Abstrak.docx

Abstrak

Tujuan. Kegigihan silodosin dan alasan penarikan dari pengobatan pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati dengan gejala saluran kemih bagian bawah yang menunjukkan adanya hiperplasia prostat jinak (LUTS / BPH) dievaluasi dalam praktik klinis kehidupan nyata. Metode. Sebanyak 81 pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati yang didiagnosis dengan LUTS / BPH diobati dengan monoterapi silodosin dan secara prospektif diikuti selama 4 tahun. Tingkat persistensi diperkirakan menggunakan metode Kaplan-Meier. Jika silodosin harus dihentikan atau pasien tidak datang ke rumah sakit, alasannya ditentukan. Hasil. Tingkat persistensi 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun, dan 4 tahun masingmasing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%. Alasan paling sering (22,2%) untuk penarikan adalah resolusi gejala. Pengobatan silodosin lebih lanjut, skor gejala prostat internasional dan kualitas indeks kehidupan meningkat secara signifikan dan dipertahankan selama 4 tahun. Kesimpulan. 35,8% pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati melanjutkan silodosin selama 4 tahun. Banyak pasien menghentikan silodosin karena berbagai alasan, yang paling sering adalah resolusi gejala. Efek silodosin tetap dipertahankan saat pasien melanjutkan perawatan. Pendaftaran Percobaan Studi ini disetujui oleh dewan peninjau institusional Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido (nomor 2007-2) dan terdaftar di arsip uji coba publik (UMIN000026910). 1. pengantar Gejala saluran kemih yang lebih rendah yang menunjukkan adanya hiperplasia prostat jinak (LUTS / BPH) umumnya diamati pada pria lanjut usia. Prevalensi pasien dengan LUTS / BPH di Jepang berkisar antara 2% pada usia 40 sampai 49 tahun sampai 12% pada usia 70 sampai 79 tahun [1]. Etiologi BPH konsisten

dengan obstruksi outlet kandung kemih (BOO) karena tidak hanya peningkatan volume prostat tetapi juga meningkatkan nada otot polos prostat [2]. Dengan demikian, inhibitor 5α-reduktase dan antagonis α1-adrenoseptor digunakan untuk mengobati LUTS / BPH. Antagonis adrenoseptor α1 direkomendasikan sebagai salah satu perawatan medis lini pertama untuk LUTS / BPH dalam pedoman klinis Jepang untuk BPH [3]. Silodosin adalah antagonis α1Aadrenoseptor yang sangat selektif yang disintesis di Jepang. Secara in vitro, rasio pengikatan α1A-to-α1B sangat tinggi [4]. Secara in vivo, silodosin memiliki uroselektivitas yang baik pada tikus dan anjing dibandingkan dengan tamsulosin dan prazosin [5, 6]. Studi klinis double-blind, terkontrol plasebo terhadap silodosin telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang sangat baik untuk pasien dengan LUTS / BPH [7-10]. Uji coba klinis jangka panjang pada pria Jepang dengan LUTS / BPH menunjukkan bahwa kemanjuran silodosin dipertahankan selama 52 minggu [11]. Dalam percobaan itu, 71,4% pasien dapat terus memakai silodosin selama 52 minggu. Namun, dalam studi retrospektif klinis kehidupan nyata Furuya dkk, tingkat kelanjutan silodosin selama satu tahun pada pasien Jepang dengan LUTS / BPH hanya 12,0% [12]. Yamanishi dkk. Secara prospektif menyelidiki tingkat kelanjutan monoterapi silodosin untuk pengobatan LUTS / BPH dalam praktik kehidupan nyata selama lebih dari 6 tahun [13]. Kedua studi ini juga meneliti alasan penarikan. Namun, seperempat dari alasan penarikan tidak jelas karena pasien tersebut tidak kembali ke rumah sakit. Masumori dkk. Secara prospektif menyelidiki ketekunan tamsulosin dan naftopidil untuk pengobatan LUTS / BPH dan melaporkan alasan penarikan, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit [14, 15]. Dalam penelitian ini, kami mengevaluasi kegigihan monoterapi silodosin di antara pasien Jepang yang sebelumnya tidak diobati dengan LUTS / BPH dan alasan penarikannya, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit. Penelitian prospektif saat ini dilakukan di Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido di Hokkaido, Jepang, dalam praktik kehidupan nyata. 2.metode

Sebelumnya tidak diobati semua pasien Jepang berusia 50 tahun atau lebih yang mengunjungi rumah sakit untuk mendapatkan gejala saluran kemih bagian bawah (LUTS) dan didiagnosis secara klinis dengan BPH dan setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini antara bulan Mei 2007 dan Juni 2009. Pasien dengan infeksi saluran kemih, retensi urin akut, kanker prostat atau kandung kemih neurogenik, penggunaan antagonis α1-adrenoceptor atau antiandrogen, dan riwayat operasi prostat dikeluarkan dari penelitian ini. Studi ini disetujui oleh dewan peninjau institusional Rumah Sakit Esashi Prefektur Hokkaido (nomor 2007-2). Semua pasien diberi tahu tentang risiko dan manfaatnya dan setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Semua pasien memberikan riwayat, dan pemeriksaan fisik termasuk pemeriksaan rektal dubur, urinalisis, dan penentuan antigen spesifik prostat spesifik (PSA) untuk skrining kanker prostat. Pasien yang dicurigai menderita kanker prostat menjalani biopsi jarum prostat dan bertekad bebas kanker. Indeks gejala prostat internasional (IPSS) dan indeks kualitas hidup (QOL) ditentukan dengan menggunakan kuesioner yang dikelola sendiri [16]. Pasien yang dicurigai menderita kanker prostat menjalani biopsi jarum prostat dan bertekad bebas kanker. indeks gejala prostat internasional (IPSS) dan indeks kualitas hidup (QOL) ditentukan dengan menggunakan kuesioner yang dikelola sendiri [16]. Volume prostat (PV) ditentukan oleh ultrasound transrectal (TITAN®, SonoSite Inc., Bothell, USA). Uroflowmetry (UFM) dilakukan (UM-100, TOTO Ltd., Kitakyusyu, Jepang) untuk mengevaluasi laju alir maksimum ().Seratus lima puluh ml volume minimum voided diperlukan, jika memungkinkan. Volume sisa postvoid (PVR) diukur dari UFM tunggal dengan ultrasound transabdomen (BVI 6100, Verathon Inc., Bothell, AS). Karena inhibitor 5α-reduktase telah disetujui di Jepang sejak 2009, semua pasien yang terdaftar antara 2007 dan 2009 dalam penelitian ini diobati dengan monoterapi silodosin (4 mg) dua kali sehari sebagai resep rutin di Jepang. Jumlah pasien yang terdaftar adalah 100 orang sesuai dengan penelitian serupa sebelumnya [14, 15 ). Sebagian besar pasien diberi resep silodosin pada interval satu atau dua bulan. Pasien dievaluasi secara prospektif sesuai jadwal rutin IPSS dan UFM pada tanggal 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, dan 48 bulan setelah perawatan. Penelitian ini telah berakhir pada tahun 2013. Kegigihan penggunaan obat diukur dengan jumlah bulan antara tanggal pemberian pertama dan tanggal akhir yang diharapkan dari isi ulang terakhir.

Tingkat ketekunan diestimasi dengan metode Kaplan-Meier dengan menggunakan perangkat lunak komputer (JMP®, SAS Institute Inc., Cary, USA). 3. hasil Penghentian adalah jumlah penghentian dan kehilangan untuk ditindak lanjuti. Jika silodosin harus dihentikan selama masa tindak lanjut (untuk penghentian), alasannya ditentukan (efek samping, tidak adanya efikasi, resolusi gejala, dll.). Jika pasien tidak kembali ke rumah sakit untuk menerima resep (mangkir), alasan untuk tidak datang ditanyakan melalui telepon. Dalam analisis post hoc, kami membagi pasien menjadi tiga subkelompok. Mereka yang melanjutkan pengobatan silodosin selama lebih dari 4 tahun didefinisikan sebagai kelompok yang terus berlanjut. Mereka yang memiliki retensi urin akut, beralih ke operasi prostat, beralih ke antagonis α1-adrenoceptor lainnya, penambahan inhibitor antiandrogen atau 5α-reduktase, dan penghentian pengobatan silodosin karena kurangnya khasiat didefinisikan sebagai kelompok kegagalan pengobatan. Pasien yang menghentikan pengobatan karena perbaikan simtomatik atau tidak kembali ke rumah sakit karena resolusi gejala didefinisikan sebagai kelompok beresolusi gejala. Ini dicatat jika seorang pasien dari kelompok beresolusi gejala mengunjungi rumah sakit tersebut dan menerima peninjauan kembali dengan silodosin untuk memburuknya LUTS selama masa tindak lanjut (selama 4 tahun setelah administrasi). Semua nilai dalam tabel nilai sebagai alat dan standar deviasi (SD). Perbedaan antara rata-rata dan posttreatment dianalisis dengan menggunakan paired Student's -test dengan kinerja Bonferroni. Hasil Sebanyak 81 pasien dengan LUTS / BPH, berusia tahun (kisaran 59-89), dianalisis. Meski jumlahnya tidak sesuai dengan jadwal, pendaftaran ditutup karena jumlah pasien rawat jalan pria yang tidak mencukupi dengan LUTS. Karakteristik pasien pada awal dirangkum dalam Tabel 1. Memiliki PV 35 ml atau lebih. Tujuh puluh tiga pasien (90,1%) memiliki gejala sedang atau berat (IPSS> 7) dan 76 pasien (93,8%) mengalami gangguan QOL (indeks QOL> 2). Enam puluh empat pasien (79,0%) memiliki Q max kurang dari 15 ml / s dan 34 pasien (42,0%) memiliki PVR 50 ml atau lebih.

Tabel 1: Karakteristik dasar pasien studi (n=81). Gambar 1 menunjukkan plot Kaplan-Meier dari tingkat persistensi untuk pengobatan silodosin selama 4 tahun. Tingkat persistensi 6 tahun, 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun, dan 4 tahun dari 81 pasien yang diobati dengan silodosin masingmasing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%.Dalam 6 bulan pertama, tingkat persistensi turun tajam, setelah itu kemiringan grafik menjadi lebih bertahap. Akhirnya, 52 pasien (64,2%) menghentikan pengobatan silodosin karena penghentian penyebabnya dalam 24 (29,6%) dan kehilangan follow up pada 28 (34,6%) (Gambar 2).

Gambar 1: plot Kaplan-Meier tingkat persistensi pengobatan silodosin selama 4 tahun masa tindak lanjut. Tingkat persistensi 6 bulan, 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun, dan 4 tahun masing-masing adalah 63,0%, 56,8%, 50,6%, 44,4%, dan 35,8%. Gambar 2: Hasil dari 81 pasien pada 4 tahun setelah pemberian silodosin.

Dari 24 pasien yang menyebabkan penghentian, 8 pasien (9,9%) menghentikan pengobatan karena efek samping (empat kasus vertigo, tiga gangguan ejakulasi, dan satu urgensi). Setelah penghentian pengobatan silodosin, semua gejala efek samping segera membaik. Lima pasien berharap untuk menghentikan pengobatan karena resolusi gejala, 6 pasien menghentikan pengobatan silodosin karena memburuk atau berkembangnya komorbiditas yang tidak terkait dengan BPH, 2 telah beralih ke pengobatan bedah, dan 2 berharap untuk menghentikan pengobatan karena kurang khasiatnya. Pada satu pasien, kanker prostat terdeteksi selama masa tindak lanjut. Tiga pasien memerlukan penambahan agen antimuscarinik selama masa tindak lanjut, namun dua pasien menghentikannya karena kurang efikasi. Tidak ada pasien yang perlu menambahkan inhibitor antiandrogen atau 5α-reduktase dan tidak ada yang diubah menjadi antagonis adrenoseptor lain. Tidak ada pasien dengan retensi urin akut. Dari 28 pasien yang tidak menindaklanjuti, 13 menghentikan pengobatan sendiri dan berhenti datang

ke rumah sakit karena adanya resolusi gejala dan 12 orang tidak dapat datang ke rumah sakit kami karena adanya kemunduran komorbiditas yang tidak terkait dengan BPH. Satu pasien menghentikan pengobatan sendiri karena kurang berefisiensi, seseorang pergi ke rumah sakit lain, dan satu silodosin yang sebentar-sebentar digunakan. Akhirnya, 18 pasien (22,2%) menghentikan pengobatan karena resolusi gejala (kelompok beresolusi gejala). Dari 18, 5 mengunjungi kembali rumah sakit dan mundur dengan silodosin karena kemunduran LUTS selama masa tindak lanjut (rata-rata 10,6 bulan setelah penghentian). 18 pasien lainnya (22,2%) menghentikan pengobatan karena memperburuk atau mengembangkan komorbiditas yang tidak terkait dengan BPH (lima jenis kanker yang tidak terkait dengan urologi, empat demensia, dua aneurisma aorta, dua pneumonia, satu depresi, salah satu emfisema , Salah satu abses hati, salah satu perdarahan gastrointestinal, dan satu glaukoma). Delapan pasien (9,9%) menghentikannya karena efek samping, 3 (3,7%) melakukannya karena kurang efikasi, dan 2 kasus (2,5%) diubah menjadi operasi. Oleh karena itu, lima pasien (6,2%) didefinisikan sebagai kelompok gagal pengobatan. Karakteristik awal pasien pada kelompok beresolusi gejala, kelompok lanjut, dan kelompok gagal pengobatan dirangkum dalam Tabel 2. Pada kelompok beresolusi gejala, PV awal lebih kecil dan PSA lebih rendah, namun tidak ada perbedaan yang signifikan. Parameter dasar tidak berbeda secara signifikan antara kelompok beresolusi gejala dan kelompok lanjut, kelompok beresolusi gejala dan kelompok gagal pengobatan, dan kelompok yang melanjutkan dan kelompok perlakuan-kegagalan.

Tabel 2: Perbandingan karakteristik dasar di antara tiga subkelompok. Setelah pengobatan silodosin, indeks QOL pasien dalam kelompok berlanjut meningkat secara signifikan dan dipertahankan selama 4 tahun (Tabel 3). Skor simpanan simpanan (IPSS 2 + 4 + 7), skor gejala kekosongan (IPSS 3 + 5 + 6), total IPSS, dan laju alir rata-rata (Qaver) juga meningkat secara signifikan (Tabel 4). Tidak ada perubahan signifikan volume voided (Vv),, atau PVR (Tabel 4).

Tabel 3: Perubahan IPSS rata-rata pada pasien yang melanjutkan pengobatan silodosin (n=29). Tabel 4: Perubahan parameter uroflowmetrik rata-rata pada pasien yang melanjutkan pengobatan silodosin (n=29).

4.diskusi Karena perawatan medis untuk penyakit kronis seperti LUTS / BPH biasanya harus dilanjutkan, kemanjuran pengobatan tergantung pada ketekunan penggunaan obat-obatan yang diresepkan. Oleh karena itu, tingkat kelanjutan dengan antagonis α1-adrenoseptor untuk LUTS / BPH telah dipelajari secara prospektif. Masumori dkk. Melaporkan bahwa tingkat kelanjutan tamsulosin pada 5 tahun dan untuk naftopidil pada 3 tahun masing-masing adalah 30,4% dan 21,4% [14, 15]. Yamanishi dkk. Melaporkan bahwa tingkat kelanjutan silodosin pada 6 tahun adalah 25% [13]. Dalam penelitian ini, laju kelanjutan silodosin pada 4 tahun adalah 35,8%. Dengan demikian keempat penelitian tersebut menunjukkan hasil yang serupa. Dalam tiga laporan sebelumnya [13-15] dan penelitian ini (Tabel 3 dan 4), LUTS pasien yang melanjutkan antagonis α1-adrenoseptor mencapai perbaikan signifikan yang dipertahankan, walaupun efek plasebo dapat ditambahkan pada hasil uji coba yang tidak terkontrol . Akibatnya, antagonis α1adrenoseptor berkhasiat untuk pasien yang terus menggunakannya, namun tingkat kelanjutannya rendah. Untuk memperjelas kemanjuran benar antagonis α1-adrenoseptor, yang tingkat kelanjutannya rendah, penyelidikan alasan penarikan diperlukan. Dalam studi Masumori dkk, yang termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit, alasan penghentian pengobatan tamsulosin adalah peningkatan LUTS (18,8%), tidak ada perubahan / pemburukan (13,4%), konversi ke operasi ( 10.7%), dan efek samping (3,6%) [14], sedangkan untuk naftopidil adalah peningkatan LUTS (28,2%), konversi ke antagonis α1-adrenoceptor lainnya (17,9%), dan efek samping (5,1%) [15] . Alasan paling umum untuk penghentian bukanlah kurangnya kemanjuran, tapi peningkatan LUTS. Karena pasien

melanjutkan pengobatan dengan LUTS yang lebih baik dan obat yang dihentikan karena peningkatan LUTS, tamsulosin dan naftopidil berkhasiat selama setengah [14, 15]. Namun, alasan penghentian silodosin yang dilaporkan oleh Yamanishi et al. Konversi ke operasi (20,2%), efek samping (8,7%), dan kepuasan (4,8%) [13]. Ada perbedaan, karena tidak jelas mengapa pasien mereka tidak kembali ke rumah sakit. Dalam penelitian ini, termasuk pasien yang tidak kembali ke rumah sakit, alasan paling umum untuk penghentian silodosin juga merupakan resolusi gejala (22,2%). Akibatnya, silodosin juga memiliki khasiat untuk lebih dari separuh pasien. Untuk memperjelas karakteristik pasien yang menghentikan silodosin karena peningkatan LUTS, kami membandingkan parameter dasar dari kelompok beresolusi gejala dan kelompok lainnya. PV dan PSA lebih kecil dan lebih rendah, namun tidak ada perbedaan yang signifikan. Ini mungkin disebabkan oleh ukuran sampel yang kecil. . Namun, pasien yang menghentikan tamsulosin atau naftopidil karena peningkatan LUTS lebih muda dan memiliki tingkat PSA yang lebih rendah (tamsulosin) pada awal atau memiliki Qmax dan PV yang lebih tinggi (naftopidil) pada awal [14, 15]. Studi multisenter prospektif skala besar lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi masalah ini. Telah dilaporkan bahwa 26% pasien yang menghentikan naftopidil memerlukan penarikan kembali dengan antagonis dan / atau operasi α1-adrenoseptor selama masa tindak lanjut [15]. Dalam penelitian ini, lima (27,8%) dari 18 pasien yang menghentikan silodosin karena resolusi gejala mengunjungi rumah sakit dan menerima penafsiran dengan silodosin karena kemunduran LUTS selama masa tindak lanjut. Yokoyama dkk. Juga melaporkan bahwa 30% pasien memerlukan peninjauan kembali dalam waktu 12 bulan setelah penghentian antagonis α1-adrenoseptor [17]. Jadi, setelah penghentian antagonis α1-adrenoseptor karena resolusi gejala, kemunduran LUTS dan kebutuhan untuk penafsiran tidak banyak. Generalisasi hasil penelitian ini terbatas pada beberapa hal untuk studi satu pusat. Usia rata-rata penelitian ini lebih tinggi dari tiga laporan multisenter sebelumnya [13-15]. Temuan ini mungkin karena bias regional. Tingkat konversi ke operasi ternyata lebih rendah daripada laporan lainnya. Temuan ini mungkin karena bias akibat kebijakan pengobatan dalam studi single center ini. Oleh karena itu kami tidak bisa menentukan faktor risiko kegagalan pengobatan. Namun, Yamanishi dkk. Menunjukkan bahwa pasien yang beralih ke operasi memiliki PV yang lebih besar, indeks QOL yang lebih

tinggi, dan tingkat PSA yang lebih tinggi daripada mereka yang melanjutkan silodosin [13]. Masumori dkk. Menunjukkan bahwa PV dan PVR pada awal adalah prediktor untuk kegagalan pengobatan tamsulosin [14], sedangkan usia, PV, dan PSA pada awal adalah prediktor untuk kegagalan pengobatan naftopidil [15]. Oleh karena itu, PV besar pada awal adalah faktor risiko kegagalan pengobatan antagonis α1-adrenoseptor. Roehrborn dkk. Melaporkan bahwa 11,9% pasien yang diobati dengan monoterapi tamsulosin mengalami retensi urin akut atau operasi terkait BPH dalam waktu 4 tahun, sedangkan hanya 4,2% dari mereka yang menggunakan terapi kombinasi menggunakan dutasteride dan tamsulosin. Untuk pasien dengan PV besar, pengurangan PV menggunakan inhibitor 5αreductase mungkin diperlukan untuk hasil jangka panjang yang baik. Pada percobaan fase III, efek samping yang paling sering dan penting dilaporkan sebagai disfungsi ejakulasi (14-28,1%) [7-10]. Namun, dalam penelitian ini hanya 9,9% pasien yang menghentikan silodosin karena efek samping (empat kasus vertigo, tiga gangguan ejakulasi, dan satu urgensi). Meskipun banyak pasien dalam penelitian ini terlalu tua untuk aktivitas seksual, tingkat disfungsi seksual untuk kejadian buruk sangat rendah. Karena kami menyelidiki kegigihan silodosin dan alasan penarikan dalam praktik kehidupan nyata, kami tidak bertanya tentang aktivitas seksual pada awal dan tidak secara sistematis memeriksa efek samping disfungsi seksual dan hanya melaporkan kejadian buruk yang menyebabkan penarikan. Kesimpulan 35,8% pasien melanjutkan silodosin selama 4 tahun. Banyak pasien menghentikan silodosin karena berbagai alasan, yang paling sering adalah resolusi gejala. Efek silodosin dipertahankan saat pasien melanjutkan perawatan.

karena perawatan medis untuk penyakit kronis seperti LUTS / BPH harus dilanjutkan, khasiat pengobatan tergantung pada kegigihan penggunaan obat ditentukan.