmanjšamo posledice možganske kapi. Žal zdravila, ki bi bilo univerzalno za vse oblike ishemične možganske kapi, nimamo, zato je v zdravljenju še vedno najpomembnejše preprečevanje zapletov pri večini bolnikov z ishemično možgansko kapjo.

Literatura 1. Rowley HA. The four Ps of acute stroke imaging: Parenchyma, pipes, perfusion, and penumbra. AJNR Am J Neuroradiol, 2001; 22: 599-601(editorial). 2. Felberg RA, Burgin WS, Grotta JC. Neuroprotection and the ischemic cascade. CNS Spectrs, 2000; 5 ( 3): 52-58. 3. Schellinger P, Jansen O, Fiebach J, Hacke W, Sartor K. A standardized MRI stroke protocol: Comparison with CT in hyperacute intracerebral hemorrhage. Stroke, 1999; 30: 765-768. 4. Schriger DL, Kalafut M, Starkman S, Krueger M, Saver JL. Cranial computed tomography interpretation in acute stroke: Physician accuracy in determining eligibility for thrombolytic therapy. JAMA, 1998; 279: 1293-1297. 5. Grotta JC, Chiu D, Lu M, Patel S, Levine SR, Tilley BC in sod. Agreement and variability in the interpretation of early CT changes in stroke patients qualifying for intravenous rtPA therapy. Stroke, 1999; 30: 1528-1533. 6. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-1587. 7. Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S. The rtPA (alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, part A (A0276g): Results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study-Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study Investigators. Stroke, 2000; 31: 811-816. 8. del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, Pessin MS, Rowley HA, Gent M. PROACT: A Phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke-PROACT Investigators: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke, 1998; 29: 4-11. 9. Khasani S, Ramee SR, Felberg RA. Therapy of postoperative stroke: Report of intra-arterial thrombolysis of a hyperacute embolic stroke 5 days following CABG. Catheter Cardiovasc Interv, 2001; 54: 339-341. 10. Dion JE, Gates PC, Fox AJ, Barnett HJ, Blom RJ. Clinical events following neuroangiography: A prospective study. Stroke, 1987; 18: 997-1004. 11. Earnest F IV, Forbes G, Sandok BA, Piepgras DG, Faust RJ, Ilstrup DM, et al. Complications of cerebral angiography: Prospective assessment of risk. AJR Am J Roentgenol, 1984; 142: 247-253. 12. Ueda T, Sakaki S, Nochide I, Kumon Y, Kohno K, Ohta S. Angioplasty after intra-arterial thrombolysis for acute occlusion of intracranial arteries. Stroke, 1998; 29: 2568-2574. 13. Connors JJ III, Wojak JC. Percutaneous transluminal angioplasty for intracranial atherosclerotic lesions: Evolution of technique and short-term results. J Neurosurg, 1999; 91: 415-423. 14. Kellogg JX, Nesbit GM, Clark WM, Barnwell SL. The role of angioplasty in the treatment of cerebrovascular disease. Neurosurgery,1998; 43: 549-556. 15. Senior K. Taking the bite out of snake venoms. Lancet, 1999; 353: 1946. 16. Fischberg GM, Lozano E, Rajamani K, Ameriso S, Fisher MJ. Stroke precipitated by moderate blood pressure reduction. J Emerg Med, 2000; 19: 339-346. 17. Lewandowski C, Barsan W. Treatment of acute ischemic stroke. Ann Emerg Med, 2001; 37: 202-216. 18. Wojner AW, El-Mitwalli A, Alexandrov AV. Effect of head positioning on intracranial blood flow velocities in acute ischemic stroke: A pilot study. Crit Care Nurs Q, 2002; 24: 57-66. 19. The Hemodilution in Stroke Study Group. Hypervolemic hemodilution treatment of acute stroke: Results of a randomized multicenter trial using pentastarch. Stroke, 1989; 20: 317-323. 20. Rordorf G, Koroshetz WJ, Ezzeddine MA, Segal AZ, Buonanno FS. A pilot study of drug-induced hypertension for treatment of acute stroke. Neurology, 2001; 56: 1210-1213. 21. Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje ishemične možganske kapi. Med Razgl, 1999; 38 (Suppl 5): 71-8. 22. Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje akutne ishemične možganskožilne kapi. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, 2003: 111-18.

NAŠE IZKUŠNJE V ZDRAVLJENJU ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI S FIBRINOLIZO Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Uspešno zdravljenje možganske kapi se začne s spoznavo simptomov in znakov bolezni. Ker gre za stanje medicinske nujnosti, je izid odvisen od hitrega ukrepanja. Čas zdravljenja z alteplazo je omejen na prve tri ure po jasnem nastanku znakov in simptomov možganske kapi. Tak način zdravljenja smo v Kliničnem centru v Ljubljani uvedli marca 1997. Z alteplazo smo do sedaj zdravili 135 bolnikov. Od teh je 50 % bolnikov, ki so imeli znake obsežne možganske kapi, bolezen prebolelo brez večjih posledic in se vrnilo nazaj v aktivno življenje. Ključne besede: fibrinoliza, akutna možganska kap, Klinični center Ljubljana

Uvod Vzrok za možgansko kap je zapora (okluzija) možganske žile, zaradi katere se prekine preskrba možganskih struktur s kisikom in glukozo. Sledijo dogodki, ki jih, če ukrepamo pravočasno, lahko prekinemo in preprečimo večjo strukturno okvaro možganov. V prispevku opisujemo izkušnje s fibrinolitičnim zdravljenjem akutne ishemične možganske kapi v Kliničnem centru v Ljubljani. Naše izkušnje V Kliničnem centru v Ljubljani smo od marca 1997 do 1. 1. 2006 s fibrinolizo zdravili 135 bolnikov. Pri 122 od vseh smo uporabili intravensko (iv.) zdravljenje zaradi znakov kapi v povirju sprednje možganske cirkulacije in pri 13 intraarterijsko (ia.) zaradi znakov kapi v povirju zadnje možganske cirkulacije (pri 2 zaradi znakov kapi v sprednji možganski cirkulaciji, ki je bila posledica zapleta ob angioplastiki oz. koronarografiji). Demografske podatke navaja tabela1. Povprečna starost bolnikov je bila 61,8 let (27 do 86 let), povprečen čas zdravljenja v akutni bolnišnici pa 18,21 dni (2 do 102 dneva). Povprečna ocena po lestvici za možgansko kap ameriškega inštituta za zdravje (The National Institut for Helath Stroke Scale – NIH SS) ob sprejemu je bila 18,7 (5 do 28) pri intravensko zdravljeni skupini in 31,3 (3 do 41) pri intraarterijski. Tako visoka povprečna ocena je posledica veliko bolj dramatične klinične slike pri možganski kapi v povirju zadnje možganske cirkulacije, ki vključuje tudi prizadetost možganskega debla. Ocene obsežnosti možganske kapi po lestvici NIH SS pred fibrinolizo, 2 uri in 24 ur po njej ter 7. dne po nastanku akutne možganske kapi prikazuje tabela 1. Uspešnost zdravljenja ocenjujemo po modificirani Rankinovi lestvici, in sicer 3 mesece po nastopu možganske kapi (tabela 2). Naše izkušnje ponazarja slika 1. Pri 3 izmed 135 bolnikov od zdravljenja še ni minilo 3 mesece. Poslabšanje klinične slike po fibrinolitičnem zdravljenju (kar pomeni višjo oceno za 4 ali več

točk po lestvici NIH SS glede na izhodiščno točkovanje), je lahko tudi posledica simptomatske znotrajmožganske krvavitve po zdravljenju s fibrinolitikom. Krvavitev je nastopila zaradi razpoka zamašene žile, ki pa ni edini razlog za poslabšanje klinične slike, kar je razvidno iz slike 2. Glavni vzrok smrti v intraarterijski skupini bolnikov je bila simptomatska krvavitev. Tu je bil čas odločilni dejavnik (od nastopa možganske kapi do uporabe zdravila je bil pri enem bolniku celo več kot 24 ur, kar je hkrati pomenilo jasno kršitev protokola, in pri drugem bolniku tudi indikacijo za zdravljenje možganske kapi s še neregistriranim zdravilom intergilinom, ki ima hitro antitrombotično delovanje). V intravenski skupini smo po neuspelem zdravljenju ugotovili simptomatsko krvavitev in kršitev protokola pri enem bolniku, ki je imel zelo obsežno začetno klinično sliko (28 po lestvici NIH SS). Sicer pri teh bolnikih na računalniški tomografiji možganov pred zdravljenjem ni bilo videti zgodnjih znakov možganske kapi.

Tabela 1. Demografski podatki in ocena stopnje prizadetosti ob sprejemu in po zdravljenju bolnikov s fibrinolizo v Kliničnem centru v Ljubljani

iv rtPA – intravensko dajanje rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena ia rtPA – intraarterijsko dajanje rekombinantnega tkivnega aktivatorja plazminogena NIH - SS – ocenjevalna lestvica National Institute for Health – Stroke Scale

Čas od nastopa možganske kapi do predaje bolnika v bolnišnično ustanovo (t. i. event-todoor time) kaže na učinkovitost predbolnišnične organizacije v shemi Koda – možganska kap, ki smo ga določili, da bi izboljšali zdravljenje. Čas, ki ga porabimo v bolnišnici od sprejema bolnika do uporabe zdravila pa kaže na učinkovitost organizacije zdravljenja bolnika z akutno možgansko kapjo v bolnišnici (t.i. door – to – needle time). Celoten čas (t.i. event-to-needle time) kaže na učinkovitost celotne verige preživetja, v katero so vključeni tudi bolniki ali njihovi svojci, ki s pravočasno prepoznavo simptomov in znakov možganske kapi enakovredno prispevajo k uspehu postopka.

Tabela 2. Modificirana Rankinova lestvica za oceno uspešnosti zdravljenja 3 mesece po nastopu ishemične možganske kapi

Slika 1. Ocena uspešnosti zdravljenja po 3 mesecih (ocenjeno po modificirani Rankinovi lestvici).

Rezultate prikazujeta tabela 3 in slika 3. Razvidno je, da je celoten čas predolg in pogosto tudi na račun poznega bolnikovega klica številke 113 oz. v predbolnišnično ustanovo. Neučinkovit je tudi bolnišnični del predvsem zato, ker mora nevrolog, ki je indiciral finbrinolitično zdravljenje, predolgo čakati laboratorijske rezultate, ki bi lahko vplivali na odločitev o zdravljenju (npr. več kot pol ure). Menim, da v večini primerov, za katere imamo jasne anamnestične podatke (npr. da bolnik ne prejema antikoagulantnih zdravil, ni čezmerni pivec alkoholnih pijač), na rezultate teh preiskav ni potrebno čakati.

ZMK = znotrajmožganska krvavitev

Slika 2. Vzrok smrti pri naši skupini bolnikov po neuspeli trombolizi (pri enem bolniku je bila tromboliza sicer zelo uspešna, vendar je po 14 dneh prišlo do masivne pljučne embolije). Simptomatska krvavitev je bila vzrok smrti pri 8,4 % bolnikov (4,7 % pri intravensko in 38,5 % pri intraarterijsko zdravljeni skupini bolnikov) Tabela 3. Čas od nastopa simptomov in znakov možganske kapi in prihoda v bolnišnico (predbolnišnična učinkovitost), čas od prihoda v bolnišnico in začetka zdravljenja (bolnišnična učinkovitost) in čas od nastopa simptomov in znakov možganske kapi do začetka zdravljenja (učinkovitost zdravstvenih skupin) v naši skupini bolnikov, zdravljenih z rtPA

Slika 3. Učinkovitost predbolnišnične in bolnišnične obravnave bolnikov, ki so bili zdravljeni z rt-PA.

Sklep Zdravljenje ishemične akutne možganske kapi z rtPA je trenutno edina in učinkovita metoda akutnega zdravljenja, ki pa ga je lahko deležno le majhno število bolnikov. Da bi jih lahko čim več zdravili s to metodo, sta potrebna učinkovit in hiter potek vseh postopkov ter skrajšanje ustreznih časov, da bi bolnik prejel to zdravilo. Večje število primernih bolnikov bi lahko pridobili z učinkovitim izobraževanjem laične javnosti, pa tudi s skrajšanim časom obravnave pred fibrinolizo. Vselej je namreč treba upoštevati, da je čas dragocen, saj ohranja možgane, zato ga po nepotrebnem v nobenem segmentu obravnave ne smemo izgubljati. Čas so možgani!

AKUTNO ZDRAVLJENJE ZNOTRAJMOŽGANSKE KRVAVITVE Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Znotrajmožganska krvavitev je dvakrat pogostejša kot subarahnoidna krvavitev in je tudi večkrat usodna za bolnika kot ishemična možganska kap ali subarahnoidna krvavitev. Ustreznega učinkovitega zdravljenja do nedavnega ni bilo. Zdravljenje je bilo le simptomatsko. Največji dejavnik za poslabšanje klinične slike je zgodnje povečanje volumna krvavitve, ki pomeni tudi slabši izid zdravljenja. Na podlagi teh ugotovitev se zdi, da bi zgodnje preprečevanje povečanja volumna hematoma lahko pripomoglo k boljšemu izidu zdravljenja. Najbolj obetajoče zdravilo je rekombinantni aktivirani faktor VII, ki zagotavlja lokalno hemostazo na mestu žilne okvare tudi pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo, ki nimajo motene koagulacije. Bolnik bi zdravljenje moral prejeti v času 4 ur po nastopu prvih znakov znotrajmožganske krvavitve. Ključne besede: znotrajmožganska krvavitev, povečanje hematoma, rekombinantni faktor VII

Uvod Znotrajmožganska krvavitev (ZMK) je najpogosteje posledica obolenja manjših znotrajmožganskih penetrantnih žil (lipohialinoza, fibrinoidna nekroza). Vzrok za nastanek obolenja teh žil je ponavadi arterijska hipertenzija. Krvavitev te vrste najpogosteje nastopi pri bolnikih srednjih let in starejših. Ponavadi je lokalizirana v globokih možganskih strukturah, v putamnu 40 %, kavdatnem jedru 8 %, talamusu 15 %, cerebralnih hemisferah 20 % (lobarna krvavitev), malih možganih 8 % in možganskem deblu tudi 8 %. Poleg naštete patologije je lahko vzrok za znotrajmožgansko krvavitev tudi amiloidna angiopatija pri starejših bolnikih; tovrstne ugotovimo pri 78 do 88 % in jih imenujemo primarne, sekundarne pa so posledica žilnih abnormnosti, kot so arteriovenska malformacija ali anevrizma, ki so pogostejše pri mlajših in mladih bolnikih (1-10). V zadnjem času je vse pogostejši vzrok za krvavitev pri mladih bolnikih zloraba drog, še posebno amfetaminov in kokaina, a tudi neurejena antikoagulantna terapija, ki jo bolniki prejemajo zaradi različnih vzrokov. Prognoza bolnikov, ki so utrpeli znotrajmožgansko krvavitev, se je z uvedbo računalniške tomografije (CT) spremenila, saj je bila umrljivost pred njeno uvedbo med 50 do 80 % po 30 dneh, po uvedbi te diagnostične metode pa se je zmanjšala na 25 do 50 %. Prognozo danes razdelimo na približne tretjine: okoli 30 % bolnikov sploh ne pride do bolnišnice, 30 % jih umre v bolnišnici ali pa imajo hude posledice, 30 % jih je odpuščenih brez znakov ali simptomov ali imajo le minimalne spremembe (11). Čeprav obstajajo priporočila za zdravljenje z zdravili in kirurški poseg, so obravnave znotrajmožganske krvavitve po svetu različne. Omejeno število randomiziranih in kontroliranih študij tudi ne podpira pozitivnih priporočil za kakršnokoli ukrepanje pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo (12, 13). Tudi priporočila ameriškega združenja za srce (AHA – American Heart Associtiation) je treba obravnavati le kot priporočila za prihodnje kontrolirane in randomizirane študije, ki so za to področje nujne (14). Poslabšanje klinične slike po znotrajmožganski krvavitvi nastane zaradi učinka ekspanzije hematoma, nastanka edema ali povečevanja krvavitve. Nastop teh zapletov je lahko zgoden ali pozen. Po Kelly-Monroejevi doktrini lahko možgani delno kompenzirajo ekspanzijo,

vendar je pomembna kritična masa, pri kateri kompenzacijski mehanizmi odpovedo, zaradi česar znotrajlobanjski pritisk močno naraste. Kritičen volumen lahko nastane zelo hitro zaradi primarno velike ali ponovne krvavitve (15-19). Vse kaže, da je preprečevanje povečevanja krvavitve pri zdravljenju znotrajmožganske krvavitve pomemben cilj, vendar je čas, ki ga imamo v ta namen na razpolago kritičen, saj se krvavitev začne povečevati zelo hitro. Med bolniki, ki so utrpeli možgansko kap, jih je 10 do 20 % z znotrajmožgansko krvavitvijo (20, 21); njihova incidenca s starostjo narašča (20, 22) in je pogostejša pri moških, starejših od 55 let (22, 23), posebno pri črncih in Japoncih (dvakrat pogostejša kot pri belcih)(20, 24, 25). Klinična slika Nastop znotrajmožganske krvavitve je nenaden. Najprej ugotovimo fokalne nevrološke znake, ki hitro napredujejo v nekaj minutah ali urah, spremljajo jih glavobol, slabost, bruhanje, zoženje zavesti in običajno povišan krvni tlak. Harvardski register možganske kapi in Register možganske kapi Michael Reese navajata podatek, da bolezen pri 51 do 63 % bolnikov z znotrajmožgansko krvavitvijo napreduje postopno, medtem ko pri 34 do 38 % ugotovimo povsem razvite znake že na začetku krvavitve. Za primerjavo navajamo, da ugotovimo postopno napredovanje znakov le pri 5 do 20 % bolnikov z ishemično možgansko kapjo (IMK) in pri 14 do 18 % bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo (SAH) (26). Zgodnje napredovanje nevroloških znakov pri večini bolnikov z znotrajmožgansko krvavitvijo najpogosteje nastopi zaradi napredovale krvavitve in povečanja hematoma v prvih nekaj urah po nastopu simptomov (15). Bolniki z znotrajmožgansko krvavitvijo se redko zbudijo s simptomi, ki kažejo na krvavitev (15 %); zgodnjo izgubo zavesti ima okoli 50 %, kar pa je redek znak pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo (26). Glavobol je znak pri okoli 40 % bolnikov, med bolniki z ishemično možgansko kapjo le 17 % (27). Bruhanje je pomemben znak, posebno če je hematom v možganskih poloblah. Po podatkih Harvardskega registra možganske kapi (26) skoraj 50 % teh bolnikov ob dogodku bruha, za razliko od tistih z ishemično možgansko kapjo (2 %) v karotidnem povirju in SAH (45 %). Pri več kot 90 % bolnikov z znotrajmožgansko kapjo ugotovimo povišan krvni tlak, redko pa se začne z epileptičnim napadom. Kljub razlikam med nastopom in potekom bolezni pa klinično pogosto ne moremo ločiti krvavitve in ishemije (28), zato potrebujemo slikovno diagnostiko (računalniško tomografijo ali magnetnoresonančno tomografijo), da bi lahko jasno ločili krvavitev od ishemije in ugotovili mesto ter velikost okvare. Angiografska preiskava pri iskanju vzroka krvavitve nima velike diagnostične vrednosti pri bolnikih, ki so starejši od 45 let, imajo povišan krvni tlak in lokalizirano krvavitev v območju putamna, talamusa ali zadnje kotanje (29). Hemostatsko zdravljenje pri znotrajmožganski krvavitvi Doslej učinkovitega zdravljenja za znotrajmožgansko krvavitev ni bilo. Primarno zdravljenje je bilo simptomatsko, izid zdravljenja pa ponavadi slab. Akutno zdravljenje je ponavadi usmerjeno v zniževanje krvnega tlaka in predpisovanje ozmoznih diuretikov, njun učinek pa vprašljiv (14, 30). Klinične študije o uporabi kortikosteroidov (31, 32) in glicerola (33) niso potrdile njihove učinkovitosti. Tudi kirurško zdravljenje (evakuacija hematoma) je še vedno vprašljivo (34). Študije so sicer nakazale obetavne rezultate z računalniško tomografijo vodenih stereotaktične trombolize in aspiracije hematoma pri majhnih, globoko v možganih ležečih krvavitvah (35) ter potencialno učinkovito intraventrikularno trombolitično zdravljenje (36, 37), vendar njihova zanesljiva učinkovitost še ni potrjena. V zadnjih letih so bile študije usmerjene predvsem v proučevanje ocene zgodnjega povečevanja hematoma kot pomembnega dejavnika za poslabšanje nevrološke klinične slike. Zgodnje povečanje hematoma zasledimo pri 18 do 38 % bolnikov z znotrajmožgansko krvavitvijo (v 3

urah po nastanku krvavitve), kar visoko korelira s poslabšanjem klinične slike (15-18, 38, 39) (slika 1). Tudi Brott in sod. so z računalniško tomografijo ugotovili pri 103 bolnikih pomembno večji volumen parenhimske krvavitve (> 33 %) pri 26 % bolnikov z znotrajmožgansko krvavitvijo, ko so pri njih čez eno uro preiskavo ponovili; pri naslednjih 12 % bolnikov pa enako stanje med 1- in 20-urnim slikanjem z računalniško tomografijo (skupaj pri 38 % bolnikov času 3 ur po nastopu te krvavitve). Ti bolniki so imeli tudi slabšo klinično sliko. V retrospektivnih študijah so še ugotovili, da se volumen hematoma pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo sorazmerno pogosto poveča v prvih 6 urah po nastopu krvavitve, pozneje pa precej redkeje (16, 38, 41). Zasledili so tudi povečano smrtnost (29 % proti 3 %) pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo, pri katerih so ugotovili povečanje volumna hematoma v primerjavi s tistimi brez njegovega povečanja. Nadaljnje dokaze o povečanju volumna hematoma objavljajo poročila angiografskih študij, ki so proučevale ekstravazacijo kontrasta v hematom (40-42). Na osnovi študije, v kateri so v prvih 7 urah po nastopu znotrajmožganske krvavitve operativno odstranili hematom, so menili, da je najpogostnejši vzrok za slab izid zdravljenja ponovna akumulacija hematoma (43).

Slika 1. Znotrajmožganska krvavitev pri 50-letnem bolniku z nezdravljeno arterijsko hipertenzijo pol ure po nastopu simptomov in znakov krvavitve (A) in čez 6 ur ob poslabšanju klinične slike (B)

Patofiziologija in patogeneza zgodnjega povečanja volumna hematoma Za to stanje trenutno obstaja slabo poznana, vendar edina razumna, možna razlaga, da volumen hematoma narašča zaradi vztrajne ali ponovne krvavitve na enem mestu raztrgane arterije ali arteriole. Volumen hematoma se lahko začne povečevati tudi zaradi sekundarne krvavitve v okolno tkivo ob t. i. nizkopretočnem območju ali zaradi krvavitve iz več različnih mest (39, 44-56). Kot je iz navedenih študij razvidno, so najtrdnejši napovedni dejavniki za slab izid zdravljenja pri bolnikih z znotrajmožgansko krvavitvijo: volumen hematoma, prisotnost intraventrikularne krvavitve in zožena zavest (57-61). Ker je ravno volumen hematoma pravzaprav najmočnejši

napovedni dejavnik, bi bilo lahko takojšnje hemostatsko zdravljenje uspešno. Znano je, da bolniki z znotrajmožgansko krvavitvijo prej pridejo v bolnišnico zaradi bolj dramatične klinične slike kot tisti z ishemično možgansko kapjo (62). Če bi bilo zgodnje hemostatsko zdravljenje z zdravili uspešno, bi bila verjetno tudi kirurška evakuacija hematoma uspešnejša. To pa bi potrdilo, da je tako kot za trombolitično zdravljenje ishemične možganske kapi, tudi za znotrajmožgansko krvavitev zelo pomemben čas od nastopa simptomov in znakov do začetka zdravljenja. Nadomestno zdravljenje (npr. sveže zmrznjena plazma, koncentrat protrombinskega kompleksa in koncentrat faktorja IX itd.), ki ga uporabljamo za krvavitve pri bolnikih, ki so utrpeli znotrajmožgansko krvavitev zaradi motene koagulacije, je neučinkovito pri tistih bolnikih z ZMK, ki imajo normalno koagulacijo (63-66). Drugače je s faktorjem VIIa, ki je pomemben naravni začetnik hemostaze, katerega prvotno delovanje je lokalno na mestu prekinitve endotelija in okvare žile. Kadar poči žila, deluje ta faktor v subendotelijskem žilnem tkivu, nastopi agregacija trombocitov in tvori se hemostatski strdek. Proces, ki sledi, okrepijo farmakološki odmerki rFVIIa. To zdravilo (NovoSeven®) sicer uporabljamo klinično za zdravljenje bolnikov s hemofilijo, ki imajo zaviralce proti faktorju VIII. Tako zdravljenje je po podatkih v literaturi povezano z majhno tveganostjo nastanka sistemske koagulacije ali trombemboličnih zapletov (64-72). Nedavno končana študija Mayerja in sodelavcev (NEJM 2005) poroča o pozitivnih rezultatih uporabe rekombinantnega faktorja VIIa pri bolnikih, ki so utrpeli znotrajmožgansko krvavitev (sliki 2 in 3). Na podlagi te študije lahko sodimo, da gre za edino uspešno zdravilo, ki prepreči večanje hematoma pri znotrajmožganski krvavitvi. Glede na pozitiven učinek in stranske učinke tega zdravila (slika 4) je verjetno njegov najprimernejši odmerek 80 μg/kg telesne mase, če ga bolnik prejme v 4 urah po nastopu JASNIH znakov krvavitve in opravljenih preiskavah.

Slika 2. Modificirana Rankinova lestvica 3 mesece po zdravljenju (prirejeno po: Mayerju in sod., 2005) Tudi na našem kliničnem oddelku za nevrologijo imamo že nekaj izkušenj z zdravljenjem bolnikov z rFVIIa pri spontani znotrajmožgansko krvavitvi (sliki 5 in 6). Do sedaj smo zdravili 4 bolnike. Noben ni imel zapletov v smislu trombemboličnega dogodka, en bolnik je umrl zaradi zapletov internistične bolezni (izbruha kronične obstruktivne pljučne bolezni in pljučnice). Pri eni bolnici zdravljenje še poteka, vendar ima številne zaplete, ki niso v povezavi z zdravilom,

temveč so posledica septičnega stanja in prej nastale ledvične bolezni. Pri vseh 4 bolnikih na kontrolnem slikanju glave nismo zasledili povečanja hematoma. Dva bolnika sta se vrnila v normalno življenje z minimalno prizadetostjo (ocenjeno po modificirani Rankinovi lestvici z oceno 1).

Slika 3. Klinična ocena stanja pred zdravljenjem po njem z r-faktorjem VIIa (prirejeno po: Mayerju in sod., 2005)

Slika 4. Pojavnost resnih trombemboličnih zapletov pri uporabi rekombinantnega faktorja VII (prirejeno po: Mayerju in sod., 2005) Kateri bolniki so kandidati za zdravljenje z rekombinantnim faktorjem VIIa ? Zdravilo rFVIIa je zelo drago, zaenkrat v Republiki Sloveniji za to indikacijo še ni registrirano. Trenutno upoštevamo kriterije za zdravljenje, ki so povzeti po študiji Mayerja in sodelavcev. Izdelali smo tudi ustrezen protokol, ki se razlikuje od protokola za trombolizo. Namreč, spremljati moramo predvsem faktorje, ki kažejo na možnost protrombotičnih stanj (fibrinogen, Ddimer, kreatinin-fosfokinazo – mišično izomero in tropnonin I). Preden damo zdravilo, z

računalniško tomografijo slikamo glavo, ki mora potrditi krvavitev. Le-ta ne sme biti prevelika, sicer bo zdravljenje neučinkovito. Potrebna je tudi plinska analiza arterijske krvi, saj v kislem območju in podhlajenem stanju zdravilo ne deluje. Poleg tega je potrebna tudi normalna vrednost fibrinogena. Po 24 in 72 urah ponovimo tako CT slikanje glave in tudi nevrološko oceno ter spremljamo faktorje, ki kažejo na možnost razvoja protrombotičnega stanja. Čez 15 dni ponovimo CT slikanje glave. Nevrološko oceno naredimo po 3 mesecih. Z zgodnjo rehabilitacijo začnemo čimprej, krvni tlak merimo in urejamo enako kot pri ishemični možganski kapi in tudi zaplete skušamo obvladovati na enak način. Spremljamo še EKG zaradi možnosti nastanka miokardne ishemije ali infarkta.

Slika 5. Računalniškotomografske slike glave pri 55 let starem bolniku z akutno znotrajmožgansko krvavitvijo pred prejetjem zdravila (a), po 24 urah po prejetem zdravilo (b), kjer ni videti povečanja volumna hematoma in po 6 mesecih (c), kjer je videti

Slika 6. Računalniškotomografske slike glave pri 79 let starem bolniku z akutno znotrajmožgansko krvavitvijo pred prejetjem zdravila (a) in po 24 urah (ni povečanja volumna hematoma) po danem zdravilu.

Slika 7. Obsežna znotrajmožganska krvavitev zaradi nezdravljene arterijske hipertenzije pri 77- letnem bolniku, ki je nekaj ur po sprejemu umrl. Terapije ni prejel. Vključitveni kriteriji za zdravljenje Bolnik, ki je starejši od 18 let in ima spontano primarno znotrajmožgansko krvavitev, lahko tudi s prodorom krvi v ventrikle. Znotrajmožganska krvavitev, kot jo vidimo na sliki 5 ali 6, je prava indikacija za zdravljenje s tem zdravilom. Toda spontane krvavitve, kot jo vidimo na sliki 7, sploh ne moremo zdraviti, saj je izid njenega zdravljenja vedno letalen. Potrebno je soglasje bolnika ali svojcev. Zdravilo lahko bolnik prejme v 4 urah po jasnem nastopu nevroloških znakov.

Izključitveni kriteriji za zdravljenje • Znana protrombotična obolenja • Popoškodbena krvavitev • Sekundarna krvavitev (zaradi razpoka anevrizme ali druge žilne spremembe) • Krvavitev zaradi antikoagulantnega zdravljenja ali jemanje antikoagulantov • Predvidena operacija hematoma v 24 urah (razen zunanje ventrikularne drenaže) • Ocena po glasgowski lestvici za nezavest 3 do 5 • Prizadetost pred nastopom krvavitve 2 ali več po modificirani Rankinovi lestvici • Sepsa • Diseminirana intravaskularna koagulopatija • Miokardni infarkt • Ishemična možganska kap Zdravljenje z rFVIIa Odmerek je 80 μg/kg telesne mase. Ena ampula vsebuje 1,2 mg faktorja VII, ki ga je treba razredčiti s priloženo tekočino. Zdravilo dajemo v bolusu (skupaj v 1 do 2 minutah), po perifernem kanalu. Sklep Akutna spontana znotrajmožganska krvavitev pomeni življenjsko ogrožajoče stanje zaradi velike verjetnosti povečevanja hematoma v prvih urah po nastopu krvavitve. To stanje bi, če bo zdravilo registrirano tudi za to indikacijo, prekinili z intravenskim dajanjem rFVIIa. Zdravilo je drago, toda uspešno. Kot kažejo študije, bi z njim lahko zdravili le manjše število bolnikov s spontano akutno znotrajmožgansko krvavitvijo. Prav zato moramo imeti jasen protokol, ki omogoča tudi spremljanje rezultatov zdravljenja. Literatura 1. Caplan LR. Intracerebral haemorrhage. Lancet, 1992; 339: 656–8. 2. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Miller R, Huster G. Intracerebral hemorrhage more than twice as common as subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 1993; 78: 188-91. 3. Foulkes MA, Wolf PA, Price TR, Mohr JP, Hier DB. The Stroke Data Bank: design, methods, and baseline characteristics. Stroke, 1988; 19: 547-54. 4. Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 2001; 344: 1450-60. 5. Arakawa S, Saku Y, Ibayashi S, Nagao T, Fujishima M. Blood pressure control and recurrence of hypertensive brain hemorrhage. Stroke, 1998; 29: 1806-9. 6.O’Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA in sod. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 2000; 342: 240-5. 7. The Arteriovenous Malformation Study Group. Arteriovenous malformations of the brain in adults. N Engl J Med, 1999; 340: 1812-8. 8. Jane JA, Kassell NF, Torner JC, Winn HR. The natural history of aneurysms and arteriovenous malformations. J Neurosurg, 1985; 62: 321-3. 9. Kondziolka D, Lunsford LD, Kestle JR. The natural history of cerebral cavernous malformations. J Neurosurg, 1995; 83: 820-4. 10. Naff NJ, Wemmer J, Hoenig-Rigamonti K, Rigamonti DR. A longitudinal study of patients with venous malformations: documentation of a negligible hemorrhage risk and benign natural history. Neurology, 1998; 50: 1709-14. 11. Dennis MS, Burn JP, Sandercock PA, Bamford JM, Wade DT, Warlow CP. Long-term survival after first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke, 1993; 24: 796-800. 12. Broderick J, Brott T, Tomsick T, Tew J, Duldner J, Huster G. Management of intracerebral hemorrhage in a large metropolitan population. Neurosurgery, 1994; 34: 882-7. 13. Masdeu JC, Rubino FA. Management of lobar intracerebral hemorrhage: medical or surgical. Neurology, 1984; 34: 381-3.

14. Broderick JP, Adams HP, Jr, Barsan W in sod. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke, 1999; 30: 905-15. 15. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 1997; 28: 1–5. 16. Fujitsu K, Muramoto M, Ikeda Y, Kim I, Kuwabara T. Indications for surgical treatment of putaminal hemorrhage: comparative study based on serial CT and time-course analysis. J Neurosurg, 1990; 73: 518-5. 17. Fuji Y, Tanaka R, Takeuchi S, Koike T, Minakawa T, Sasaki O. Hematoma enlargement in sponatneous intracerebral hemorrhage. J Neurosurg, 1994; 80: 51-7. 18. Kazui S, Naritomi H, Yamamoto H, Sawada T, Yamaguchi T. Enlargement in sponatneous intracerebral hemorrhage. Incidence and time course. Stroke, 1996; 27: 1783-7. 19. Tuhrim S, Horowitz DR, Sacher M, Goidbold JH. Volume of ventricular blood is an important determinant of outcome in supratentorial hemorrhage. Crit Care Med, 1999; 27: 617-21. 20. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Huster G, Miller R. The risk of subarachnoid and intracerebral hemorrhages in blacks as compared with whites. N Engl J Med, 1992; 326: 733-6. 21. Furlan AJ, Whisnant JP, Elveback LR. The decreasing incidence of primary intracerebral hemorrhage: a population study. Ann Neurol, 1979; 5: 367-73. 22. Giroud M, Gras P, Chadan N in sod. Cerebral hemorrhage in a French prospective population study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991; 54: 595-8. 23. Sacco RL, Mayer SA. Epidemiology of intracerebral hemorrhage. V: Feldmann E, ed. Intracerebral hemorrhage. Armonk, NewYork.: Futura Publishing, 1994: 3-23. 24. Suzuki K, Kutsuzawa T, Takita K in sod. Clinico-epidemiologic study of stroke in Akita, Japan. Stroke, 1987; 18: 402-6. 25. Qureshi AI, Giles WH, Croft JB. Racial differences in the incidence of intracerebral hemorrhage: effects of blood pressure and education. Neurology, 1999; 52: 1617-21. 26. Caplan L. General symptoms and signs. V: Kase CS, Caplan LR, eds. Intracerebral Hemorrhage. Boston, MA: Butterworth-Heinemann; 1994: 31-43. 27. Gorelick PB, Hier DB, Caplan LR, Langenberg P. Headache in acute cerebrovascular disease. Neurology, 1986; 36: 1445-50. 28. Broderick J, Brott T, Zuccarello M. Management of intracerebral hemorrhage. V: Batjer H, ed. Cerebrovascular Disease. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996: 1-18. 29. Zhu XL, Chan MS, Poon WS. Spontaneous intracranial hemorrhage: which patients need diagnostic cerebral angiography? A prospective study of 206 cases and review of the literature. Stroke, 1997; 28: 1406-9. 30. Mayer SA, Copeland DL, Bernardini GL, Boden-Albala B, Lennihan L, Kossoff S, Sacco RL. Cost and outcome of mechanical ventilation for life-threatening stroke. Stroke, 2000; 31: 2346-53. 31. Tellez H, Bauer R. Dexamethasone as treatment in cerebrovascular disease, I: a controlled study in intracerebral hemorrhage. Stroke, 1973; 4: 541-6. 32. Poungvarin N, Bhoopat W, Viriyavejakul A in sod. Effects of dexamethasone in primary supratentorial intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 1987; 316: 1229-33. 33. Yu YL, Kumana CR, Lauder IJ in sod. Treatment of acute cerebral hemorrhage with intravenous glycerol: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Stroke, 1992; 23: 967-71. 34. Fernandes HM, Gregson B, Siddique S, Mendelow AD. Surgery in intracerebral hemorrhage; the uncertainty continues. Stroke, 2000; 31: 2511-16. 35. Montes JM, Wong JH, Fayad PB, Awad IA. Stereotactic computed-tomographic aspiration and thrombolysis of intracerebral hematoma: protocol and preliminary experience. Stroke, 2000; 31: 834-40. 36. Naff NJ, Carhuapoma JR, Williams MA in sod. Treatment of intraventricular hemorrhage with urokinase: effects on 30-day survival. Stroke, 2000; 31: 841-7. 37. Coplin WM, Vinas FC, Agris JM, Buciuc R, Michael DB, Diaz FG, Muizelaar JP. A cohort study of the safety and feasibility of intraventricular urokinase for non-aneurysmal spontaneous intraventricular hemorrhage. Stroke, 1998; 29: 1573-9. 38. Fujii Y, Takeuchi S, Sasaki O, Minakawa T, Tanaka R. Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke, 1998; 29: 1160-6. 39. Kazui S, Minematsu K, Yamamoto H, Sawada T, Yamaguchi T. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma. Stroke, 1997; 28: 2370-5. 40. Murai Y TR, Ikeda Y, Yamamoto Y, Teramoto A. Three-dimensional computerized tomography angiography in patients with hyperacute intracerebral hemorrhage. J Neurosurg, 1999; 91: 424-31. 41. Becker KJ, Baxter AB, Bybee HM, Tirschwell DL, Abouelsaad T, Cohen WA. Extravasation of radiographic contrast is an independent predictor of death in primary intracerebral hemorrhage. Stroke, 1999; 30: 2025-32. 42. Morgenstern LB, Demchuk AM, Kim DH, Frankowski RF, Grotta JC. Rebleeding leads to poor outcome in ultraearly craniotomy for intracerebral hemorrhage. Neurology, 2001; 56: 1294-9. 43. Kaneko M, Tabaka K, Shimada T, Sato K, Uemura K. Long-term evaluation of ultra-early operation for hypertensive intracerebral hemorrhage in 100 cases. J Neurosurg, 1983; 58: 838-42. 44. Fisher CM. Pathological observations in hypertensive cerebral hemorrhage. J Neuropathol Exp Neurol, 1971;30:

536-50. 45. Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, Kessler DB, Thomas CE, Swarup R, Van Heertum RL. Perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorrhage: a SPECT study. Stroke, 1998; 29: 1791-8. 46. Mizukami M, Araki G, Mihara H, Tomita T, Fujinaga R. Arteriographically visualized extravasation in hypertensive intracerebral hemorrhage: report of seven cases. Stroke, 1972; 3: 527-37. 47. Komiyama M, Yasui T, Tamura K, Nagata Y, Fu Y, Yagura H. Simultaneous bleeding from multiple lenticulostriate arteries in hypertensive intracerebral haemorrhage. Neuroradiology, 1995; 37: 129-30. 48. Kowada M, Yamaguchi K, Matsuoka S, Ito Z. Extravasation of angiographic contrast material in hypertensive intracerebral hemorrhage. J Neurosurg, 1972; 36: 471-3. 49. Huckman MS, Weinberg PE, Kim KS, Davis DO. Angiographic and clinico-pathologic correlates in basal ganglionic hemorrhage. Radiology, 1970; 95: 79-92. 50. Wolpert SM, Schatzki SC. Extravasation of contrast material in the intracerebral basal ganglia. Radiology, 1972; 102: 83-5. 51. Zazulia AR, Diringer MN, Videen TO in sod. WJ. Hypoperfusion without ischemia surrounding acute intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab, 2001; 21: 804-10. 52. Carhuapoma JR, Wang PY, Beauchamp NJ, Keyl PM, Hanley DF, Baker PB. Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage. Stroke, 2000; 31: 726-32. 53. Nath FP, Kelly PT, Jenkins A, Mendelow AD, Graham DI, Teasdale GM. Effects of experimental intracerebral hemorrhage on blood flow, capillary permeability, and histochemistry. J Neurosurg, 1987; 66: 555-62. 54. Takasugi S, Ueda S, Matsumoto K. Chronological changes in spontaneous intracerebral hemorrhage: an experimental and clinical study. Stroke, 1985; 16: 651-8. 55. Wagner KR, Xi G, Hua Y, et al. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke, 1996; 27: 490-7. 56. Lee KR, Colon GP, Betz AL, Keep RF, Kim S, Hoff JT. Edema from intracerebral hemorrhage: the role of thrombin. J Neurosurg, 1996; 84: 91-6. 57. Olson JD. Mechanisms of hemostasis: effects on intracerebral hemorrhage. Stroke, 1993; 23 (suppl I): I109-14. 58. Tuhrim S, Dambrosia JM, Price TR in sod. Intracerebral hemorrhage: external validation and extension of a model for prediction of 30-day survival. Ann Neurol, 1991; 29: 658-63. 59. Portenoy RK, Lipton RB, Berger AR, Lesser ML, Lantos G. Intracerebral hemorrhage; a model or prediction of outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1987; 50: 976-9. 60. Daverat P, Castel JP, Dartigues JF, Orgogozo JM. Death and functional outcome after spontaneous intracerebral hemorrhage: a prospective study of 166 cases using multivariate analysis. Stroke, 1991; 22: 1–6. 61. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral hemorrhage: a powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality. Stroke, 1993; 24: 987-93. 62. Alberts MJ, Bertels C, Dawson DV. An analysis of time of presentation after stroke. JAMA, 1990; 263: 65-8. 63. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med, 1998; 339: 245-53. 64. Hedner U, Ingerslev J. Clinical use of recombinant FVIIa (rFVIIa). Transfus Sci 1998; 19: 163-72. Hedner U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent. Blood Coagul Fibrinolysis, 1998; 9 (suppl 1): S147-S52. 65. Weiss HJ, Turitto VT, Baumgartner HR, Nemerson Y, Hoffmann T. Evidence for the presence of tissue factor activity on subendothelium. Blood, 1989; 73: 968-75. 66. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis, 1998; 9 (suppl 1): S15-S20. 67. Lusher J, Ingerslev J, Roberts H, Hedner U. Clinical experience with recombinant factor VIIa. Blood Coagul Fibrinolysis, 1998; 9: 119-28. 68. Hedner U, Erhardtsen E. Potential role for rFVIIa in transfusion medicine. Transfusion, 2002; 42: 114-24. 69. Rice KM, Savidge GF. NovoSeven (recombinant factor VIIa) in central nervous systems bleeds. Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 131-4. 70. Arkin S, Cooper HA, Hutter JJ in sod. Activated recombinant human coagulation factor VII therapy for intracranial hemorrhage in patients with hemophilia A or B with inhibitors: results of the NovoSeven emergency-use program. Haemostasis, 1998; 28: 93-8. 71. Schmidt ML, Gamerman S, Smith HE, Scott JP, DiMichele DM. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) therapy for intracranial hemorrhage in hemophilia A patients with inhibitors. Am J Hematol, 1994; 47: 36-40. 72. Friederich PW, Geerdink MG, Spataro M, Messelink EJ, Henny CP, Buller HR, Levi M. The effect of the administration of recombinant activated factor VII (NovoSeven) on perioperative blood loss in patients undergoing transabdominal retropubic prostatectomy: the PROSE study. Blood Coagul Fibrinolysis, 2000; 11 (suppl 1): S129-32.

ENOTA ZA MOŽGANSKO KAP Marjan Zaletel Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana E-pošta: [email protected]

Povzetek Svetovna zdravstvena organizacija (SZO) za Evropo je v Helsingborški deklaraciji priporočila, naj imajo vsi bolniki z možgansko kapjo oskrbo v enoti za možgansko kap (EMK). Metaanaliza je pokazala, da se pri bolnikih z možgansko kapjo ne glede na vrsto, ki so se zdravili v enoti za možgansko kap, v primerjavi z zdravljenci v splošnih bolnišničnih oddelkih zmanjšajo: smrtnost, invalidnost in bivanje v bolnišnici. Obstajajo različni tipi enot za možgansko kap. V raziskavah so najpogosteje testirana dva tipa teh enot: kombinirane enote, ki sprejemajo bolnike v akutni fazi možganske kapi in nudijo zgodnjo rehabilitacijo, in rehabilitacijske enote za možgansko kap. Prvi tip so razvili v Skandinaviji in dosega najboljše rezultate, zato velja za prvo izbiro. Ni popolnoma jasno, zakaj je izid oskrbe pri bolnikih z možgansko kapjo v enotah za možgansko kap boljši kot v navadnih bolnišničnih oddelkih. Največja značilnost testiranih enot v raziskavah je, da so dosegle dobre rezultate. Verjetno zato, ker so: multidisciplinarna skupina, ki ima izdelane izobraževalne programe za osebje, programsko pa je poudarek na rehabilitaciji, prepletanju nege in rehabilitacije ter strukturiranih programih. Kaže, da so najučinkovitejše enote za možgansko kap tiste z značilnostmi, kot so jih pokazali doseženi rezultati testiranih tipov v randomiziranih študijah. Ključne besede: možganska kap, enota za možgansko kap, izid zdravljenja

Uvod Možganska kap je nevrološko včasih tudi kirurško nujno stanje. Uvršča se med vodilne svetovne dejavnike smrtnosti in zbolevnosti. Stroški, povezani z možgansko kapjo, so med najvišjimi. Ishemična oblika je najpogostnejša vrsta možganske kapi. Zaradi žariščne ishemije trpi več kot 80 % bolnikov z možgansko kapjo (1). V Evropi vse bolj prevladuje mnenje, da možganska kap zahteva takojšnje bolnišnično zdravljenje (2). Takojšnja oskrba bolnika z možgansko kapjo in rehabilitacija vključno z reperfuzijskim zdravljenjem sta se pri bolnikih z možgansko kapjo izkazali za učinkoviti. Svetovna zdravstvena organizacija za Evropo je v Helsingborški deklaraciji priporočila, naj oskrba za vse bolnike z možgansko kapjo oskrbo poteka v enoti za možgansko kap (EMK) (2). Priporočila temeljijo na predpostavki, da je za bolnike z možgansko kapjo koristno narediti takojšnjo diagnostiko, monitoring, uvesti podporno zdravljenje ter zagotoviti preventivo zapletov. Da je možganska kap urgentno stanje, potrjujejo tudi dokazi, ki temeljijo na rezultatih zdravljenja v enotah za možgansko kap (EMK) z zgodnjim sprejemom v bolnišnico in izdelanim konceptom zdravljenja. Enota za možgansko kap Oskrba bolnikov z možgansko kapjo bi vselej morala potekati v enoti za možgansko kap. Metaanaliza raziskave SUCT (Stroke unit trialists collaboration) (3) je pokazala, da se

zmanjša smrtnost, odvisnost in bivanje v bolnišnici pri bolnikih, ki so bili zdravljeni (nivo I) v taki enoti. Rezultat je pokazal 3-% absolutno zmanjšanje umrljivosti ne glede na vzrok, (NNT (number needed to treat) je 33), 3-% absolutno zmanjšanje potrebe po negi na domu in 6-% absolutno povečanje števila bolnikov (NNT = 16), ki so bili neodvisni v vsakodnevnih dejavnostih. Enota za možgansko kap je sestavljena iz bolnišnične enote ali njenega dela. V njej poteka oskrba izključno za bolnike z možgansko kapjo. Oskrba in rehabilitacija bolnikov z možgansko kapjo sta pod neposrednim nadzorom specialista, ki ima znanje in izkušnje v zdravljenju možganske kapi. Način dela je multidisciplinaren. Najpomembnejša področja take multidisciplinarne skupine so: medicinsko zdravljenje, nega, fizioterapija, delovna terapija, govorna terapija in socialno delo. Celotna delovna skupina naj bi izkazovala poseben interes za oskrbo bolnikov z možgansko kapjo. Sestavljajo jo ciljno usposobljeno osebje (4). Zagotovljeni morajo biti programi za njegovo stalno izobraževanje. Tipični deli oskrbe v enoti za možgansko kap so naslednji: a) ocena združuje: zdravniško oceno in diagnozo vključno z opravljeno računalniško tomografijo glave, oceno potreb po negi in zdravljenju, b) zgodnji načrt zdravljenja, ki zajema: zgodnjo mobilizacijo, preprečevanje zapletov, zdravljenje hipoksije, hiperglikemije, pireksije in dehidracije (19), c) načrt stalne rehabilitacije, ki vsebuje: koordinirano multidisciplinarno oskrbo, zgodnje ovrednotenje potreb po odpustu. Razvilo se je nekaj različnih modelov enot za možgansko kap, ki jih lahko razdelimo na 4 tipe (5): 1. EMK, kjer sprejemajo bolnike v akutnem obdobju možganske kapi in jih zdravijo nekaj dni, običajno manj kot 1 teden. 2. Kombinanirane EMK, kjer potekata akutno zdravljenje in rehabilitacija bolnikov po možganski kapi nekaj tednov. 3. Rehabilitacijske EMK, ki sprejmejo bolnike 1 do 2 tedna po možganski kapi in nadaljujejo oskrbo bolnika z možgansko kapjo in rehabilitacijo več tednov ali mesecev. 4. Mobilna ekipa za možgansko kap, ki nudi zdravljenje in rehabilitacijo na različnih bolnišničnih oddelkih. Take skupine ustanavljajo tam, kjer stacionarne EMK niso dosegljive. Učinki enot za možgansko kap na okrevanje V podatkovni bazi Cochrane (6) so zbrani pomembnejši podatki randomiziranih študij o enotah za možgansko kap. V tabeli 1 so zbrani rezultati zadnje analize, ki je zajela 23 študij s 4911 bolniki. Metaanaliza je pokazala, da se pri bolnikih z možgansko kapjo, ki so se zdravili v enoti za možgansko kap v primerjavi z zdravljenimi v splošnih bolnišničnih oddelkih relativna smrtnost zmanjša za 18 %, za 29 % se zmanjšata smrtnost in dnevna življenjska odvisnost, za 25 % pa smrtnost in potrebe za institucionalizirano (domsko) oskrbo. Tudi rezultati tako kopenhagenske randomizirane raziskave kot švedskega registra za možgansko kap kažejo na ugoden učinek oskrbe bolnikov z možgansko kapjo v enoti za možgansko kap (7, 8). Kopenhagenska študija o možganski kapi je primerjala rezultate zdravljenja v dveh sosednjih skupnostih (7). V prvi so bolnike z možgansko kapjo oskrbeli v enoti za možgansko kap, v drugi skupnosti pa taka ni bila mogoča. Smrtnost (OR 0,5) in potreba po negi doma (OR 0,61) sta bili pri bolnikih, ki so jih oskrbeli v enoti za možgansko kap manjši kot pri tistih, ki niso bili oskrbljeni v njej. Čas bolnišničnega zdravljenja se je pri bolnikih v enoti

za možgansko kap skrajšal za 30 %.

Tabela 1. Rezultati oskrbe bolnikov po možganski kapi v enoti za možgansko kap v primerjavi z navadnimi oddelki, izraženi kot pribitek OR (Odds ratio) za smrt, smrt/odvisnost in smrt/instuciolanizirano oskrbo na koncu sledenja in z intervalom zaupanja

Cl*: 95-% interval zaupanja

Dolgoročni učinki enote za možgansko kap Dolgoročne učinke teh so analizirali v dveh raziskavah. Ena izmed raziskav temelji na izsledkih v rehabilitacijski, druga pa v kombinirani enotiza možgansko kap. Bolnike so sledili 5 do 10 let. Rezultati so prikazani v tabeli 2 in kažejo, da taka enota pomembno dolgoročno vpliva na okrevanja bolnikov po možganski kapi (9, 10). Po nekaterih rezultatih izboljša bolnikovo kakovost življenja (20). Komu koristijo enote za možgansko kap? Ugotovili so, da nevrološki izid po zdravljenju v enoti za možgansko kap ni bil odvisen od bolnikove starosti (11). Tretjina bolnikov, ki so jih sprejeli v s hudo obliko možganske kapi, je bila ob odpustu neodvisna v osnovnih življenjskih opravilih. Rezultati študije Stroke Unit Trialist’s Collaboration (3) so pokazali, da imajo korist vsi bolniki z možgansko kapjo, ki so bili oskrbljeni v enoti za možgansko kap, tako ženske kot moški, mladi in stari, ter vsi z blago, zmerno ali hudo obliko (4). Novejša študija je pokazala, da je učinek take enote odvisen od podvrste ishemične možganske kapi. Boljši izid so dosegli pri bolnikih z možganskim infarktom v povirju velikih možganskih arterij kot pri tistih z lakunarnim stanjem (13). Bolnike z možganskim infarktom velikih arterij namreč spremlja večja ogroženost ponovne možganske kapi, večja smrtnost pa tudi več nevroloških izpadov kot bolnike z lakunarnimi infarkti. V enoti za možgansko kap naj bi potekala oskrba vseh bolnikov z možgansko kapjo, tudi starejših in s hujšo obliko. Obe skupini bolnikov pa naj bi imeli največjo korist od oskrbe v enoti za možgansko kap (14). Koristi od enote za možgansko kap prikazuje tabela 3. Rezultati so dobljeni iz analize podatkov SUNCT. Po njih naj bi imeli oskrbo v taki enoti vsi bolniki z možgansko kapjo. Učinkovitost različnih tipov EMK Tabela 4 našteva enote za možgansko kap, ki so jih najpogosteje testirali v randomiziranih študijah. V raziskave so navečkrat vključili tiste, v katerih so sprejemali bolnike v akutni fazi možganske kapi. Take tipe enot so razvili predvsem v Skandinaviji. V študijo so zajeli največje število bolnikov (9 študij z 2713 bolniki) (15).

Tabela 2. Dolgoročni učinki oskrbe v enoti za možgansko kap

Rehabilitacijske enote za možgansko kap so proučevali v petih raziskavah, ki so zajele 630 bolnikov (16). Število vključenih bolnikov v raziskave drugih tipov teh enot je bilo majhno, kar moramo upoštevati pri razlagi rezultatov. Med naštetimi so dosegle učinkovito zmanjšanje smrtnosti in invalidnosti le kombinirane enote za možgansko kap z akutnim zdravljenjem in rehabilitacijo ter rehabilitacijski tipi teh enot. Tabela 3. Oskrba v enoti za možgansko kap v primerjavi z oskrbo na navadnih oddelkih. Analiza podskupin za OR (smrt ali potreba za institucionalizirano oskrbo na koncu sledenja)

Manjkajo pa dokazi o učinkovitosti enot za možgansko kap, ki imajo akutno oskrbo bolnikov z možgansko kapjo, in mobilnih ekip za možgansko kap (12). Mobilne ekipe in mešane enote pridejo v poštev kot tipi druge izbire (16). Enot za intenzivno zdravljenje doslej še niso testirali (17). Akutne enote za možgansko kap, kjer imajo kratko ležalno dobo, niso pokazale pozitivnega učinka (16). Zato zadnja dva tipa nista primerna za enoto za možgansko kap. Dobro učinkovitost so ugotovili le za kombinirane in rehabilitacijske enote za možgansko kap. Kaže, da imata oba učinkovita tipa enako velik učinek (16). Vendar je pričakovati, da bo učinek kombiniranih enot za možgansko kap, ki so nudile zdravljenje tudi največjemu deležu bolnikov z možgansko kapjo, večji kot pri rehabilitacijskem tipu enot, kjer so nudili zdravljenje manjši

in selekcionirani skupini bolnikov z možgansko kapjo, in sicer en do dva tedna po njenem začetku. Zaradi tega naj bi dajali prednost kombiniranemu modelu. Razlike med tema tipoma prikazuje slika 1. Tabela 4. Število randomiziranih raziskav glede na tip enote za možgansko kap (EMK)

Slika 1. Glavni deli oskrbe bolnika po možganski kapi v dveh najbolj testiranih modelih enote za možgansko kap (EMK)

Zakaj enote za možgansko kap izboljšajo izid? Ni popolnoma jasno, zakaj je izid bolnikov z možgansko kapjo v enotah za možgansko kap boljši kot v navadnih bolnišničnih oddelkih. Bolniki v teh enotah naj sicer ne bi imeli več fizikalne in delavne terapije kot zdravljeni v navadnih oddelkih (18). Toda Infekcije so v enotah za možgansko kap redkejše, saj se medicinsko osebje zaveda težav, ki jih bolnikom povzročajo požiranje (19), povišana telesna temperatura in zvišan krvni tlak. Največja značilnost dela v

enotah je sistematično preprečevanje zapletov, kratek čas do začetka mobilizacije in zgodnja (10). Navedeni dejavniki so verjetno tudi poglavitni vzrok za zmanjšanje smrtnosti v enotah za možgansko kap. Pomembna značilnost je tudi zgodnja dostopnost do multidisciplinarne rehabilitacije, vključno z usmerjeno nego. Izkazalo se je, da zdravljenje v enoti za možgansko kap pomembno učinkuje na izid bolnikov z možgansko kapjo (16). Večina v raziskave vključenih enot za možgansko kap ima naslednje značinosti: so multidisciplinarna skupina, imajo izobraževalni program za osebje, poudarjajo rehabilitacijo, integracijo nege in rehabilitacije. Akutne enote za možgansko kap imajo še strukturiran program za oceno in zdravljenje. Strokovno osebje, ki tvori jedro multidisciplinarne skupine, so: zdravniki, zdravstveni tehniki, fizioterapevti, delovni in govorni terapevti in socialni delavci. Pomembne so tudi druge značilnosti, kot so: posebno usposobljeno osebje, skupinsko delo, stalno izobraževanje in vključevanje svojcev. Struktura in organizacija najpogosteje testiranih enot za možgansko kap prikazuje tabela 5. Tabela 5. Struktura in organizacija enote za možgansko kap (EMK)

Praksa potrjuje, da je multidisciplinarna obravnava z usposobljenim osebjem, ki poudarja rehabilitacijo in več kot enotedensko bolnišnično zdravljenje, potrebna za optimalni učinek oskrbe v enoti za možgansko kap, saj so se tipi teh enot s takojšnjim sprejemom in ležalno dobo manj kot en teden izkazali za neučinkovite.

Zadnja leta poudarjajo pomen takojšnjega zdravljenja in nadzor vitalnih funkcij. Nekateri podatki kažejo, da bi akutno zdravljenje v enotah za možgansko kap moralo prispevati k okrevanju (20). Kljub dosedanjim rezultatom še vedno govorimo o ‘črni niši’ enot za možgansko kap, ker natančno še ne vemo, katere prvine so najpomembnejše za oskrbo v njih niti, na kakšen način izboljšajo okrevanje (3). Organizacijo in strategijo zdravljenja v enoti za možgansko kap prikazuje slika 2. Tako organizacijo uporabljajo v enoti, ki dosega najboljše rezultate, katerim so botrovale navedene značilnosti in najoptimalnejše prvine zdravljenja. Enote za možgansko kap z usposobljenim osebjem, ki bodo izvajale oskrbo po takšni shemi, bodo verjetno vplivale na izboljšanje okrevanja. Učinkovitost teh enot ni povezana z določeno medicinsko specialnostjo. Enote za možgansko kap, ki jih vodijo specialisti internisti, gerontologi, nevrologi in fiziatri, bi lahko bile enako učinkovite (3). Izkazalo pa se je, da je oskrba bolnikov z možgansko kapjo najboljša na nevroloških oddelkih (21). Optimalno število postelj, ki naj bi jih premogla enota za možgansko kap, ni predpisano. Tiste s 6 posteljami so se izkazale za učinkovite (6). Enote za možgansko kap delujejo tako dobro predvsem zato, ker lahko zadovoljijo potrebe bolnikov z možgansko kapjo.

Slika 2. Dober potek oskrbe v enoti za možgansko kap (EMK), ki temelji na dokazih

Slika 3 prikazuje glavne potrebe bolnikov z možgansko kapjo v različnih razmerah od začetka do vrnitve v kakovostno aktivno življenje. Med urgentno fazo, ki traja prvih 6 do 12 ur po začetku možganske kapi, je težišče delovanja usmerjeno v diagnozo in zmanjšanje možganske okvare. V akutni fazi, ki traja 12 do 72 ur, je treba največ pozornosti posvetiti preprečevanju zgodnjih zapletov, zgodnji mobilizaciji in začetku rehabilitacije. V subakutni fazi, ki traja od 3 do 14 dni, se kombinirajo: rehabilitacija, preventiva zapletov in preventiva ponovne možganske kapi ter drugih žilnih dogodkov. Kombiniran akutni in rehabilitacijski model, ki so ga razvili v Trondheimu, je skušal zadovoljiti potrebe bolnikov v vseh treh fazah (18). Pokazalo se je, da so najbučinkovitejši so tisti tipi enot, ki omogočajo zadovoljiti potrebe bolnikov med vsemi tremi fazami (takojšnjo fazo, akutno fazo in subakutno fazo). Kombinirana enota za možgansko kap z akutno oskrbo in rehabilitacijo je verjetno edini tip, ki se lahko posveti vsem obdobjem oskrbe in daje najboljše rezultate.

Slika 3. Potrebe bolnikov z možgansko kapjo v različnih fazah

Literatura 1. Bonita R: Epidemiology of stroke. Lancet, 1992; 339: 342–4. 2. Klijn CJ, Hankey GJ; American Stroke Association and European Stroke Initiative. Management of acute ischaemic stroke: new guidelines from the American Stroke Association and European Stroke Initiative. Lancet Neurol, 2003; 2: 698-701. 3. Stroke Unit Trialists’ Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke.Cochrane Database Syst Rev, 2002;(1):,CD000197. 4. Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO, Olsen TS. Stroke. Neurologic and functional recovery the Copenhagen Stroke Study. Phys Med Rehabil Clin N Am, 1999; 10: 887-906.

5. Stegmayr B, Asplund K, Hulter-Asberg K, Norrving B, Peltonen M, Terent A, Wester PO. Stroke units in their natural habitat: can results of randomized trials be reproduced in routine clinical practice? Riks-Stroke Collaboration. Stroke, 1999; 30: 709-14. 6. Lincoln NB, Husbands S, Trescoli C, Drummond AE, Gladman JR, Berman P. Five year follow up of a randomised controlled trial of a stroke rehabilitation unit. BMJ, 2000; 320: 549. 7. Indredavik B, Slordahl SA, Bakke F, Rokseth R, Haheim LL. Stroke unit treatment. Long-term effects. Stroke, 1997; 28:1861-6. 8. Nakayama H, Jørgensen H, Raaschou H, Olsen T. The influence of age on stroke outcome.The Copenhagen Stroke Study. Stroke, 1994; 25: 808-13. 9. Kaste M, Skyhoj Olsen T, Orgogozo J, Bogousslavsky J, Hacke W. Organization of stroke care: education, stroke units and rehabilitation. European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovasc Dis, 2000; 10 Suppl 3: 1-11. 10. Evans A, Harraf F, Donaldson N, Kalra L. Randomized controlled study of stroke unit care versus stroke team care in different stroke subtypes.Stroke 2002; 33: 449-55. 11. Strand T, Asplund K, Eriksson S, Hagg E, Lithner F, Wester P. Stroke unit care – Who benefits? Comparisons with general medical care in relation to prognostic on admission. Stroke 1986; 17: 377-81. 12. Indredavik B, Bakke F, Slordahl SA, Rokseth R, Haheim LL. Stroke unit treatment. 10-year follow-up.,Stroke, 1999; 30: 1524-27. 13. Sandercock P. Contents of the Cochrane library on the organisation of stroke services. Cerebrovasc Dis, 2003;15 (Suppl 1): 2-4. 14. Hund E, Grau A, Hacke W. Prognosis of stroke patients requiring mechanical ventilation in a neurological critical care unit.,Stroke, 1997; 28: 711-5. 15. Indredavik B, Bakke F, Slørdahl S, Rokseth R, Håheim L . Treatment in a combined acute and rehabilitation stroke unit. Which aspects are most important. Stroke, 1999; 30: 917-23. 16. Kalra L, Yu G, Wilson K, Roots P. Medical complications during stroke rehabilitation. Stroke, 1995; 26: 990-4. 17. Langhorne P. Measures to improve recovery in the acute phase of stroke. Cerebrovasc Dis 1999;,9 (Suppl 5):,25. 18. Kaste M, Palomäki H, Sarna S: Where and how should elderly stroke patients be treated? A randomized trial. Stroke, 1995; 26: 249-53. 19. Diez-Tejedor E, Fuentes B.Homeostasis as basis of acute stroke treatment: stroke units are the key. Cerebrovasc Dis, 2005; 20 (Suppl 2): 129-34. 20. Fjaertoft H, Indredavik B, Johnsen R, Lydersen S. Acute stroke unit care combined with early supported discharge. Long-term effects on quality of life. A randomized controlled trial. Clin Rehabil, 2004; 18: 580-6.

ZGODNJA REHABILITACIJA BOLNIKOV PO MOŽGANSKI KAPI Alenka Horvat Ledinek Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skunpnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E- mail:[email protected]

Povzetek Zgodnja rehabilitacija bolnikov po možganski kapi (MK) je aktiven, celosten proces, ki se začne s sprejemom bolnika v center za možganskožilne bolezni. Vsak bolnik je v tem procesu edinstven glede na stopnjo svoje prizadetosti in spremljajoče bolezni. Cilj zgodnje rehabilitacije je doseči čim večjo bolnikovo samostojnost pri opravljanju osnovnih dnevnih dejavnosti in gibanju, mu omogočiti funkcionalni govor in razumevaje, povrniti samozavest in pripraviti svojce na življenje z bolnikom po možganski kapi. Za uspešen potek zgodnje rehabilitacije je potreben dober rehabilitacijski program, sodelovanje v multidisciplinarni skupini ter med bolnikom in njegovimi najbližjimi. Ključne besede: možganska kap, zgodnja rehabiltacija, multidisciplinarna obravnava

Uvod Možganska kap (MK) je bolezen z velikim deležem umrljivosti in funkcionalne prizadetosti. Kar 40 % bolnikov po možganski kapi ostane srednje hudo prizadetih in le 10 % jih popolnoma okreva (1). Zgodnja rehabilitacija je dinamičen, aktiven proces, s katerim skušamo zmanjšati stopnjo prizadetosti, priučiti bolnika novih načinov izvajanja dnevnih dejavnosti in prilagoditi okolje, da bo njegovo vključevanje po možganski kapi, a še vedno z določeno stopnjo prizadetosti, čim lažje in popolnejše (2). Okrevanje po možganski kapi je rezultat številnih procesov, zmanjšanja ishemične penumbre in možganskega edema kot tudi funkcionalne reorganizacije osrednjega živčevja (3). Funkcionalno reorganizacijo osrednjega živčevja spodbujajo predvsem vplivi iz okolja (proces učenja…). Funkcionalne preiskovalne metode, ki so se razvile v zadnjih letih (funkcionalna magnetno resonančna tomografija, pozitronska emisijska tomografija), omogočajo prikaz aktivacije različnih delov možganov glede na specifično nalogo ali dražljaj (4, 5). Raziskave, ki so spremljale okrevanje paretične roke zaradi MK, so pokazale poseben vzorec funkcionalne reorganizacije (6). Ugotavljali so povečano aktivnost v premotorični možganski skorji, kontralateralni sekundarni motorični skorji in tudi določenih območjih malih možganov. Povečano aktivacijo so s funkcionalnimi metodami ugotavljali tudi v ipsilateralni motorični skorji. Feydy je s sodelavci dokazal, da ima pomembno vlogo pri reorganizaciji tudi mesto prizadetosti. Prizadetost primarne motorične skorje se kaže s povečano ipsilateralne aktivnosti. Kadar primarna motorična skorja ni prizadeta, se je pokazala povečana aktivnost v kontralateralni somatosenzorični skorji (7). Funkcionalne preiskovalne metode so uporabili tudi pri afazičnih bolnikih. Ugotovili so, kot je bilo pričakovano, predominanco leve možganske poloble. Okrevanje afazičnega bolnika je v veliki meri odvisno od vzpostavitve novih živčnih povezav med obema možganskima poloblama (6, 7). Zgodnja rehabilitacija Zgodnjo rehabilitacijo je treba začeti takoj po postavitvi diagnoze in pri klinično stabilnem bolniku. Rezultati številnih raziskav so pokazali prednosti enot za možgansko kap pri obravnavi

bolnikov z možgansko kapjo. Bolniki so ob odpustu iz teh enot dosegli večjo stopnjo samostojnosti v primerjavi z bolniki obravnavanimi v drugih bolnišničnih oddelkih. Tudi delež umrljivosti v enotah za možgansko kap je manjši. Boljše rezultate pripisujejo celostni, koordinirani multidisciplinarni obravnavi bolnika z možgansko kapjo (8). Potek zgodnje rehabilitacije je usmerjen: v prepoznavanje spremljajočih bolezni, ki nanjo vplivajo; v zmanjšanje funkcionalne stopnje prizadetosti bolnika, spodbujanje bolnikove samostojnosti pri dnevnih aktivnostih, gibanje in povrnitev bolnikove samozavesti, ki je potrebna za ponovno vključevanje v družbo. Eden od ciljev zgodnje rehabilitacije je tudi priprava svojcev na življenje z bolnikom po možganski kapi (2). Za vsak začetek zgodnje rehabilitacije je potrebna natančna ocena stopnje bolnikove prizadetosti, ki je ključnega pomena za postavitev kratkoročnih in dolgoročnih ciljev. Cilji, ki jih postavimo Za vsakega bolnika moramo izdelati dobro definirane in specifične, merljive, dosegljive, realne in časovno omejene cilje. Med izvajanjem zgodnje rehabilitacije je pomembno sprotno preverjanje doseženih ciljev, ki jih je treba včasih tudi prilagoditi ali spremeniti glede na njen potek (9). Že v času zgodnje rehabilitacije moramo načrtovati tudi nadaljnje bolnikovo okrevanje (10).

Skica 1. Model zgodnje rehabilitacije (10)

Ocena stopnje bolnikove prizadetosti po možganski kapi je celostno in zajema ocenjevanje: 1. obsega možganske kapi 2. spremljajočih bolezni in ogrožajočih dejavnikov za ponovitev možganske kapi in globoko vensko trombozo 3. zavesti 4. psihične in kognitivne prizadetosti in govora 5. funkcionalne prizadetosti 6. motenj požiranja 7. motenj mokrenja in odvajanja blata 8. prizadetost kože 9. pripravljenosti svojcev za sodelovanje v procesu rehabilitacije 1. Ocena obsega velikost možganske kapi in stopnjo bolnikove prizadetosti Za natančno oceno možganske kapi je priporočena lestvica NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) (11). 2. Ocena spremljajočih bolezni in ogrožajočih dejavnikov za ponovno možgansko kap in globoko vensko trombozo Z natančno anamnezo je treba pridobiti podatke o spremljajočih boleznih, ki lahko vplivajo ali upočasnijo potek zgodnje rehabilitacije. Bolnike z večjo stopnjo prizadetosti spremlja večje tveganje za globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. Približno 10 % bolnikov z možgansko kapjo utrpi pljučno embolijo (12). 3. Ocena stopnje zavesti Za potek zgodnje rehabilitacije je potrebno dobro bolnikovo sodelovanje. V skupini bolnikov z moteno zavestjo (somnolenca, sopor) je v njeni zgodnji fazi poudarjeno predvsem preprečevanje preležanin, kontraktur, pljučnic in globoke venske tromboze (9). 4. Ocena kognitivne in psihične prizadetosti ter govora Zmanjšana pozornost in prizadetost kratkoročnega spomina sta veliki oviri v izvajanju zgodnje rehabilitacije. Zelo pogoste so tudi motnje dojemanja, fenomen zanemarjanja, različne oblike apraksij in agnozij. Za natančno oceno prizadetosti kognitivnih funkcij potrebujemo nevropsihologa (9). Pri postavki govor moramo natančno oceniti poslušanje, spontani govor, ponavljanje in branje. Za natančno oceno potrebujemo pomoč logopeda (9). Motnje razpoloženja so pri bolnikih z možgansko kapjo zelo pogoste, ugotavljamo jih pri 11 do 68 % in lahko vplivajo na potek rehabilitacije (13) . 5. Ocena funkcionalne prizadetosti Za oceno bolnikove funkcionalne prizadetosti lahko uporabimo dve ocenjevalni lestvici: razširjen BI (Barthelov indeks) ali lestvico funkcijske neodvisnosti (Functional Independence Measure – FIM). FIM ocenjuje samostojnost izvajanja 18 dnevnih dejavnosti, 13 motoričnih in 5 kognitivnih. Obe pa pokrivata področje hranjenja, telesne nege, kontrole sfinktrov, pomičnosti, gibanja, sporazumevanja, socialnih stikov in spoznavnih sposobnosti (14).

Razširjeni BI tudi ocenjuje samostojnost izvajanja 10 dnevnih dejavnosti: hranjenje, osebno nego, kontinenco, oblačenje, premeščanje s postelje na stol, uporabo stranišča, gibanje, hojo po stopnicah, uporabo kopalne kadi. Kognitivni del telestvice ocenjuje še šest dejavnosti: razumevanje, izražanje, reševanje problemov, socializacijo, spomin in vid. Na našem kliničnem oddelku za nevrologijo uporabljamo za oceno funkcionalne prizadetosti razširjeni BI (15). 6. Ocena motenj požiranja Motnje požiranja ima celo 45 % bolnikov po možganski kapi in so običajno povezane z večjo funkcionalno prizadetostjo. Zaradi motenj požiranja obstaja zelo velika nevarnost aspiracijskih pljučnic in podhranjenosti, ki prizadeva kar 30 % teh bolnikov z možgansko kapjo. Bolniku z motnjami požiranja je priporočljivo opraviti presejalni test zaradi ocene požiranja (priloga 1). Glede na njegov izvid je treba obvestiti logopeda, ki naj nato opravi nadaljnjo diagnostiko (preiskavo pasaže požiralnika z barijem, videofloroskopijo) in izvaja ustrezne terapevtske ukrepe. Zelo pomembno je dietetikovo sodelovanje predvsem pri pravilnem pripravljenju hrane (določanje njene gostote in kaloričnosti). V akutni fazi lahko te motnje omilimo z uvedbo nazogastrične sonde, pozneje pa je potrebno razmišljati o perkutani gastrostomi (16). 7. Ocena motenj mokrenja in odvajanja blata Motnje mokrenja ima 50 % bolnikov z možgansko kapjo, pol leta po njej jih ostane inkontinentnih še 20 %. Pri starejših in bolnikih s hujšo možgansko kapjo ali sočasno sladkorno boleznijo je pogostnost motenj mokrenja še večja. To skupino bolnikov spremlja tudi večje tveganje za nastanek preležanin, zato se pogosto odločimo za stalni urinski kateter. Priporočena je uporaba stalnega urinskega katetra 48 ur, z daljšo rabo se namreč povečuje možnost uroinfekta. Pri oceni motenj mokrenja, predvsem pri bolnikih z blažjo prizadetostjo, si pomagamo z merjenjem zastojnega seča in beleženjem pogostnosti odvajanja vode. Le v redko se pri bolnikih z možgansko kapjo odločimo za nadaljnje urodinamične preiskave. Zaprtost povzroča bolnikom z možgansko kapjo še večjo težavo kot inkontinenca. Zmanjšana gibljivost, nezadosten vnos tekočine in hrane in motnje razpoloženja pripomorejo k zaprtosti. S pravilno prehrano, zadostnim vnosom tekočine in po potrebi z odvajali je treba poskrbeti za redno odvajanje (17). 8. Ocena prizadetosti kože Kar 9 % bolnikov z možgansko kapjo ima preležanine. Bolniki s sladkorno boleznijo, perifernimi boleznimi ožilja, inkontinenco, majhno telesno težo in visoko stopnjo motorične prizadetosti spadajo v ogroženo skupino za nastanek preležanin. Zanje velja, da mora biti v fazi zgodnje rehabilitacije zelo poudarjena skrb za osebno nego in nameščanje bolnikov v pravilne položaje (9). 9. Ocena sodelovanja svojcev in pomoč socialne službe V času zgodnje rehabilitacije je zelo pomembno sodelovanje svojcev in tudi socialne delavke (9). Kot je iz opisanega razvidno, je ocena bolnikove prizadetosti v procesu zgodnje rehabilitacije

zelo celostna in pomeni izhodišče za načrtovanje izvajanja zgodnje rehabilitacije. Za tako popolno ocenjevanje bolnikove prizadetosti je potrebna multi- in interdisciplinarna obravnava. Zelo pomembna je uglašenost delovne skupine, ki jo sestavljajo: zdravnik nevrolog, medicinska sestra, fizioterapevt, respiratorni fizioterapevt, delovni terapevt, logoped, nevropsiholog, socialni delavec in svojci (18). Najtežja skupinska naloga je postavljanje kratkoročnih in dolgoročnih ciljev ter sprotno preverjanje doseženega. V katerikoli fazi zgodnje rehabilitacije je možno spreminjati cilje in prilagoditi njeno izvajanje glede na stopnjo bolnikove prizadetosti. Delo skupine mora biti usklajeno in organizirano. Brez pravega medsebojnega sodelovanja ter sodelovanja bolnika in njegovih svojcev ne moremo pričakovati dobrega uspeha zgodnje rehabilitacije. Kot je razvidno iz modela zgodnje rehabilitacije, je treba že na začetku načrtovati njeno nadaljnje, celovito izvajanje (18). Ko je bolnik zmožen sodelovati v rehabilitaciji vsaj 3 ure in ne potrebuje več stalne nege in nadzora, jo nadaljujemo v rehabilitacijskem centru. Iz priložene tabele je razvidno, kako naj jo nadalje načrtujemo glede na stopnjo bolnikove prizadetosti (18,19, 20). Sklep Zgodnja rehabilitacija bolnikov z možgansko kapjo je odločilna za končni izvid okrevanja, ki ga posameznik lahko doseže. Potrebno je poudariti, da je pri načrtovanju izvajanja rehabilitacije zelo pomembno upoštevati stopnjo bolnikove prizadetosti. Ocena prizadetosti je multidisciplinarna, kot je tudi samo načrtovanje procesa rehabilitacije. Največji napredek v okrevanju po možganski kapi pričakujemo v prvih tridesetih dneh, zato je pomembno, da je njena izvedba neprekinjena. Velja poudariti, da je velik problem načrtovanje nadaljnje rehabilitacije. V Sloveniji namreč rehabilitacije nimamo organizirane na ravni zdravstvenih domov, prav tako ni služb za fizioterapijo na domu, niti ni ustreznega oddelka za nadaljnjo rehabilitacijo, niti negovalnih bolnišnic s poudarkom na rehabilitaciji, za skupino bolnikov, ki ne potrebujejo oziroma ne zmore kompleksne rehabilitacije v rehabilitacijskem centru. Literatura 1. Pettersen R, Dahl T, Wyller TB. Prediction of long-term functional outcome after stroke rehabilitation. Clin Rehabi,l 2002; 16: 149-59. 2. M P Barnes. Principles of Neurological Rehabilitation. JNNP, 2003; 74: 1-11. 3. Ottenbacher KJ, Jannell S. The results of clinical trials in stroke rehabilitation research. Arch Neurol, 1993; 50: 37-44. 4. Teasell R. Stroke Recovery and Rehabilitation. Stroke, 2003;,34:,365-370. 5. Johansson BB. Brain Plasticity and Stroke Rehabilitation. Stroke, 2000; 31: 223-4. 6. Johansen Berg H, Dawed H, Guy C, Smith SM, Wade DT, Matthews PM. Correlation between motor improvments and altered fMRT activity during rehabilitative therapy. Brain, 2002; 125: 2731-42. 7. Feydy A, Carlier R, Roby-Brami A, Bussel B, Caalis F, Pierot L, Burnott Y, Maier MA. Longitudinal study of motor recovery after stroke:recruitment and focusing of brain activation. Stroke, 2002; 33: 1610-7. 8. Gresham Glen E Adams MD, Alexander D, Bishop S Duane, et al. Rehabilitation. Stroke, 1997; 28: 1522- 6. 9. Ducan Pamela W PhD, Zorowitz R, Bates B H in sod. Management of Adult Stroke Rehabilitation Care. Stroke, 2005; 36: 1-79. 10. Salter PM, Ferguson RM. A process of physiotherapy: an analyisis of the activities of the physiotherapist. Proceedings of the World Confideration of Physical Therapy. London 11th Internatonal Congres, 1991: 1704-6. 11. Adams H, Britt T, Crowell R, Furlan A, Gomez C, Grotta J, Helgason C in sod. Guidelines for the management of patients with acute ishemic stroke. Stroke, 1994; 25: 1901-14. 12. Langhorne P, Wiiliams BO in sod. Do stroke units save life. Lancet, 1993; 342: 395-8. 13. Ouimet MA, Primeau F. Cole MG. Psyhosocial risk for poststroke depression: a systematic review. Can J psychiatry, 2001; 46: 819-28. 14. Grabljevec K. Lestvica funkcijske neodvisnosti. Zborni predavanj ocenjevanja izida v medicinski rehabilitaciji 2003: 59-67.

15. Janša J. Ocenjevanje funkcijskega stanja z Barthelovim indeksom dnevnih aktivnosti. Zbornik predavanj ocenjevanja izida v medicinski rehabilitaciji 2003: 51-59. 16. Zupanc IV. Logopedska diagnoza in obravnava disfagije v akutni fazi pri možganske kapi. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, 2003; 221-229. 17. Roe B, Williams K, Palmer M. Bladder trainig for urinary incontinence in adults. Cochrane Database Sys, 2004; 2: 1308. 18. Pollack M, Disler PB. Rehabilitation of patients after stroke. MJA, 2002; 8: 452-6. 19. Roth EJ. Medical rehabilitation of stroke patient. Be Stroke Smart: National stroke Association Newsletter, 1992; 8: 8. 20. Disler PB. Rehabilitation of patients after stroke. MJA, 2002; 8: 452-6.

Tabela: Izvajanje rehabilitacije po kapi

PREVENTIVA ISHEMIČNIH MOŽGANSKOŽILNIH DOGODKOV Bojana Žvan Center za možganskožilne bolezni, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek Možganskožilne bolezni so možganske bolezni, ki so posledica žilne okvare. Danes sodi ishemični možganskožilni dogodek med urgentna stanja v nevrologiji. Hkrati pa veljajo za preprečevanje možganskožilnih bolezni podobna načela kot za preprečevanje srčnožilnih bolezni. Ishemični možganskožilni dogodek lahko nastane zaradi aterotromboze velikih ali majhnih krvnih žil ali srčne embolije. Eden pomembnejših vzrokov za možgansko kap in prehodni možganskožilni ishemični napad je aterotromboza vratnih arterij. Sestavek navaja priporočila primarne in sekundarne preventive pri obeh patofizioloških mehanizmih ishemičnega možganskožilnega dogodka. Poudarja tudi priporočila zdravljenja karotidne bolezni ter zdravljenja in nadzora klasičnih dejavnikov tveganja za aterosklerozo. Ključne besede: Ishemična možganska kap, ishemični možganskožilni napad, aterotromboza, karotidna bolezen, srčna embolija

Uvod Možganskožilne bolezni (MŽB) so vodilni vzrok zbolevnosti in drugi vzrok umrljivosti v svetu (1). Do nedavnega je za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi (IMK) veljal terapevtski nihilizem, z novimi spoznanji o patofiziologiji možganskožilne bolezni pa se je pomembno spremenil način zdravljenja. Ishemični možganskožilni dogodek šteje danes za urgentno stanje v nevrologiji, obenem pa za preprečevanje možganskožilne bolezni veljajo podobna načela kot za preprečevanje srčnožilnih bolezni. Ishemične možganskožilne bolezni Ishemične možganskožilne bolezni delimo na take brez kliničnih znakov, z žariščnimi znaki, žilno demenco in okvaro možganov zaradi zvišanega krvnega tlaka. Pri bolnikih brez kliničnih znakov odkrijemo zaporo ali zožitev možganskega žilja slučajno ali pa okvaro možganov zaradi motnje prekrvitve dokažemo s slikovnimi metodami. Pri žariščnih možganskožilnih boleznih gre za nenadno nastale žariščne nevrološke izpade, ki izhajajo zaradi zapore ene od možganskih arterij, kar povzroči možganski infarkt. Prehodne žariščne nevrološke izpade žilnega izvora, ki trajajo manj kot 24 ur, imenujemo prehodni ishemični možganskožilni napad (tranzitorna ishemična ataka – TIA). Klinično delimo ishemično možgansko kap po mehanizmu nastanka na trombotično, embolično in hemodinamično; glede na klinično kategorijo na aterotrombotično, srčnoembolično in lakunarno ter glede na lokalizacijo nevroloških izpadov na karotidno in vertebrobazilarno povirje (2). Karotidna bolezen je v zadnjem času postala skorajda sinonim za napredovalo aterosklerozo razcepišča karotidnih arterij z zožitvijo ali zaporo zunajlobanjskega dela notranje karotidne arterije (NKA). Napredovala ateroskleroza karotidnih arterij je pomemben vzrok za tranzitorno ishemično atako in ishemično možgansko kap (3). Ocenjujejo, da je 20 do 50 % te atake in kapi posledica karotidne bolezni (4, 5). Začetni dogodek v patofiziologiji možganskožilnega

ishemičnega dogodka je najpogosteje raztrganje fibrozne ovojnice aterosklerotične lehe, ki leži v steni karotidne arterije. Sledi nastanek tromba na mestu raztrganja aterosklerotične lehe, klinični znaki pa so najpogosteje posledica arterijskih embolizmov v znotrajlobanjski arteriji. Emboli lahko izvirajo iz lipidnega jedra raztrgane aterosklerotične lehe ali iz odkrhnjenega tromba. Redkeje so klinični znaki posledica takojšne trombotične zapore notranje karotidne arterije (3). Epidemiologija Asimptomatično, vsaj 50 % zožitev notranje karotidne arterije najdemo pri 2 do 8 % prebivalstva, vsaj 80 % zožitev pa pri 1 do 2 % prebivalstva (6). Pojavnost karotidne bolezni je večja pri moških, pri obeh spolih pa narašča s starostjo (7). Karotidna bolezen je tesno povezana tako s koronarno kot periferno arterijsko boleznijo, saj se napredovala ateroskleroza pogosto pojavlja več kot v enem žilnem povirju (8). Zožitev notranje karotidne arterije je pomemben dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap. Pri ≥ 50-odstotni zožitvi svetline, ki dotlej ni povzročala simptomov, se pojavlja v 1 do 3 % letno (9). Pri 60- do 99-odstotni nesimptomatični zožitvi so v raziskavi NASCET zabeležili 3,2-odstotno letno pojavnost ishemične možganske kapi, vendar jih je bilo med njimi kar 45 % lakunarnih ali srčnoemboličnih, ki niso bile neposredno povezane z zožitvijo notranje karotidne arterije (10). Tveganje za ishemično možgansko kap zmerno narašča s stopnjo zožitve notranje karotidne arterije. Tveganje za istostransko ishemično možgansko kap pri simptomatični zožitvi notranje karotidne arterije je mnogo večje kot pri asimptomatični obliki. V raziskavi NASCET je med bolniki s simptomatično 70- do 99-odstotno zožitvijo notranje karotidne arterije v 2 letih opazovanja doživelo možgansko kap kar 26 % bolnikov (4). Tveganje za ponovno ishemično možgansko kap po preboleli tranzitorni ishemični ataki ali ishemični možganski kapi je 10 do 20 % v prvem letu, 5 do 8 % v naslednjih letih, skupno tveganje v prvih petih letih pa znaša 30 do 40 %. Najmanjše tveganje za ponovno ishemično možgansko kap je 3 do 6 % v prvih dveh letih pri bolnikih z lakunarnimi infarkti in bolnikih s tranzitorno ishemično atako. Izid ponovne ishemične možganske kapi je z 22 % smrtnosti pomembno slabši od izida za prvo kap (11). Ishemična možganska kap zaradi aterotromboze Primarna preventiva Evropska iniciativa za možganskožilne bolezni (European Stroke Iniciative – EUSI v imenu the European Stroke Council – ESC, the European Neurological Society – ENS in the European Federation of Neurological Societies – EFNS (12) ter Slovenske smernice za preprečevanje ishemične možganske kapi (13) in Slovenske smernice za obravnavo arterijske hipertenzije (14) priporočajo odstranjevanje in zdravljenje dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni, v prvi vrsti pa zdravljenje arterijske hipertenzije. Glavni cilj zdravljenja (nadzora) arterijske hipertenzije je dolgoročno in največje možno zmanjšanje zbolevnosti ter umrljivosti zaradi možganskožilnih, srčnožilnih in ledvičnih bolezni. Za doseganje tega cilja je treba ustrezno uravnavati raven krvnega tlaka, odpravljati oziroma nadzorovati vse druge prisotne spremenljive dejavnike tveganja za možganskožilne, srčnožilne in ledvične bolezni, odpravljati oziroma zdraviti že nastale okvare, ki jih je hipertenzija povzročila na tarčnih organih, in zdraviti pridružena klinična stanja. Veliko raziskav je več kot očitno dokazalo, da čim bolj znižamo krvni tlak, tem bolj zmanjšamo možganskožilno in srčnožilno zbolevnost in umrljivost. Izkušnje, ki so jih posredovale, navajajo na to, da je treba težiti k znižanju tako sistoličnega kot diastoličnega krvnega tlaka, in sicer

pod 140 oz. pod 90 mm Hg oziroma še niže, če bolnik nižje vrednosti prenaša. Pri bolnikih, ki imajo pridruženo tudi sladkorno bolezen, je ciljni krvni tlak pod 130 in pod 80 mm Hg. Pri ledvičnih bolnikih s proteinurijo > 1 g/dan je priporočljivo znižati krvni tlak še niže, pod 125 in pod 75 mm Hg. Vrednost krvnega tlaka, ki nam jo uspe doseči, je odvisna od njegove višine pred zdravljenjem. To posebej velja za sistolični krvni tlak, ki ga posebno pri starejših bolnikih le težko normaliziramo (14). Priporočila 1. Ciljna vrednost krvnega tlaka naj bo <140/<90 mmHg, pri bolnikih s sladkorno boleznijo <130/<80 mmHg, pri ledvičnih bolnikih s proteinurijo >1 g/dan pa <125 in <75 mm Hg (Raven I glede na zaključke pomembnih raziskav v tabeli 1) (12). V sekundarni preventivi priporočamo uporabo zaviralcev konvertaze angiotenzina (zaviralcev ACE) ali diuretikov ali obojih zdravil (Raven I). 2. Za bolnike s sladkorno boleznijo priporočamo strog nadzor ravni sladkorja v krvi zaradi številnih resnih zapletov, ki jih povzroča sladkorna bolezen, čeprav doslej povezanosti ishemične možganske kapi s sladkorno boleznijo še ni podprlo veliko pomembnih kliničnih raziskav (Raven III). 3. Zdravljenje dislipidemij narekuje vrednost holesterola LDL < 2,5 mmol/l, ki jo dosežemo z dieto ali s statini ali z obema ukrepoma. Bolnikom z visokim tveganjem za možganskožilni dogodek priporočamo zdravljenje s statini (Raven I). 4. Priporočamo opustitev kajenja (Raven II). 5. Priporočamo zmerno telesno dejavnost (Raven II). 6. Odsvetujemo čezmerno pitje alkohola, pri čemer je njegovo blago ali zmerno pitje, največ 2 pijači dnevno, dovoljeno (Raven I). 7. Hrana naj vsebuje malo soli, bogata naj bo s sadjem, zelenjavo, vlakninami in nizkozasičenimi maščobami (Raven II). 8. Osebam s čezmerno telesno težo priporočamo zmanjšanje telesne teže (Raven II). 9. Hormonskega nadomestnega zdravljenja z estrogeni ali progesteronom ali z obojimi v sekundarni preventivi ishemične možganske kapi ne priporočamo (Raven I). 10. Protiagregacijsko zdravljenje je izbirno za preprečevanje ishemične možganske kapi aterotrombotičnega porekla pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za možgansko kap (Raven I) (12, 13). Sekundarna preventiva Protiagregacijsko zdravljenje je izbirno za preprečevanje ishemične možganske kapi aterotrombotičnega porekla pri bolnikih, ki so že preboleli ishemični možganskožilni dogodek (12, 13). Ob protiagregacijskem zdravljenju v sekundarni preventivi možganskožilnih ishemičnih dogodkov strokovnjaki EUSI (12) in Slovenske smernice za preprečevanje ishemične možganske kapi zaradi aterotromboze (13) priporočamo odstranjevanje in zdravljenje dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni, kot to velja v primarni preventivi (14). Priporočila za protiagregacijsko zdravljenje Protiagregacijsko zdravljenje je izbirno za preprečevanje ponovne tranzitorne ishemične atake ali ishemične možganske kapi pri bolnikih, ki so preboleli ishemični možganskožilni dogodek

aterotrombotičnega porekla (Raven I) (12, 13). Od zdravil priporočamo Aspirin, kombinacijo acetilsalicilne kisline in dipiridamola ter klopidogrel (Raven I). Protiagregacijsko zdravilo izberemo glede na bolnikove značilnosti. Priporočila 1. Zdravilo prve izbire za primarno preventivo ishemične možganske kapi in tranzitorne ishemične atake aterotrombotičnega porekla je Aspirin 100 mg, v sekundarni preventivi pa kombinacija Aspirina 25 mg in dipiridamola 200 mg 2-krat dnevno (Raven I). 2. Pri bolnikih z netoleranco, alergijo ali kontraindikacijo za Aspirin se odločimo za zdravljenje s klopidogrelom 75 mg (Raven I). 3. Za zdravljenje s klopidogrelom se odločimo tudi pri bolnikih z velikim tveganjem za srčni in možganskožilni dogodek in, če razvijejo odpornost proti Aspirinu (Raven III / IV). Opomba: Bolniki z velikim tveganjem so tisti s ponovnim katerimkoli ishemičnim žilnim dogodkom, s sladkorno boleznijo ter bolniki s koronarno ali periferno obliterativno boleznijo ali z obema, ki so kandidati za perkutani radiointerventni poseg ali operativni poseg koronarnih ali perifernih arterij ali obojih, vključno s karotidnimi arterijami. 4. Bolniki, ki začenjajo zdravljenje s tienopiridinskimi derivati, naj dobijo klopidogrel 75 mg, ne pa tiklopidina (Raven III). Bolnikom, ki se že zdravijo s tiklopidinom, zamenjamo tiklopidin s klopidogrelom 75 mg (Raven III). 5. Bolnike, ki niso kandidati za zdravljenje z Aspirinom niti klopidogrelom, zdravimo z dipiridamolom 75 mg 2-krat 2 dnevno (Raven II). Opomba: To so bolniki z anamnezo akutne gastrointestinalne krvavitve, akutne ulkusne bolezni, akutnim erozivnim gastritisom ter alergijo in netoleranco za druga protiagregacijska zdravila. 6. Bolnike s tranzitorno ishemično atako ali ishemično možgansko kapjo in nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q zdravimo s klopidogrelom 75 mg + Aspirinom 100 mg (Raven III). 7. Pet dni pred angioplastiko karotidne arterije z vstavitvijo žilne opornice (KAS) in mesec dni po njej uvedemo kombinirano antiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom 100 mg in klopidogrelom 75 mg. Po mesecu dni preidemo pri večini (razen pri tistih, ki Aspirina ne prenašajo) na protiagregacijsko zdravljenje z Aspirinom 100 mg pri nesimptomatičnih in kombinacijo Aspirina in dipiridamola pri simptomatičnih bolnikih (Raven I) (12, 13).

Razprava Aspirin Aspirin zmanjša relativno tveganje za ponovno tranzitorno ishemično atako ali ishemično možgansko kap za 13 %. Statistično niso dokazali razlik antiagregacijskega Aspirinovega učinka glede na odmerek zdravila (12). V Sloveniji priporočamo Aspirin 100 mg 1-krat dnevno.

Dipiridamol in Aspirin Kombinacija Aspirina kot zaviralca ciklooksigenaze, in dipiridamola je učinkovito antiagregacijsko zdravilo. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani raziskavi ESPS II je Aspirin zmanjšal tveganje za možgansko kap za 18 %, dipiridamol za 16 %, kombinacija Aspirina z dipiridamolom pa za 37 %. Kombinacija Aspirina in dipiridamola je za 23 % učinkoviteje zmanjšala relativno tveganje za možganskožilne ishemične dogodke v primerjavi s samim Aspirinom (15). Tiklopidin Tiklopidin hidroklorid preprečuje agregacijo trombocitov zaradi zaviranja adenozin difosfata. Uporabljamo ga tedaj, ko bolnik ne prenaša Aspirina ali pa kljub zdravljenju z njim doživi tranzitorno ishemično atako ali ishemično možgansko kap. Zdravljenje s tiklopidinom je v treh letih zmanjšalo relativno tveganje za ishemično možgansko kap za 21 % v primerjavi z Aspirinom, ki je tveganje zmanjšalo za 13 %. Tiklopidin povzroča statistično pomembno več stranskih pojavov kot druga protiagregacijska zdravila, zato ga opuščamo. Stranski pojavi so driska, kožni osip in huda nevtropenija (12). Klopidogrel Klopidogrel je novejši derivat thienopiridina. Kemično je podoben tiklopidinu. Po aktivaciji v jetrih zavira agregacijo trombocitov z nepovratno modifikacijo adenozindifosfatnih (ADP) receptorjev, pri čemer blokira proagregacijski učinek ADP (16). Klopidogrel v odmerku 75 mg zmanjša letno tveganje za ishemično možgansko kap, srčni infarkt in žilno smrt za 8,7 % v primerjavi s srednjim odmerkom Aspirina, ki zmanjša letno tveganje za možganskožilni ishemični dogodek za 7,7 % (12, 17). Pri bolnikih z velikim tveganjem za ishemično možgansko kap, s sočasnimi drugimi aterotrombotičnimi boleznimi ima klopidogrel prednost pred Aspirinom. To velja posebej za bolnike s periferno arterijsko boleznijo ali s sladkorno boleznijo. Absolutno tveganje za ishemično možgansko kap je ob uporabi klopidogrela za 3 % manjše v primerjavi z Aspirinom. Zdravilo ima nekaj manj stranskih pojavov kot Aspirin in pomembno manj kot tiklopidin (12, 17, 18). Aspirin in klopidogrel Aspirin in klopidogrel komplementarno zavirata trombocite z vplivom na mehanizme ciklooksigenaze 1 in adenozindifosfata. Delujeta torej na različne mehanizme aktivacije trombocitov (12, 19), zato ju priporočamo za bolnike pred vstavitvijo žilne opornice v karotidno ali vertebalno arterijo in po njej (19). Raziskava MATCH ni izkazala prednosti kombiniranega zdravljenja pri bolnikih z velikim tveganjem z nedavnimi ishemičnimi možganskožilnimi dogodki, tako da ga v njihovi primarni in sekundarni preventivi ne priporočamo (20). Svoje mesto sta zadržali obe zdravili kot monoterapija, tako Aspirin kot klopidogrel. Metode revaskularizacijskega zdravljenja Učinkoviti metodi za odstranitev zožitve notranje karotidne arterije, ki jo povzročijo aterosklerotične lehe, sta kirurška metoda – trombendarterektomija (TEA) in znotrajžilni katetrski poseg – perkutana transluminalna angioplastika karotidne arterije z vstavitvijo žilne opornice (karotidna angioplastika s stentom – KAS) (21). Uporaba mehanskih sistemov za distalno možgansko zaščito ob posegu KAS, med katere prištevamo različne filtre v distalnem

delu notranje karotidne arterije in balonsko zaporo skupne in zunanje karotidne arterije med KAS, da bi dosegli obrnjeni tok krvi po notranji karotidni arteriji, je pomembno zmanjšala pojavnost ishemične možganske kapi med posegom, tako da je KAS postala zelo varna metoda (21, 22). V Sloveniji smo leta 2001 začeli raziskavo Slovenian Carotid Stenting Study (SCSS). Pohvalimo se lahko z odličnimi rezultati (22). Za revaskularizacijsko zdravljenje zožitve notranje karotidne arterije se odločamo takrat, ko tveganje za možgansko kap ob konservativnem zdravljenju preseže tveganje zapletov ob revaskularizacijskem zdravljenju. Trombendarterektomija pri simptomatični zožitvi notranje karotidne arterije Simptomatično karotidno bolezen definiramo kot zožitev notranje karotidne arterije, ob kateri bolnik doživi istostransko tranzitorno ishemično atako ali manjšo ishemično možgansko kap. Koristen učinek TEA pri bolnikih, ki imajo ≥ 70-odstotno simptomatično zožitev notranje karotidne arterije, je bil jasno dokazan v treh velikih randomiziranih raziskavah, ki so povzete v Smernicah za obravnavo bolnikov s karotidno boleznijo North American Endarterectomy Trial (NASCET), European Carotid Surgery Trial (ESCT) in Veterans Affairs Cooperative Studies Program (5, 23). Priporočila 1. Simptomatične bolnike s ≥ 70-odstotno zožitvijo notranje karotidne artrerije in ishemični možganski kapi po kriterijih NASCET, ki nimajo hude nevrološke prizadetosti, zdravimo najpozneje 180 dni po ishemičnem možganskožilnem dogodku s TEA ali KAS, če znaša verjetnost zapletov ob revaskularizacijskem posegu ≤ 6 % (Raven I / III). 2. Bolniki naj prejemajo protiagregacijska zdravila pred in med izvedbo TEA ali KAS in po posegu (Raven I / III). 3. Po posegu naj nadaljujejo z zdravljenjem dejavnikov tveganja za aterosklerozo ob spremembi življenjskega sloga (Raven I). 4. Simptomatične bolnike s ≤ 50 % karotidno zožitvijo zdravimo s protiagregacijskimi zdravili ob zdravljenju dejavnikov tveganja za ponovni možganskožilni ishemični dogodek. Uvedemo statin ne glede na raven holesterola v krvi (Raven I). 5. Za revaskularizacijo pri simptomatičnih bolnikih s 50- do 69-odstotno karotidno zožitvijo se odločamo individualno. Posega TEA ali KAS bolj koristita moškim, starim 75 do 80 let, s svežim ishemičnim možganskožilnim dogodkom in brez hude nevrološke prizadetosti (Raven III). 6. Če se ne odločimo za revaskularizacijski poseg, zdravimo s protiagregacijskimi zdravili, nadziramo in zdravimo dejavnike tveganja in uvedemo statin (Raven I). Trombendarterektomija pri nesimptomatični zožitvi notranje karotidne arterije Največja raziskava, v kateri so proučevali učinek TEA pri bolnikih z nesimptomatično karotidno zožitvijo, je bila Asymptomatic Carotid Atherosclerotic Study (ACAS). Vanjo so vključili bolnike z ≥ 60-odstotno zožitvijo notranje karotidne arterije, ki niso smeli biti starejši od 80 let (23). Ker je raziskava pokazala značilno korist TEA, so jo predčasno prekinili. Ocenjeno 5-letno tveganje za istostransko ishemično možgansko kapjo, vključno s sočasno ob operaciji nastalo ishemično možgansko kapjo, je znašalo 5 % v kirurško zdravljeni skupini, v skupini zdravljeni z zdravili pa 11 %. Raziskava je tudi pokazala, da pojavnost zapletov ob operaciji (ishemična možganska kap in smrt), ki je večja od 3 %, izniči koristni učinek TEA (24). V raziskavi Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) so beležili izrazito dobre rezultate pri nesimptomatičnih bolnikih z visoko stopnjo zožitve notranje karotidne arterije (v povprečju 79 %), ki so jih

zdravili z zdravili in redno spremljali z ultrazvočno preiskavo. Nihče od bolnikov po 4 letih ni doživel istostranske ishemične možganske kapi niti niso zasledili napredovanja žilne zožitve (24). Odločitev za TEA pri nesimptomatični zožitvi notranje karotidne arterije torej temelji na izbiri izkušenega kirurga ali intervencijskega radiologa, ki se lahko izkažeta z < 3 % zapletov (24). Priporočila 1. Nesimtomatične bolnike z ≤ 70-odstotno karotidno zožitvijo zdravimo z protiagregacijskimi zdravili ter nadzorujemo dejavnike tveganja za aterosklerozo (Raven I). 2. Pri nesimptomatičnih bolnikih z ≥ 70-odstotno karotidno zožitvijo o revaskularizacijskem posegu odločamo individualno. Upoštevamo starost, spol, prisotnost in stabilnost ishemične bolezni srca, razširjenost periferne arterijske bolezni in izkušenost operaterja ali intervencijskega radiologa. Če je tveganje zapletov (smrti in možganske kapi) ob posegu ≤ 3 % in kljub temu pričakujemo bolnikovo življenjsko dobo vsaj 5 let (mlajši od 80 let), se odločimo za TEA ali KAS (Raven II/III). Če je tveganje zapletov ob posegu > 3 %, zdravimo nesimptomatične bolnike s karotidno boleznijo s protiagregacijskimi zdravili ter hkrati nadziramo dejavnike tveganja za aterosklerozo (Raven II).

Revaskularizacijsko zdravljenje bolnikov z velikim tveganjem za možganskožilne ishemične dogodke Ocenjujejo, da do 50 % kandidatov za revaskularizacijsko zdravljenje zožitve notranje karotidne arterije ima pridružena stanja. Bolnikom s pridruženo napredovalo koronarno boleznijo je, poleg karotidne revaskularizacije, praviloma treba zagotoviti tudi koronarno revaskularizacijo (25). Starost bolnikov ≥ 80 let močno poveča odstotek zapletov tako po TEA kot po KAS (25). Pri bolnikih z velikim tveganjem se praviloma odločamo za revaskularizacijski poseg le ob simptomatični zožitvi notranje karotidne arterije (22). Za KAS se odločimo tudi pri hitro napredujočih nesimptomatičnih zožitvah, ki jih dokumentiramo z ultrazvočnimi pregledi in pri obojestranskih zožitvah visoke stopnje (22). Pri izbiri načina zdravljenja bolnika z velikim tveganjem za zaplete je ključna izbira izkušenega kirurga ali intervencijskega radiologa, ki se lahko izkažeta z majhnim številom dokumentiranih zapletov, končna odločitev pa mora biti prepuščena dobro obveščenemu bolniku (25). Priporočila 1. EUSI in Slovenske smernice za zdravljenje karotidne bolezni (12, 22) priporočata KAS pri bolnikih s simptomatično karotidno boleznijo, kjer je tveganje zapletov ob TEA tako veliko, da pomeni kontraindikacijo za operativni poseg, pri bolnikih s ponovno zožitvijo notranje karotidne arterije po TEA in pri bolnikih s karotidno zožitvijo po radioterapiji vratu (Raven III). Odločitev o izbiri zdravljenja bolnika s karotidno boleznijo lahko poda tudi konzilij za zdravljenje karotidne bolezni (Raven IV). 2. Bolniki naj prejemajo protiagregacijski zdravili klopidogrel in Aspirin 5 dni pred KAS, na dan posega in vsaj mesec dni po posegu (Raven I).

Spremljanje bolnikov med zdravljenjem z zdravili in po revaskularizacijskem posegu Bolnike z asimptomatično zožitvijo notranje karotidne arterije praviloma kontroliramo z ultrazvočno preiskavo vratnih arterij 1-krat letno. Po TEA je potrebno uspeh revaskularizacije kontrolirati z ultrazvokom po nekaj dneh, nato 1-krat letno (22), po KAS pa so ultrazvočne kontrole praviloma pogostejše, običajno dan po posegu in nato vsaj čez 6 mesecev (22) ali po protokolu raziskave. Namen kontrolnih pregledov je odkrivanje napredovanja nerevaskulariziranih zožitev notranje karotidne arterije ali ponovnih zožitev po revaskularizaciji in načrtovanje nadaljnjega zdravljenja. Ishemična možganska kap zaradi srčne embolije Primarna preventiva Primarna preventiva možganske kapi s protikoagulacijskimi zdravili (PZ) je indicirana pri bolnikih, ki imajo veliko verjetnost embolije iz srca. Največja skupina so bolniki s kronično atrijsko fibrilacijo (KAF) in z umetnimi srčnimi zaklopkami. Druge skupine (npr. bolniki z odprtim ovalnim oknom in popuščanjem srca) so manjše; o njih ni raziskav, na osnovi katerih bi lahko oblikovali smernice za primarno preventivo s protikoagulacijskimi zdravili (26). Ugotovili so, da je vrednost INR (international normalized ratio) dovolj učinkovita, če znaša 2,5 (razpon med 2 in 3). Protikoagulacijsko zdravljenje pri INR < 2 ni zadovoljivo, pri INR nad 5 pa zelo poveča tveganje za krvavitev (27). Zdravljenje z Aspirinom zmanjša verjetnost možganske embolije za povprečno 21 % (28). Ker je učinek Aspirina pri preprečevanju embolije iz srca odvisen od odmerka, ga morajo bolniki dobiti vsaj 300 mg na dan. Primernejši je za bolnike z velikim tveganjem za krvavitev, kot so starejši od 80 let, z epilepsijo, demenco, neurejenim krvnim tlakom, alkoholiki, bolniki z jetrnimi boleznimi, s krvavitvijo v anamnezi (peptično razjedo, možgansko krvavitvijo) ali z motnjami koagulacije (12, 29). Randomiziranih raziskav pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami sicer ni, vendar priporočajo protikoagulacijsko zdravljenje s ciljnim INR med 2,5 in 3,5 (12, 30). Priporočila 1. Za bolnike s kronično atrijsko fibrilacijo in velikim tveganjem priporočamo uvedbo trajne protikoagulacijske zaščite z varfarinom (ciljni INR je 2,5; med 2 in 3) (Raven I). 2. Za bolnike s kronično atrijsko fibrilacijo, mlajše od 65 let in brez drugih srčnožilnih bolezni, ali tiste, ki protikoagulacijskih zdravil ne morejo ali smejo jemati, priporočamo Aspirin v odmerku 300 mg dnevno (Raven I). 3. Bolniki s kronično atrijsko fibrilacijo, ki so starejši od 65 let in brez drugih dejavnikov tveganja, lahko jemljejo Aspirin 300 mg dnevno ali trajno protikoagulacijsko zaščito z varfarinom (Raven IV) 4. Bolniki s kronično atrijsko fibrilacijo, ki so starejši od 75 let, lahko zaradi zmanjšanja tveganja krvavitve jemljejo protikoagulacijska zdravila s ciljno vrednostjo INR 2 (Raven III). 5. Pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami priporočamo uvedbo trajne protikoagulacijske zaščite s ciljnim INR med 2,5 in 3,5 (Raven II).

Sekundarna preventiva Po prebolelem možganskožilnem ishemičnem dogodku priporočamo protikoagulacijska zdravila za bolnike s kronično atrijsko fibrilacijo ali z drugimi srčnimi boleznimi ali z vsemi, kjer je možnost embolije iz srca velika (26, 31). Te bolezni so miokardni infarkt, revmatska bolezen zaklopk, odprto ovalno okno, srčno popuščanje, bolezen srčne mišice in druge motnje srčnega ritma (ciljni INR je 2,5; razpon 2 do 3). Optimalen začetek uvajanja protikoagulacijskih zdravil po ishemični možganski kapi ali tranzitorni ishemični ataki ni povsem znan (32). Zaradi možnosti hemoragične transformacije priporočamo uvajanje prtikoagulacijskih zdravil najhitreje po 72 urah (33). Pred njihovim uvajanjem je treba z nevroradiološkimi slikovnimi metodami izključiti krvavitev. Priporočila 1. Za bolnike s kronično atrijsko fibrilacijo po preboleli možganski kapi priporočamo uvedbo trajne protikoagulacijske zaščite z varfarinom (ciljni INR je 2,5; 2 do 3) (Raven I). 2. Za bolnike z ishemično možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako zaradi dokazane embolije iz srca (ne zaradi kronične atrijske fibrilacije) in velikim tveganjem ponovitve prvega ali drugega dogodka priporočamo trajno protikoagulacijsko zdravljenje z varfarinom (ciljni INR je 2,5; 2 do 3) (Raven III). 3. Pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo ali tranzitorno ishemično atako, ki ju ni povzročila srčna embolija, ni dokazov o večji učinkovitosti protikoagulacijskih zdravil v primerjavi z protiagregacijskimi zdravili. Izjeme so aortni aterom, vretenasta anevrizma bazilarne arterije in disekcija vratnih arterij (Raven IV). Protikoagulacijsko zdravljenje pri akutni ishemični možganski kapi Raziskave so pokazale, da heparin v akutnem obdobju po ishemični možganski kapi sicer zmanjša tveganje za njeno zgodnjo ponovitev, vendar je pozitiven učinek izničen zaradi povečane verjetnosti krvavitev (34). Glede na dosedanje izsledke lahko ugotovimo, da protikoagulacijska zdravila nimajo mesta v zdravljenju akutne ishemične možganske kapi. Nekatere skupine bolnikov, npr. po disekciji karotidne arterije, z ishemijo v vertebrobazilarnem območju, ter bolniki z znotrajsrčnimi in arterijskimi nestabilnimi trombi, bi sicer lahko imeli večjo korist kot tveganje, a ni raziskav, ki bi takšna predvidevanja potrdile (35). Po priporočilih EUSI ostajajo možne indikacije za protikoagulacijska zdravila v akutnem obdobju po ishemični možganski kapi zaradi embolije iz srca z veliko možnostjo ponovne embolije, koagulopatije (pomanjkanje proteina S in C), simptomatična disekcija vratnih arterij, simptomatične zožitve zunaj- ali znotrajlobanjskih arterij pred operacijo, pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo v razvoju, naraščajočo tranzitorno ishemično atako ter s trombozo venskih sinusov (12). Kontraindikacije za uporabo heparina so veliki ishemični infarkti (več kot 50 % celotnega povirja srednje možganske arterije), spremembe majhnih možganskih žil in slabo vodljiva arterijska hipertenzija (12). V obdobju 24 ur po trombolizi zdravljenje z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (r-TPa) PZ in protiagregacijsko zdravljenje nista dovoljeni (raziskava NINDS) (36). Pri ležečih bolnikih po možganski kapi obstaja velika verjetnost globoke venske tromboze (37), pljučno embolijo doživi približno 1 % bolnikov po ishemični možganski kapi, hkrati pa pljučna embolija povzroči 10 % vseh smrti po možganski kapi (38). Majhni odmerki heparina ali nizkomolekularnega heparina zmanjšajo tveganje globoke venske tromboze in pljučne embolije pri ležečih bolnikih po ishemični možganski kapi (39). Če protikoagulacijska zdravila niso indicirana, lahko uvedemo Aspirin, ki pa je manj učinkovit od njih (40).

Priporočila 1. Protikoagulacijskih zdravil zaradi velikega tveganja krvavitev (hemoragična transformacija ishemičnega infarkta) ne priporočamo v zgodnjem obdobju po ishemični možganski kapi (Raven I). O priporočilih za nekatere podskupine bolnikov bodo potrebne dodatne raziskave. 2. Protikoagulacijskih zdravil in protiagregacijskega zdravljenja ne priporočamo v 24 urah po trombolizi z r-TPa (Raven I). 3. Ležečim bolnikom po ishemični možganski kapi damo majhne odmerke heparina ali nizkomolekularnega heparina zaradi preventive globoke venske tromboze in pljučne embolije (Raven I). Če jim protikoagulacijskih zdravil ni možno uvesti, jih lahko zdravimo z Aspirinom (Raven I).

Sklepno razmišljanje V primarni preventivi ishemičnih možganskožilnih dogodkov upoštevamo načela za preprečevanje ishemične srčnožilne in periferne ishemične arterijske bolezni. V sekundarni preventivi ishemičnih možganskožilnih dogodkov trombotičnega in srčnoemboličnega porekla pa upoštevamo že navedena priporočila (13, 41).

Tabela 1. Definicija nivojev protiagregacijskega zdravljenja na temelju zaključkov pomembnih raziskav (evidence base) (Modifikacija po Adamsu in sod., 1999) (12)

Literatura 1. Bonita R, Mendis S, Truelsen T, Bogousslavsky J, Toole J, Yatsu F. The Global Stroke Initiative. Lancet, 2004; 3: 391-3. 2. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet, 1991; 337: 1521-6. 3. O’Donnell SD, Gillespie DL, Goff JM. Atherosclerotic disease of the carotid artery. www.emedicine.com/med/topic2964.htm 4. Grad A. Razvrstitev in epidemiologija možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Obzorja: Maribor, 2003: 13-5.

5. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med, 1991; 325: 445-53. 6. Hill AB. Should patients be screened for asymptomatic carotid artery stenosis? Can J Surg, 1998; 41: 208-13. 7. Mosso M, Baumgartner RW. Carotid stenosis: epidemiology and symptomatology. Schweiz Med Wochenschr, 2000; 130: 1226-30. 8. Clement DL, Boccalon H, Dormandy J, Durand-Zaleski I, Fowkes G, Brown T. A clinical approach to the management of the patient with coronary (Co) and/or carotid (Ca) artery disease who presents with leg ischemia (Lis). Int Angiol, 2000; 19: 97-125. 9. Sacco RL. Extracranial carotid stenosis. N Engl J Med, 2001; 345: 1113-18. 10. Inzitari D, Eliasziw M, Gates P , Sharpe BL, Chan RK, Meldrum HE, Barnett HJ. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal-carotid artery stenosis. North american Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med, 2000; 342: 1693-700. 11. Czlonkowska A. Secondary prevention of stroke. Acta Clin Croat, 1998; 37 (Suppl 1): 38–43. 12. http://www.eusi-stroke.com/ (2003/2004). 13. Žvan B, Zaletel M, Meglič B. Smernice antitrombotičnega zdravljenja možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Obzorja: Maribor, 2003: 105–8. 14. Accetto R, Dobovišek J, Dolenc P, Salobir B. Slovenske smernice za obravnavo arterijske hipertenzije. Zdrav Vestn, 2004; 73: 477-558. 15. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996; 143: 1-13. 16. National institute for clinical excellence (NHS). Clopidogel in the treatment of non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome. V: Technology Appraisal, 80, London, 2004: 6. 17. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348: 1329–39. 18. Diener HC, Ringelb PA, Savi P. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005; 6: 755-64. 19. Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL. Supplement to the guidelines for the management of the transient iscehmic attacks. A statement from the Ad Hoc Committee on guidelines for the management of transient ischemic attacks, Stroke Council, American Heart Association. Stroke, 1999; 30: 2502-11. 20. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischemic attack or ischaemic stroke (MATCH): study designe and baseline data. Cerebrovas Dis, 2004; 17: 253-261. 21. Cloft HJ. Angioplasty and stenting of the carotid artery. Applied Radiol 2001; 94: 23-8. 22. Žvan B, Zaletel M, Miloševič Z, Videčnik V, Tetičkovič E, Flis V. Smernice za odkrivanje in zdravljenje karotidne bolezni. Zdrav Vestn, 2004; 73: 833-8. 23. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA, 1995; 273: 1421-8. 24. Sleight SP, Poloniecki J, Halliday AW, Asymptomatic Carotid surgery Trial corraborators. Asymptomatic carotid stenosis in patients on medical treatment alone. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2002; 23: 519-23. 25. Gasparis AP, Hines GL, Ricotta JJ. Contemporary management of »high risk« patients with carotid stenosis. Heart Dis, 2003; 5: 345-8. 26. Rodriguez CJ, Homma S. Patent Foramen Ovale and Stroke. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2003; 5: 233–40. 27. The European Atrial Fibrillation Study Group. Optimal oral anticoagulation therapy with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med, 1995; 333: 5-10. 28. Hart R, Sherman D, Easton D, Cairns J. Prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Views and reviews. Neurology, 1998; 51: 674–81. 29. Lip G, Lowe G. Antihrombotic treatment for atrial fibrillation. BMJ, 1996; 312: 45-9. 30. Cannegieter S, Rosendaal F, Witzen A, van der Meer F, Vandenbroucke J, Briët E. Optimal oral anticoagulation therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med, 1995; 333: 11-7. 31. Bogousslavsky J, Kaste M, Olsen TS, Hacke W, Orgogozo JM for the EUSI Executive Committee. Risk Factors and Stroke Prevention. Cerebrovasc Dis, 2000; Suppl 3: 12-21. 32. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention: scientific review. JAMA, 2002; 288: 1388-95. 33. Ezekowitz MD, Levine JA. Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA, 1999; 281: 1830-5. 34. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet, 1997; 349: 156981. 35. Adams HP, Adams RJ, Brott M, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, Grubb RL Higashida R, Kidwell C, Kwiatkowski TG, Marler JR, Hademenos GJ. Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke. A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke, 2003; 34: 1056-83. 36. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7.

37. Desmukh M, Bisignani M, Landau P, Orchard TJ. Deep vein thrombosis in rehabilitating stroke patients: incidence, risk factors and prophylaxis. Am J Phys Med Rehabil, 1991; 70: 313-6. 38. Wijdicks EF, Scott JP. Pulmonary embolism associated with acute stroke. Mayo Clin Proc, 1997; 72: 297-300. 39. Counsell C, Sandercock P. Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev, 2001; 4: CD000119. 40. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD in sod. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest, 1998; 114: 561S-578S. 41. Meglič B, Žvan B, Zaletel M. Smernice antikoagulantnega zdravljenja možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Obzorja: Maribor, 2003: 87-90.

URGENTNA KAROTIDNA ANGIOPLASTIKA Zoran Miloševič Klinični inštitut za radiolgijo, Klinični center Ljubljana E-pošta: [email protected]

Povzetek Hemodinamsko pomembna zožitev notranje karotidne arterije v njenem vratnem poteku lahko povzroči možgansko kap. Iz aterosklerotične lehe v karotidni arteriji se lahko odkrušijo drobci, ki potujejo v možgane in zamašijo eno od možganskih arterij in posledično nastane infarkt (embolija iz arterije v arterijo). Revaskularizacija hemodinamsko pomembne zapore vratne karotidne arterije je lahko učinkovita metoda, vendar le v določenem časovnem oknu po pojavu simptomov in znakov možganske kapi. Ponoven pretok skozi akutno zaprto karotidno arterijo lahko vzpostavimo s kirurško karotidno endaterektomijo ali z intervencijsko karotidno angioplastiko. Učinkovitost urgentne kirurške karotidne endaterektomije so evaluirali le na podlagi manjših serij, vendar so rezultati obetavni. Urgentna karotidna angioplastika je tehnično izvedljiva in prav tako obetajoča metoda zdravljenja akutne možganske kapi pri bolnikih, pri katerih je možgansko kap povzročila akutna zapora vratne notranje karotidne arterije. Ključne besede: kap, slikovne metode, karotidna angioplastika, urgentna obravnava

Uvod V treh ali šestih urah po pojavu simptomov možganske kapi lahko trombolitično zdravljenje ali mehanična revaskularizacija zapore možganske arterije ali oba ukrepa pomembno izboljšata izid bolezni (1). Povezava med možgansko kapjo in hemodinamsko pomembno zožitvijo notranje karotidne arterije v njenem vratnem poteku je znana. Iz aterosklerotične lehe v karotidni arteriji se lahko odkrušijo drobci, ki potujejo v možgane, kjer zamašijo eno izmed možganskih arterij in tako povzročijo možganski infarkt. Opisani mehanizem nastanka možganske kapi imenujemo embolija iz arterije v arterijo in je eden izmed najpogostnejših vzrokov nastanka možganske kapi. Hemodinamski vzrok nastanka možganske kapi zaradi akutne zapore vratne notranje karotidne arterije je mnogo redkejši (2). Revaskularizacija hemodinamsko pomembne zapore vratne karotidna arterije je lahko učinkovita metoda v zgoraj navedenem času šestih ur po pojavu simptomov možganske kapi. Ponoven pretok skozi akutno zaprto karotidno arterijo lahko vzpostavimo na dva načina: s kirurško karotidno endaterektomijo ali z intervencijsko karotidno angioplastiko. Učinkovitost urgentne kirurške karotidne endaterektomije so evaluirali le na podlagi manjših serij, vendar so rezultati obetajoči (3). Urgentna karotidna angioplastika je tehnično izvedljiva in prav tako obetavna metoda zdravljenja akutne možganske kapi pri bolnikih z možgansko kapjo, ki jo je povzročila akutna zapora vratne notranje karotidne arterije (4). Učinkovitost urgentne karotidne angioplastike V naši ustanovi smo od začetka leta 2000 do konca leta 2005 naredili 543 elektivnih karotidnih angioplastik v okviru sekundarne preventive možganske kapi. Pri dveh bolnikih je prišlo da akutne zapore vratne karotidne arterije kot posledice tromboze žilne opornice, zaradi

katere so se pojavili simptomi možganske kapi. Takojšnja uspešna revaskularizacija je pri obeh nemudoma odpravila simptome možganske kapi, tako da smo se lahko iz lastne izkušnje prepričali o učinkovitosti urgentne karotidne angioplastike. Prvi bolnik je bil 71-letni moški s simptomatsko (s prehodnimi nevrološkimi izpadi) 80-% zožitvijo leve notranje karotidne arterije. Po postavitvi žilne opornice in dilataciji z balonom je prišlo do tromboze žilne opornice z zaporo pretoka do možganov, česar posledica je bil takojšen pojav simptomov možganske kapi. Po postavitvi druge dodatne žilne opornice smo ponovno vzpostavili pretok krvi do možganov in simptomi možganske kapi so nemudoma izginili. Podobna drama s srečnim koncem se je zgodila tudi pri drugem bolniku. Odkrivanje akutne zapore vratne karotidne arterije Pri opisanih primerih smo akutno zaporo kot vzrok možganske kapi odkrili, ker je zapora in možganska kap nastala med posegom. V primerih, ko se akutna zapora in posledična možganska kap pojavita spontano, so urgentne slikovne metode nepogrešljive. S kombinacijo slikovnih metod, kot so CT možganov, perfuzijski CT možganov in aortocervikalna CT angiografija, lahko dokažemo akutno zaporo vratne notranje karotidne arterije in njen vpliv na zmanjšanje perfuzije možganov. Opisano stanje lahko dokažemo tudi s kombinacijo magnetnoresonančnih (MR) slikovnih metod: MR možganov, perfuzijski MR možganov in aortocervikalna MR angiografija ali s kombinacijo ultrazvočnih (UZ) slikovnih metod: UZ preiskava vratnih arterij in transkranialni doppler (TCD). Sklep Urgentna karotidna angioplastika je lahko učinkovita metoda zdravljenja akutne možganske kapi, če je njen vzrok akutna zapora vratne notranje karotidne arterije. S slikovnimi metodami moramo akutno zaporo dokazati, tako da diagnostični in terapevtski del posega ne presega časovnega obdobja do 6 ur po pojavu simptomov možganske kapi. Literatura 1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7. 2. Ringelstein EB, Zeumer H, Angelou D. The pathogenesis of stroke from internal carotid artery occlusion. Diagnostic and therapeutic implications. Stroke, 1983; 4: 867-75. 3. Huber R, Muller BT, Seitz RJ in sod. Carotid surgery in acute symptomatic patients. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2003; 25: 60-7. 4. De Rochemont RM, Sitzer M, Neumann Haefelin T in sod. Endovascular recanalization of acute atherothrombotic carotid artery occlusion holds up progressive stroke. Neuroradiology, 2004; 46: 583-6.

Slika 1. Akutna tromboza žilne opornice pri karotidni angioplastiki: a) 80-% zožitev leve notranje karotidne arterije neposredno pred posegom, b) zapora žilne opornice in arterije po dilataciji z balonom

a

b

Slika 2. Revaskularizacija akutne zapore žilne opornice: a) tromboza žilne opornice, b) kompletna revaskularizacija žilne opornice in arterije po postavitvi dodatne žilne opornice

a

b

MEDNARODNI REGISTER ZA ZDRAVLJENJE AKUTNE ISHEMIČNE MOŽGANSKE KAPI

Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected] Povzetek Zdravljenja akutne ishemične možganske kapi z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (alteplaza) je lahko uspešno, vendar pa edino zdravljenje. Urad za zdravila Evropske unije je kljub temu dovolil uporabo tega zdravila pri akutni ishemični možganski kapi samo začasno, dokler ne bodo končane tudi postmarkentiške študije, ki bodo zanesljivo dokazale primernost in uspešnost zdravljenja z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena. Ena od zahtev tega urada je, da natančno vodi register zdravljenja. Zato je švedska Univerza Karolinska izdelala ustrezen protokol, ki temelji na vnašanju podatkov prek svetovnega spleta, ob ustrezni zaščiti in varovanju podatkov. To je register SITS (Safe Implementation of Thnrombolysis in Stroke). Protokol smo prevedli in priredili tudi za potrebe obravnave bolnikov z akutno možgansko kapjo v Sloveniji. Ključne besede: akutna možganska kap, register SITS

Uvod Z vstopom novih držav v Evropsko skupnost (Ciper, Češka republika, Estonija, Latvija, Litva, Madžarska, Malta, Poljska, Slovaška in Slovenija) je bila zahteva po natančnem vodenju bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (AMK) prenesena tudi v te države. Obravnava in vodenje mora biti enako za vse članice Evropske unije (EU). Veliko novih članic se je že pred vstopom v EU vključilo v mednarodni register SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke). Slovenija se je priključila temu projektu že 1.1.2003. Prispevek prikazuje njegovo vlogo v obravnavi bolnikov z akutno možgansko kapjo. Kaj je SITS-ISTR? Mednarodni register SITS-ISTR (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register) povezuje strokovnjake na medicinskem področju za varnost trombolitičnega zdravljenja akutne možganske kapi. Temelj za nastanek je bila pobuda za strokovno združevanje, ki jo je dala skupina švedskih raziskovalcev v študiji ECASS (Europena Cooperatove Acute Stroke Study). Prvotno so zasnovali odbor kot reakcijo na študiji NINDS-rtPA (The National Institut of the Neurological Disorders and Stroke) - recombinant tissue Plasminogen Activator) in ECASS, ki se je imenoval Svenska Implementeringskommittén för Trombolys vid Stroke oz. angleško Swedish Implementation committee for Thrombolysis in Stroke. Dogovorili so se, da mora biti dajanje zdravila rt-PA varno in ne prepuščeno stihiji, zato so najprej izdelali prototip registra, ki pa so ga sprva uporabljali le lokalno. Slika 1. Znak mednarodnega registra o uporabi trombolitičnega zdravljenja pri akutni ishemični možganski kapi

Prvobitni odbor je nato zasnoval še register SITS-ISTR, ki temelji na sprotnem vnašanju podatkov prek svetovnega spleta, s takojšnjim odgovorom o ustreznosti zdravljenja (slika 1). Vsaka država ima svojega nacionalnega usklajevalca (koordinatorja), ki vodi in spremlja delo lokalnih usklajevalcev. Koordinator za Republiko Slovenijo je asist. mag. Viktor Švigelj, dr. med. Baza podatkov je tudi osnova za oceno uspešnosti zdravljenja v posamezni državi in za primerjavo z drugimi državami. V Register so se vključile še nekatere države zunaj EU in tudi nekatere neevropske države. EU dosledno zahteva izpolnjevanje tega Registra. Kaj je SITS-MOST? SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – MOnitoring STudy) je študija, ki temelji na podatkih registra SITS-ISTR. Z njo želijo dokazati, da je rt-PA za rutinsko klinično uporabo vsaj toliko varno zdravilo, kot so pokazale randomizirane študije (1-5), bodisi v izkušenih ali manj izkušenih centrih. Zdravilo lahko uporabljamo le v času 3 ur po jasnem nastopu znakov ishemične možganske kapi. Sekundarni namen je tudi ocena stranskih učinkov zdravljenja, kot so simptomatska znotrajmožganska krvavitev, umrljivost ter odvisnost od tuje nege in pomoči 3 mesece po zdravljenju. Na podlagi te študije bodo izdelali tudi model za oceno tveganosti nastanka znotrajmožganske krvavitve po zdravljenju in posledično smrt ter rezultate zdravljenja v posameznih podskupinah bolnikov z ishemično možgansko kapjo. Ocenjevanje stranskih učinkov poteka v neodvisnih centrih (natančnejša predstavitev je na strani svetovnega spleta www. acutestroke.org). Uporaba Registra v Republiki Sloveniji S pridružitvijo v EU je evropski Urad za zdravila zahteval dosledno izpolnjevanje Registra tudi za nove članice. Trenutno imamo v Sloveniji lokalne koordinatorje v Kliničnem centru v Ljubljani, Splošni bolnišnici v Mariboru, Celju in Šempetru pri Novi Gorici. Registrske obveznosti dosledno izpolnjuje le Klinični center v Ljubljani. O tem, kako poteka fibrinolitično zdravljenje v drugih slovenskih bolnišnicah, pa nimamo podatkov. Slovenski register je predstavljen v Prilogi tega prispevka. Sklep Namen registra SITS-ISTR je spremljanje pozitivnih in stranskih učinkov trombolitiččnega zdravljenja z rt-PA. Register je zlasti pomemben pri uporabi zdravila za manjšo skupino bolnikov, ki imajo lahko tudi usodne stranske učinke. Njegovo dosledno upoštevanje oz izpolnjevanje določil zahteva Urad za zdravila v EU. Naloga nacionalnega koordinatorja je, da spremlja to dejavnost in o njej poroča v ustrezne nadrejene ustanove. Literatura 1. Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA, 1995; 274: 1017-25. 2. NINDS rt-PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581- 7. 3 Hacke W, Kaste M, Fieschi C in sod. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ishemic stroke (ECASS II). Lancet, 1998; 253: 1245-51. 4. Clark WM, Wissman S, Albers GW in sod. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke. JAMA, 1999; 282(21): 2019-26. 5. The ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet ,2004; 363: 768-74.

Priloga 1: Register zdravljenja akutne ishemične možganske kapi

rFVIIa (REKOMBINANTNI AKTIVIRANI FAKTOR VII) IN »UNISEVEN REGISTER« ZA UPORABO ZDRAVILA Samo Zver Klinični oddelek za hematologijo, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Za klinično uporabo pri kirurških bolnikih (predvsem pri poškodovancih), bolnikih s trombocitopenijo, nevroloških/nevrokirurških bolnikih in še pri nekaterih drugih stanjih, je rFVIIa (rekombinantni aktivirani faktor VII) zanimiv zaradi njegovega, na mesto tkivne poškodbe omejenega delovanja. Deluje le na mestih, kjer pride v stik s tkivnim faktorjem (TF), kar prepreči morebitne stranske učinke zdravila. Terapevtsko učinkovit postane šele v odmerkih, ki so vsaj desetkrat večji kot so siceršnje fiziološke koncentracije FVII v krvi. Zato v primeru rFVIIa za razliko od ostalih krvnih pripravkov, kot so sveža zmrznjena plazma (SZP), FVIII in FIX ne moremo govoriti o nadomestnem zdravljenju, pač pa gre za pravo farmakološko zdravljenje. Zaradi »superfizioloških« odmerkov rekombinantne oblike FVIIa se slednji lahko veže na fosfolipide v membrani aktiviranih trombocitov. Na njihovi površini rFVIIa aktivira FX po poti, ki je neodvisna od TF, kar vodi do tvorbe velikih količin trombina (angl. »thrombin burst«) in posledično do nastanka fibrinskega strdka. Nastanek velikih količin trombina je neodvisen od nivoja motnje v koagulacijskem sistemu in zato je rFVIIa učinkovit pri domala vseh motnjah strjevanja krvi. rFVIIa je zaenkrat registriran v Sloveniji in drugod po svetu samo za zdravljenje krvavitev in pripravo na kirurško zdravljenje bolnikov z hemofilijo A (pomanjkanje FVIII) in hemofilijo B (pomanjkanje FIX), ki imajo prisotna protitelesa (inhibitorje) in pri prirojenem pomanjkanju FVII . Zato je potrebno poudariti, da vse že navedene morebitne možnosti zdravljenja z rFVIIa zaenkrat niso dokazano učinkovite in odobrene tako v Evropi, kot tudi v Združenih državah Amerike. Trenutno sodi zdravljenje z rFVIIa ob upoštevanju vseh etičnih meril v sklop poskusnega zdravljenja v kliničnih primerih, kjer z vsemi danes uveljavljenimi načini ne moremo zaustaviti življenje ogrožajoče krvavitve oziroma v okvire kliničnih raziskav. UniSeven register uporabe rFVIIa je bil zasnovan z namenom zbrati čimvečje število podatkov o večinoma sicer sporadičnih primerih uporabe zdravila v več bolnišnicah. Register so zasnovali kolegi v Češki republiki (Center za biostatistiko in analize Brno), vanj pa so poleg Češke vključene še Slovaška, Madžarska in Slovenija. Vprašalnik poleg splošnih podatkov o bolniku in njegovi bolezni zahteva natančen vnos vseh danih krvnih pripravkov in infuzij ter podatkov o odmerjanju rFVIIa in zdravil, ki bi lahko vplivala na sistem hemostaze. Podatke je potrebno vnašati upoštevaje časovno zaporedje. S krvno sliko, preiskavami strjevanja krvi, porabo krvnih pripravkov/infuzij in kliničnim potekom bolezni spremljamo uspešnost zdravljenja, register pa seveda zahteva tudi vnos morebitnih za zdravljenje vezanih stranskih učinkov rFVIIa. Na ta način lahko zberemo in statististično ovrednotimo veliko število bolnikov zdravljenih z rFVIIa v vseh sodelujočih državah, podatke pa je moč dobiti za vsako sodelujočo državo posebej oziroma tudi za vsak sodelujoč center/bolnišnico. Upravitelj registra UniSeven je generalni administrator (Jan Blatny, Češka republika), na nacionalnem nivoju pa stvari koordinira in potrjuje posamične vnose v register nacionalni koordinator (Samo Zver, Slovenija). V vsaki sodelujoči državi je lahko poljubno število vključenih centrov. V Sloveniji bi si želeli okvirno deset sodelujočih centrov, iz izkušenj pa vemo da ni problem število centrov pač pa dosleden vnos zahtevanih podatkov. Trenutno ocenjujemo, da je celotno število primerov uporabe rFVIIa izven že uveljavljenih kliničnih indikacij okoli osemdeset. Vnosov v register pa je trenutno okoli deset in še ti večinoma samo s kliničnega oddelka za hematologijo KC Ljubljana.

Zato je nedvomno potrebno doseč dosleden vnos vsake posamične uporabe zdravila, saj bomo le tako lahko dobili vpogled kaj z rFVIIa sploh dosežemo.

TELESTROKE – MOŽNOSTI ZA UPORABO V SLOVENIJI Viktor Švigelj Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, Strokovno poslovna skupnost Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana. E-pošta: [email protected]

Povzetek

Končni učinek zdravljenja akutne ishemične možganske kapi z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena je odvisen od časa med nastopom bolezni in vnosa zdravila. Številne bolnišnice v razvitih državah in tudi pri nas nimajo na razpolago 24-urne službe, ki bi pokrivala področje cerebrovaskularnih bolezni, in zato tudi ne možnosti za ustrezno zdravljenje bolnikov z akutno možgansko kapjo. Priporočila za akutno zdravljenje ishemične možganske kapi z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena med drugim navajajo, naj čas od prihoda v bolnišnico in vnosom tega zdravila ne bo daljši od 60 minut, vendar v 3 urah po jasnem nastopu simptomov in znakov bolezni. Enako pomembna je seveda tudi pravilna diagnoza. Možnost, da bi skrajšali čas celotne oskrbe in postavili pravilno indikacijo za tako zdravljenje pri bolniku z akutno ishemično možgansko kapjo, je tudi medicina na daljavo, imenovana Telestroke. Bolnišnice, ki nimajo ustrezno izobraženega nevrologa na področju možganskožilne patologije ali ne premorejo nobenega nevrologa, lahko prek videa prenesejo nevrološki status in slike računalniške tomografije v ustrezen center. Tak postopek omogoča večjemu številu bolnikov ustrezno zdravljenje in skrajša čas do dajanja zdravila, ki bi ga sicer porabili za prevoz v drugo, ustreznejšo ustanovo. Tak način zdravljenja bi lbilo mogoče uvesti tudi v Republiki Sloveniji. Ključne besede: akutna možganska kap, zdravljenje na daljavo, izboljšan uspeh zdravljenja, referenčna bolnišnica, – periferna bolnišnica

Uvod Interaktivna videotelevizijska medicina je zaživela pred skoraj pol stoletja, sprva na področju psihiatrije in radiologije (1, 2), vendar vse do konca prejšnjega stoletja ni kaj prida napredovala. V zadnjih 10 letih pa se je telemedicina začela razvijati zaradi pojava nove tehnologije ter novih političnih in ekonomskih interesov v zdravstvu (3). Prospektivna študija uporabe telemedicine (vključujoč tudi telefonske stike in posvetovanja) je pokazala, da elektronska komunikacija z bolnikom zagotavlja boljšo kontinuiteto zdravljenja zaradi boljše dostopnosti do zdravnika, tako na področjih preventivnega zdravstva kot tudi spremljanja številnih kroničnih stanj (4). Tudi pri obravnavanju možganskožilnih bolezni in obvladovanju njihovih ogrožajočih dejavnikov, kot so sladkorna bolezen, kajenje, krvni tlak, povišane maščobe v krvi itd., je bil učinek telemedicine pozitiven. Z uvedbo trombolitičnega zdravljenja z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena (rtPA) in tudi drugih načinov akutnega zdravljenja ishemične možganske kapi (IMK) je postalo jasno, da mora biti interval med nastopom te bolezni in začetkom zdravljenja čim krajši (največ 3 ure). Čas je torej zelo kritičen dejavnik. Za uspeh zdravljenja pa je enako kritična tudi pravilna diagnoza. Bolniki z ishemično možgansko kapjo, ki jih zdravijo v bolnišnicah, katere premorejo ustrezne strokovne skupine za obvladovanje možganskožilnih bolezni, imajo brez dvoma

boljšo možnost za ustrezno, akutno zdravljenje, medtem ko ustanove brez takih skupin ne morejo nuditi ali pa sploh ne nudijo enako učinkovitega zdravljenja. Medicina na daljavo je lahko v veliko pomoč, saj lahko tudi ustanove, ki sicer imajo ustrezno tehnično podporo (urgentno enoto, računalniško tomografijo), a ne premorejo ustrezne strokovne skupine, sprejetim bolnikom z ishemično možgansko kapjo nudijo enake možnosti za akutno zdravljenje. V Republiki Sloveniji so le tri bolnišnice z zagotovljeno stalno prisotnostjo nevrologa, v drugih pa je nevrolog na razpolago na klic. Nekatere bolnišnice, ki sicer razpolagajo z ustrezno tehnično opremo (CT aparaturo), nevrologa sploh nimajo. Naš problem je tudi stalna prisotnost radiologa (nevroradiologa), katerega ni v nobeni izmed bolnišnic v Sloveniji na razpolago 24 ur (ostaja le stalna pripravljenost za področje radiologije in v Kliničnem centru tudi posebej za področje nevroradiologije). Šele z izgradnjo nove, moderne klinike za nevrologijo bo verjetno na razpolago tudi 24-urna prisotnost nevroradiologa ob stalni prisotnosti ustrezno usposobljenega nevrologa. Takrat bomo lahko uvedli tudi medicino na daljavo (Telestroke) v slovenski prostor. V tem prispevku želimo predstaviti možnosti za uresničitev medicine na daljavo na področju zdravljenja možganske kapi v Sloveniji. Projekt TEMPiS na Bavarskem Telemedicina se je v zadnjih letih razvila tudi na področju obravnave ishemične možganske kapi. Številne študije so pokazale, da lahko prek videokonference ocenimo nevrološki status (National Institut for Health Stroke Scale – NIH SS) in tako indiciramo zdravljenje z rt-PA (5-7). Na ta način lahko v bolnišnicah, ki imajo sicer CT, ocenimo primernost takega zdravljenja in ga po potrebi tudi spremljamo. Vendar široko uporabo tega sistema omejujejo: vprašljivost hitrosti prenosa podatkov, mnenja nekaterih zdravniških krogov, da gre le za izgubljanje časa pri vzpostavljanju videokonference, pa tudi nezanesljivost delovanja in ocene dobljenih informacij. Leta 2002 je del Nemčije (Bavarska) uvedel pilotski projekt (Telemedicine Pilot Project of an Integrated Stroke Care – TEMPiS) za tak način zdravljenja zaradi: 1. uvedbe hitrega konferenčnega sistema, ki dovoljuje simultano klinični nevrološki pregled in prenos CT slik (v obliki DICOM); 2. 24-urnega zagotovljanja ustrezne strokoven obravnave na področju možganskožilnih bolezni; 3. predstavitve stroškov za strukturne spremembe v specializiranih enotah za obravnavo možganske kapi, kot tudi ustreznih programov za šolanje osebja v lokalnih bolnišnicah (stroški naj bi bili majhni). S tem pilotskim projektom so hoteli dokazati, da je ciljno mogoče doseči bistveno izboljšanje v obravnavi bolnikov z akutno možgansko kapjo. Ustanavljanje enot za možgansko kap je v Nemčiji prioritetni program, vendar v vseh bolnišnicah zaradi finančnih zmogljivosti ni možen. Zato so uvedli projekt TEMPiS, ki ga vodita dve univerzitetni kliniki: v Regensburgu in Munchnu-Harlachingu, s katerima je povezanih 12 perifernih bolnišnic, večinoma internistično usmerjenih (slika 1). Univerzitetni bolnišnici delujeta v izmenični pripravljenosti vsaka en teden. Indikacije za posvetovanje prek Telestroka so: indikacije za sistemsko trombolizo, zdravljenje znotrajmožganske krvavitve, motnjo zavesti, progresivno možgansko kap, znake okvare možganskega debla, IMK z NIH – SS > 5 in nejasnosti o etiologiji ali zdravljenju ishemične možganske kapi. Namen je bil tudi omogočiti dostopnost trombolitičnega zdravljenja večjemu številu bolnikov z ishemično možgansko kapjo. Bolniki, ki so jih zdravili z rt-PA v lokalni bolnišnici, so v njej lahko tudi ostali, ker si jih lahko spremljali s pomočjo videokonference. Zdravnik v centru lahko po tej povezavi tudi govori z bolnikom v oddaljeni bolnišnici (slika 2).

TEMPIS stroke center = TEMPIS center za možgansko kap TEMPIS community hospital = TEMPIS lokalna splošna bolnišnica Acute Stroke Unit = Enota za akutno možgansko kap Distance = razdalja

Slika 1. Organizacija projekta TELESTROKE na Bavarskem, Nemčija (povzeto po Ickenstein GW in sod. Neurocrit Care, 2005)

Slika 2. Telemedicina na področju možganske kapi na Bavarskem, Nemčija (povzeto po Ickenstein GW in sod. Neurocrit Care, 2005)

V prvih 6 mesecih po uvedbi programa TEMPiS so prek videokonference ocenili 674 bolnikov, večinoma z ishemično možgansko kapjo. Med njimi je 18,6 % bolnikov imelo znotrajmožgansko krvavitev; poleg tega so se posvetovali tudi zaradi encefalitisa, poškodbe glave, epilepsije ali tumorjev. Da bi bila obravnava bolnikov z ishemično možgansko kapjo, ki so bili kandidati za fibrinolitično zdravljenje z rt-PA, še hitrejša, so izdelali tudi poseben komplet, t.i. »Stroke box« (slika 3).

Slika 3. Komplet za obravnavo bolnikov z akutno možgansko kapjo in zdravljenje z rt-PA

Na zunanji strani tega kompleta so simboli, ki zdravnika opozarjajo, na kaj mora misliti pri obravnavi bolnika z akutno ishemično možgansko kapjo (rt-PA, krvni tlak, krvno glukozo, temperaturo in saturacijo kisika). Škatle vsbuje: dokumentacijo o informacijah o možganski kapi, rt-PA, zabeležke merjenja vrednosti krvnega tlaka, temperaturo, vrednost krvnega sladkorja in nasičenosti periferne krvi s kisikom in načrt zdravljenja.

Pred uvedbo projekta TEMPiS so s fibrinolizo zdravili le 10 bolnikov, ki so prišli iz perifernih bolnišnic, medtem ko je v prvem letu po začetku programa tako zdravljenje prejelo 106 bolnikov (29,8 % vseh bolnikov z možgansko kapjo, ki so prišli v bolnišnico v 3 urah po njenem nastopu). Tudi hitrost obravnave se je močno skrajšala. Znotrajmožganskih krvavitev po fibrinolizi je bilo 8,5 % in smrtnosti v bolnišnici 10,4 % glede na 24,1 % v bolnišnicah (podatek iz Registra možganskožilnih bolezni v Nemčiji), kjer z rt-PA zdravijo manj kot 5 bolnikov letno. Preliminarni rezultati so tudi pokazali, da je ocena stanja po 3 mesecih (Barthelov indeks in modificirana Rankinova lestvica) praktično enaka v perifernih bolnišnicah ali univerzitetnih centrih z izurjenimi ekipami (8, 9). Opremo, potrebno za vzpostavitev videokonference, sestavljajo videokamere, povezave z računalniško tomografijo, hitre linije (ADSL). Natančnejši opis opreme in prikaz stroškov za ta projekt presegata okvir tega prispevka. Podobne projekte zasledimo tudi v drugih državah (ZDA, Kanadi, Franciji itd.). V ZDA izvajajo zdravljenje akutne ishemične možganske kapi tudi že v reševalnem vozilu, v katerega je nameščena računalniška tomografija. Vozilo z ustrezno

opremo in ekipo gre na mesto dogodka, opravi osnovne preiskave in CT slikanje in začne zdravljenje po dovoljenju iz centra, s katerim je v video povezavi. Tako kot s katerimkoli drugim tehnološkim napredkom ima tudi Telestroke svoje šibke strani, ki se razkrivajo pri zanesljivosti delovanja, pridobivanju dovoljenja za zdravljenje, zasebnosti in zaupanju med centri. Možnosti za uporabo medicine TELESTROKE v Sloveniji Razen v Kliničnem centru Ljubljana, Splošni bolnišnici Maribor in Splošni bolnišnici Celje v Sloveniji nimamo zagotovljene 24-urne prisotnosti nevrologa v bolnišnici ali pa bolnišnice nevrologa nimajo niti zaposlenega. Prav tako je s 24-urno prisotnostjo (le pripravljenostjo) radiologa oz. nevroradiologa. Z izgradnjo nove in moderne nevrološke klinike v Ljubljani (predvidena vselitev pozno jeseni 2006) pa bi lahko uvedli tudi novost na področju zdravljenja možganske kapi – Telestroke. predvideni center bo Klinični oddelek za nevrologijo, Enota za možgansko kap (slika 4). V tej enoti bo stalno na razpolago nevrolog, ki bo usposobljen za delo z bolniki z možgansko kapjo in bo poznal tudi delo z računalnikom. Na razpolago mu bo tudi nevroradiolog (želimo si 24-urno dežurstvo nevroradiologa). Zdravniki iz vseh slovenskih bolnišnic, ki nimajo na razpolago 24-urne prisotnosti nevroradiologa ali ga sploh nimajo, se bodo lahko tako posvetovali z nevroradiologom (ne samo za področje možganske kapi) in tudi z nevrologom. Za projekt (predlagam naziv: PAMET - Posvet ob Akutni Možganski kapi, Edukacija in Telemedicina) bi seveda morali zagotoviti določeno finančno podporo. Stroški za uvedbo takega načina zdravljenja pa so odvisni od razumevanja ustreznih inštitucij, kot so: Razširjeni strokovni kolegij za nevrologijo in radiologijo, morda interno medicino, Ministrstvo za zdravje, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Trenutno je težko oceniti stroške za opremo in delo, izdelavo ustreznega elaborata ter sodelovanje strokovnjakov tudi iz drugih institucij (najverjetneje iz Instituta Jožef Stefan). S skupnimi močmi in podporo bi projekt lahko zaživel že kmalu po odprtju nove nevrološke klinike.

Slika 4. Projekt obravnave bolnikov z akutno možgansko kapjo, poimenovan PAMET, v Republiki Sloveniji Sklep

Pri akutni obravnavi možganske kapi je predvsem pomemben čas, enako tudi ustrezna, hitra in natančna diagnostika, ki vključuje natančen nevrološki pregled. V nekaterih bolnišnicah v razvitem svetu ni na razpolago ustrezno izobraženega nevrologa, podobno je tudi v Sloveniji. Nove možnosti, ki jih nudi medicina na daljavo, bi bile koristne tudi v Sloveniji, s čimer bi lahko nudili ustrezno zdravljenje večjemu številu bolnikov že na lokalni ravni brez nepotrebne izgube časa. Ustrezne možnosti niti smiselnosti za dokončno obravnavo bolnikov že na terenu ne vidimo, medtem ko menimo, da bi uvedba medicine na daljavo nedvomno povečala možnosti za uspešnejše zdravljenje akutne možganske kapi. Literatura 1. Wittson CL, Affleck DC, Johnson V. Two-way television group therapy. Ment Hosp, 1961; nov 12: 22-23. 2. Jutra A. Teleroentgen diagnosis by means of video tape recording. AJR Am J Roentgenol,. 1959; 82: 1099-1102. 3. Perednia DA, Allen A. Telemedicine technology and clinical applications. JAMA, 1995; 273: 483-488. 4. Balas EA, Jaffrey F, Kuperman GJ, Boren SA, Brown GD, Pinciroli F, Mitchell JA. Electronic communication with patients: evaluation of distance medicine technology. JAMA, 1997; 278: 152-159. 5. Wang S, Lee SB, Pardue C in sod. Remote evaluation of acute ischemic stroke: reliability of National Institutes of Health Stroke Scale via telestroke. Stroke, 2003; 34: e188-e91. 6. Shafqat S, Kvedar JC, Guanci MM, Chang Y, Schwamm LH. Role for telemedicine in acute stroke: feasibility and

reliability of remote administration of the NIH stroke scale. Stroke, 1999; 30: 2141-5. 7. Handschu R, Littmann R, Reulbach U in sod. Telemedicine in emergency evaluation of acute stroke: interrater agreement in remote video examination with a novel multimedia system. Stroke, 2003; 34: 2842-2846. 8. Ickenstein GW, Horn M, Schenkel J, Vatankhah B, Bogdahn U, Haberl R, Audebert HJ. The use of telemedicine in combination with a new Stroke-Code-Box significantly increases t-PA use in rural communities. Neurocrit Care, 2005; 3: 27-32. 9. Audebert HJ, on behalf of the TEMPiS Group. Can Telemedicine contribute to fulfill WHO Helsingborg Declaration of specialized stroke care? The Telemedic Pilot Project for Integrative Stroke Care (TEMPiS) in Bavaria. Cerebrovasc Dis, 2005; 20: 362-9.

Avtorji (po abecednem redu) Doc. dr. Fajko F Bajrović, dr.med. Inštitut za patofiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4; 1000 Ljubljana in Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Prof. dr. Anton Grad, dr.med. Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Asist. mag. Alenka Horvat Ledinek, dr.med. Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Doc. dr. Marko Kreft, univ. dipl. biol. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, 1000 Ljubljana Asist.mag. Zoran Miloševič dr.med. Klinični inštitut za radiolgijo, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Mag. Mitja Mohor, dr. med. Prehospitalna enota nujne medicinske pomoči Zdravstveni dom Kranj, Gosposvetska 10, 4000 Kranj E-pošta: [email protected] Tina Pangršič, univ. dipl. biol., akad. prof. flavte Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, 1000 Ljubljana As. dr. Maja Potokar, univ. dipl. biol., prof. biol. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, 1000 Ljubljana As. dr. Matjaž Stenovec, univ. dipl. biol. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, 1000 Ljubljana Asist. mag. Viktor Švigelj, dr. med. Oddelek intenzivne nevrološke terapije, Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: viktor.svigelj@kclj,si

Doc. dr. Marjan Zaletel, dr. med Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Red. prof. dr. Robert Zorec, univ. dipl. biol., izredni član SAZU Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Laboratorij za nevroendokrinologijo – molekularna celična fiziologija in Celica, Laboratorij za celično inženirstvo, Ljubljana E-pošta: [email protected] Samo Zver, dr. med. Klinični oddelek za hematologijo, SPS Interna, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected] Doc. dr. Bojana Žvan, dr. med., primarijka Center za možganskožilne bolezni, Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana E-pošta: [email protected]

“Čas so možgani”