1 Diapos Ores De La Glucoproteina Iib

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA AGREGACIÓN PLAQUETARIA: •TROMBO: (entramado de plaquetas y fibrinógeno sobre lesión endotelial) se forma en 2 FASES: 1. ADHESIÓN plaquetaria a subendotelio 2. ACTIVACIÓN plaquetaria:: a) Formación y liberación de mediadores de autoalimentación b) Activación de receptores en la membrana, para proteinas ligadoras: •Factor de Von Willebrand: plaqueta-lesión •Glucoproteina IIb/IIIa (integrina α Iib β 3): FIBRINÓGENO

1

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA AGREGACIÓN PLAQUETARIA Y SINDROME CORONARIO AGUDO (SCA): Plaqueta activada

↓ Cambio configuración receptor GP IIb/IIIa ↓ ↑ Afinidad por FIBRINÓGENO y otras proteinas adhesivas (Fibronectinas y Vibronectinas) •Es vía final y obligatoria de la agregación. •Agregación plaquetas y embolización⇒ SCA •Activación plaquetas dura >30 días y tras IAM placa inestable (angiografía) dura >1 m. •Se plantea que sean fármacos diferentes (que no 2 integren una familia)

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA ABCIXIMAB (ReoPro) (1): •El primero que apareció •c7E3. AC MONOCLONAL de ratón humanizado. •NO COMPETITIVO •PERMANENTE: -V ½ corta pero gran afinidad -Efecto dosis-dependiente, máximo en 2 h (alarga t de hemorragia que se normaliza en 12 h) -Receptores ocupados con EFECTO HASTA 30 DÍAS. •NO ESPECÍFICO: Tb inhibe otros receptores: -Vibronectina en células endoteliales -MAC-1 en leucocitos 3

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA ABCIXIMAB (ReoPro) (2): •Tiene tb efecto ANTICOAGULANTE, por: -acción sobre receptor de Fibronectina -disminuye formación de Trombina •DOSIS: BOLO 0.25 µg/kg + PERFUSIÓN 0.125 µ g/KG/min (máximo 10 µg/min) durante 12 h tras ICP (INTERVENCIÓN CORONARIA PERCUTÁNEA) Se puede usar hasta 24 h, previo a ICP. •ÚNICO QUE HA REDUCIDO MORTALIDAD A LARGO PLAZO: ¿Potencia de acción vs. Efecto biológico variado vs. Uso siempre añadido a ICP? 4

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA BARBOURINA y similares:

•PEPTIDOS NATURALES de veneno de serpiente, con secuencias de aa que compiten con FIBRINÓGENO

•Efecto dosis-dependiente. •Muy inmunógeno. •Producen trombocitopenia transitoria. •Escasa especificidad. 5

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA EPTIFIBATIDA (Integrilin): •PEPTIDO SINTÉTICO, con secuencias aa que compiten con FIBRINÓGENO en reconocer GP IIb/IIIa •COMPETITIVO: sobre todo con Fibrinógeno •REVERSIBLE al suspender la perfusión •ESPECÍFICO •DOSIFICACIÓN: BOLO 180 µg/kg + PERFUSIÓN 2 µG7kg/min hasta 72 h. -En PURSUIT se empleó 96 h. -En ESPRIT se usó 2º BOLO a los 10 minutos -DOSIFICACIÓN INDIVIDUAL (alta dosis ⇒↓ efecto) •Recupera ½ función plaquetaria tras 4 h de retirar (tb el TIROFIBÁN) •NO hay efecto REBOTE isquémico al suspenderlo

6

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA TIROFIBÁN (Agrastat ): •NO PEPTÍDICO. LAMIFIBÁN es derivado más estable •COMPETITIVO •REVERSIBLE y con V ½ corta (2-3 h) •ESPECÍFICO •Efecto más rápido y corto que ABCIXIMAB •DOSIFICACIÓN: -En SCA: BOLO 0.4µ/kg/min 30 min + PERFUSIÓN 0.1 µg/kg/min hasta 108 de inicio de SCA. -En ICP: BOLO 10 µg/kg + PERFUSIÓN 0.15 µ g/kg/min hasta 18-24 h tras ICP. •Bolo ⇒ inhibe 95% agregación a los 5-15 min y alarga t de hemorragia 2-4 veces en 1-2h (recupera en 4-8 h) 7

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA FARMACOS VÍA ORAL: -Acetato de ORBOFIBÁN -Clorhidrato de XEMILOFIBÁN -Ro 483657 -SIBRAFIBÁN -FADRAFIBÁN • Acción directa ó tras activación en estómago. • Se investiga dosis para ttos largos en ACV y ANGOR. • ⇒ AUMENTO DE MORTALIDAD, por EFECTO TÓXICO (NO por mecanismo protrombótico) 8

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA SUPERVISIÓN: -Ajuste de dosis basado en función plaquetaria optimiza los resultados. -GOLD study: (N=500 / ICP (angioplastia o stent)) •ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDA y TIROFIBÁN. • Relaciona inhibición plaquetaria medida en diferentes momentos tras inicio de anti IIb/IIIa, con aparición de eventos isquémicos o sangrados mayores •Inhibición plaquetaria > 80% es el óptimo

9

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA EFECTOS SECUNDARIOS (1): 1. HEMORRAGIAS: -Con TODOS los fármacos, más con ABCIXIMAB. Con los demás riesgo desaparece al parar perfusión iv (tienen V ½ corta) -Mucocutánea o del punto de acceso vascular. -Menos sangrado tras ICP si: •manipulo correctamente introductor al colocarlo. •retiro precoz (3-4 H tras parar Heparina y normalizar TPTA). •evito canalizar excesivas vías venosas. -No ↑ de hemorragias intracraneales (si con fibrinolisis (FX)) -NO SIGNIFICATIVA a las dosis habituales. -Más si se asocian a HEPARINA, que se reducen ajustando dosis según peso (70 UI/kg). -Si coronariografía ⇒lesiones para CIA-BYPASS debo suspender: •ABCIXIMAB tan pronto como se plantee hacer bypass (aunque parece evitar destrucción de plq durante CIA) •EPTIFIBATIDA y TIROFIBÁN ⊇ 4 H antes de CIA 10

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA EFECTOS SECUNDARIOS (2): 2. TROMBOCITOPENIA: -En 1-2% de los casos. -Ocasionalmente grave. -Mayor en primeras 24 H (sobre todo la primera) y si se prolonga duración del tratamiento. -Revierte a los pocos días de suspender el fármaco, -ABCIXIMAB: •⇒ pq< 20x10 9/L en 0.4-1% (1.5-2% en readministración). •recontar plaquetas en 2-4 H del inicio y repetir a las 12 H.

11

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA REACCIONES ALÉRGICAS (3): 3.

REACCIÓN ALÉRGICA (con ABCIXIMAB por ser AC) en READMINISTRACIÓN ⇒ NO REPETIR EL TRATAMIENTO: -5-6% ⇒ AC circulantes en 1er M de readministración. -Posibilidad de ANAFILAXIA. -Menor efecto clínico. - Mayor trombocitopenia. -Aparición de AC no se relaciona con aparición de sangrados o eventos isquémicos. -FA, ↓ TA, náuseas, vómitos, bradicardia. 4. PRECAUCIONES EN INSUFICIENCIA RENAL: -TIROFIBÁN: Dializable. Usar ½ dosis. Incluso si aclaramiento de creatinina <30 ml/min. -EPTIFIBATIDA: No estudiado con creatininas >2 mg/dl. Se ha usado bolo 135µg/kg + 0.5µg/kg/min con Cr2-4 -ABCIXIMAB: Es AC que se aclara en SRE. No estudiado ni indicado en IR . Usado en dializados con éxito. 12 NO PRESENTAN EFECTO REBOTE AL SUSPENDERLOS (HEP si).

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA CONTRAINDICACIONES: -ABSOLUTA: -HEMORRAGIA ACTIVA. -RELATIVAS: -RIESGO ELEVADO DE HEMORRAGIAS: -Tratamiento ANTICOAGULANTE. -CIA mayor en últimos 3 M -ICTUS en últimos 6 M -TRAUMATISMO reciente -ANEURISMA -NEO intracraneal -HTA (TAS ≥ 180 y/o TAD≥ 110) -ANEMIA severa o TROBOCITOPENIA -Reacciones de HIPERSENSIBILIDAD previas -Precaución en ttos junto a AINEs, AGP o 13 TROMBOLITICO (controles analíticos / 24

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA TRATAMIENTO CONCOMITANTE (1): 1. ASPIRINA: -Incluido en tto estándar de todos los ensayos -Beneficio de anti IIb/IIIa con/sin uso de AAS. -Estudios hablan de ↑ beneficio si tomaban AAS previamente

2. HEPARINA NO FRACCIONADA: -Necesaria asociarla en el tto -Dosificar según peso (ejemplo: bolo 70U/kg ⇒ alarga TPTA de 50 a 70 seg.) para evitar exceso de sangrados, sobre todo si se realiza ICP -PRISM-PLUS (TIROFIBÁN): SE SUSPENDIÓ EL BRAZO SIN HEPARINA por GRAN ↑ DE MORTALIDAD. -Tras ICP útil, suspender HEPARINA y seguir anti IIb/IIIa -En estudios con brazos con sólo HEPARINA, hay EFECTO REBOTE al suspenderla, por ↑ formación TROMBINA 14

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA TRATAMIENTO CONCOMITANTE (2): 3. HEPARINAS BAJO P. MOLECULAR (HBPM) (Ptes estudios): -ESSENCE: Beneficio significativo de ENOXAPARINA sobre HNF en SCA. -FRISC II: Mejor DALTEPARINA en ciertos grupos. -NICE-4:Demostró seguridad de ABCIXIMAB + 0.75 mg/kg IV de ENOXAPARINA en una ICP. -TIMI 11 B: Beneficio de ENOXAPARINA sobre HNF -TIFOFIBÁN + ENOXAPARINA mejor que con HNF en SCA (hay más inhibición de la agregación) -En estudio: Si intento ICP y había tto previo con HBPM, usar perfusión anti IIb/IIIa + BOLO IV de HBPM en la ICP (según t de última dosis) 4. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA (EN ESTUDIO): -OASIS-2: Mejor HIRUDINA que HNF -LEPIRUDINA + anti IIb/IIIa parece prometedor. -BIVALIRUDINA ≥ efecto que HNF, y es más segura. 15 - ABCIXIMAB + BIVALIRUDINA mejor que con HNF.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: ABCIXIMAB (ReoPro ): -Excepto en EPILOG, usando ABCIXIMAB hay más riesgo de hemorragia, compensado por el beneficio -Sobre todo estudiado en ensayos con ICP

• 1º:EPIC (1994): (N=2099, con ICP / E.P.=muerte, IAM o

revascularización urgente / Bolo + Perfusión, o Placebo) -En pacientes de ALTO RIESGO con AI, IAM o lesión compleja⇒ ↓ 35% de muerte, AIM o angor recurrrente a 30 DIAS tras ACTP (8.3% vs. 12.8%; P=0.008). Tb útil a 6 MESES y 3 AÑOS. -MÁS REDUCCIÓN SUBGRUPO AI. -Bolo solo no fue útil -↑50% SANGRADO (debo bajar heparina) (14% vs. 7%; P=0.001) -RESULTADO: ÚTIL EN ICP. Buen cociente coste/efectividad. 16

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: ABCIXIMAB (ReoPro): • CAPTURE (1997): (N=1265 con AI refractaria e ICP / E.P.=muerte, IAM o revascularización urgente / Objetivo EPIC + ver dosis HEP./ Abciximab 18-24 H →1 H tras ICP / vs PB.) -↓a 30 DIAS (11.3% vs. 15.9%; P=0.01). -Facilita la resolución del trombo y previene formación de otros. -↑ SANGRADO -↓ IAM antes y después de ICP (ICP ya ⇒↓ IAM per se) -En ↑ TROPONINA T (marcador de obstrucción)⇒↓ 2/3 muerte o IAM a 6 MESES (9.5% vs. 23.9%; P=0.002) ⇒ TROPONINA identifica riesgos mejor que angiografía, e identifica a los pacientes que tendrán más beneficio con ABCIXIMAB. 17

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: ABCIXIMAB (ReoPro): •

EPILOG (1997): (N=2792 pacientes con ICP / E.P.=muerte, IAM,

revascularización urgente) -Extiende resultados de EPIC a pacientes de BAJO RIESGO. -Reducción de muerte, IAM o revascularización precoz a 30 DIAS (5.2% vs. 11.7%; P<0.001), que persiste a UN AÑO ABCIXIMAB + HEPARINA a 70 U/kg -↓ de ↑ sangrado EPIC (3.1% PB vs. 2.0% ABC+↓ HEP; P=0.019): • ajuste dosis heparina según peso (70U/kg) • buena manipulación del introductor con retirada precoz (3-4 h tras parar Heparina y TPTA normalizado) • evitar punciones venosas innecesarias •GUSTO IV: ABCIXIMAB + FX al inicio de AVC (ver hemorragias) •TIMI 14: (ABCIXIMAB + ACTILISE) Consigue 70% de TIMI 3 • Estudio con ACTPR (de rescate), con ABCIXIMAB, tras FX 18 (Fibrinolisis)⇒ ↑ sangrado respecto ACTP primaria.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS:

ABCIXIMAB (ReoPro): • EPISTENT (1998): (N=2399 / E.P= muerte, IAM, revascularización urgente / Implante de STENT (↓ necesidad de cirugía) -ABCIXIMAB + HEPARINA + TIKLID + AAS + STENT -DOSIS: •ABCIXIMAB: BOLO 0.25 mg/kg 10-60 min antes de STENT + infusión 0.125 µg/kg/min 12 h. •HEPARINA: BOLO 70 U/kg (máx. 7.000 U) +/- bolos si ACT<200 s -A los 30 DIAS, ↓ absoluta 5.5% en muerte y eventos isquémicos de STENT en ABCIXIMAB + STENT vs. PB + STENT. -A 1 AÑO, ↓ mortalidad (1.0% vs 2.4% con PB; P=0.04) -Más beneficio cuanto más complejas son las lesiones de base. • DAR ABCIXIMAB DURANTE ICP SI SE COMPLICA (RESCATE): -Mejora coste/beneficio, pero no ensayado randomizado. -Disuelve trombos ( en angiografía) y restaura flujo TIMI19 -De uso si veo trombo, o oclusión inmimente de vaso

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: ABCIXIMAB (ReoPro): •GUSTO IV ACS: (N=7800/Incluye dolor>5 M, ↑TROPONINA y ECG) •Resultados presentados en AGOSTO´2000. •NO hay beneficio con ABCIXIMAB vs PB (pacientes eran de menor riesgo que la de otros estudios) •↑ TROPONINA con ECG y angiografíaNO identifica RIESGO •Este ensayo requiere análisis más críticos.

20

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: EPTIFIBATIDA (Integrilin):

I

• MPACT II (1997): (N=4010 / ICP /E.P.= muerte, IAM, revascularización urgente, implante urgente de STENT ) -Resultados NEUTROS con angioplastia -↓ NO SIGNIFICATIVA absoluta del 2.2% de eventos a 30 DIAS. -No aumento significativo de sangrado (5.1% vs. 4.8%) • ESPRIT: -Mejor resultado que IMPACT II al modificar dosis + STENT? 21

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: EPTIFIBATIDA (Integrilin):

PURSUIT

•

(1998): (N=10948. Mayor estudio en SCA/ E.P.=muerte, IAM / AI ó IAM sin ascenso ST / EPT vs. PB) -↓ significativa de muerte ó IAM no fatal a 92 HORAS (14.2% vs. 15.7%; P=0.04) que sigue a los 30 DIAS y a los 6 MESES. -Resultado diferente en cada subgrupo. -Algunos reciben ICP. Otros reciben CIRUGIA (CABG) -Amplios criterios de inclusión ⇒ representados todos los niveles de riesgo existentes ⇒ resultados extrapolables a la población. -Efectividad mayor en alto riesgo y sobre todo en los que recibieron ICP en la fase aguda -Dosis recomendadas: BOLO 180 µg/kg + PERFUSIÓN 1.3µg/min 72 H-96 H. -NO ⇒↑ ICTUS (0.6% frente a 0.8% con PB) 22

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: EPTIFIBATIDA (Integrilin): •Continuación PURSUIT (1998):ANALIZANDO sus datos vemos: -Más beneficio si trato antes de 24 HORAS (hay GRADIENTE efecto-tiempo de evolución de los síntomas). -Muy seguro, incluso en pacientes de poco riesgo (estenosis mínima), no así el usar FX en paciente sin IAM con ↑ ST. -En pacientes que recibieron CIRUGIA (CABG) tras < 72 H de iniciar EPTIFIBATIDA empírica (sin coronariografía): •Hay ↓ muerte-IAM a 6 MESES (23.8% vs 35.3%; P=0.009) •Igual sangrado mayor (58.2% vs. 56.7%; P=0.70) •Transfusión plq revierte cualquier ↑ sangrado tras CIA. 23

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: TIROFIBÁN (Agrastat): • RESTORE (1997): (N=2139 / E.P.= muerte, IAM, revascularización urgente, STENT urgente / AI ó IAM no Q/ ICP) -↓ significativa de muerte o eventos isquémicos a los 2 DIAS (5.4% vs. 8.7% con PB; P=0.005) y del 2.8% absoluto a 7 DIAS de TÉCNICA, pero NO significativa a los 30 DIAS. -No diferencia en sangrado mayor o necesidad de tranfusión (5.3% con TIROFIBÁN vs. 3.7% con PB; P=0.10)

•

PRISM

(1998) : (N=3232 / E.P.= muerte, IAM, isquemia refractaria/ AI de bajo riesgo / TIROFIBÁN vs. HEPARINA) -↓ muerte, IAM o isquemia refractaria a 48 HORAS (3.8% con T vs 5.6% con H; P=0.01), NO significativo a 7 ni 30 DÍAS 24 -Algunos autores dicen que TROPONINA identifica beneficio de

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: TIROFIBÁN (Agrastat): •

PRISM-PLUS (1998):

(N=1915 / E.P.= muerte, IAM, isquemia refractaria/ AI alto riesgo-IAM no Q/ Sumado a AAS doy TIROFIBÁN, HEPARINA ó TIROFIBÁN + HEPARINA / -SE SUSPENDIÓ precozmente grupo SIN HEPARINA por ↑ mortalidad a 7 DIAS (¿AZAR ó EFECTO PROTROMBÓTICO SI USO anti IIb/IIIa SIN HEPARINA?) -TIROFIBÁN + HEPARINA + AAS ⇒ ↓ significativa de muerte, IAM o isquemia refractaria a 7 DIAS (12.9% vs 17.9% solo H; P= 0.004) que sigue a 30 DIAS (18.5% vs 22.3%) y 6 MESES (27% vs 31%) -TIROFIBÁN + HEPARINA es mejor que sólo HEPARINA, tanto si 25 tto médico, ICP ó CIA (CABG)

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS:

LAMIFIBÁN:

No procede su desarrollo comercial.

•PARAGON A (1998): (N=2282 /E.P=muerte-IAM /AI ó IAM no Q/ /Valora 2 DOSIFICACIONES +/- HEPARINA vs PB). -A 30 DIAS NO hay diferencia significativa en ↓ muerte o IAM (10.6% BAJA dosis-11.7% HEP-12.0% ALTA dosis;P=0.67) -A 6 MESES hay diferencia significativa con BAJA dosis (13.7% BAJA dosis vs 17.9% brazo control; P=0.45) -MAYOR EFICACIA CON DOSIS BAJAS ⇒ AZAR ó pensar que VENTANA TERAPEÚTICA de anti IIb/IIIa sea PEQUEÑA. -Efecto útil con niveles que ⇒80-90% de inhibición plaquetaria. • PARAGÓN B: -Busca determinar EFICACIA de la BAJA dosis a estudio en A. -Beneficio NO significativo de LAMIFIBÁN a baja dosis vs. PB. -La cohorte con ↑ TROPONINA ⇒Beneficio SIGNIFICATIVO.26

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA RESULTADOS DE ENSAYOS: INHIBIDORES Iib/IIIa ORALES: MALOS RESULTADOS • XEMILOFIBÁN: -EXCITE: EFECTO EN ICP RESPECTO A PLACEBO (PB). -↑ mortalidad (0.3% vs. 0.7% con pb; P=0.048) -↑ sangrado. • ORBOFIBÁN: -OPUS: EN SD CORONARIO INESTABLE VS. PLACEBO -Se suspendió por ↑ mortalidad (2.0% vs 1.8%). •SIBRAFIBÁN: -SYMPHONY: PROTECCIÓN POST SCA, VS. AAS ó VS. PB -↑ mortalidad vs. Pb (2.0% vs. 1.8%) -SYMPHONY 2: -Muestra ↑ mortalidad parecido a SYMPHONY. •METAANÁLISIS de los 4(n= 33.340)⇒ ↑mortalidad significativo 27 del 37% (1.3% vs. 1.7%; P=0.001). ¿EFECTO PROTROMBÓTICO?

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA METAANÁLISIS DE ENSAYOS: ABCIXIMAB -EPIC, CAPTURE y EPILOG ⇒ mejor ABCIXIMAB que tto clásico (AAS + Heparina), con poco sangrado si ↓ Heparina -EPIC , EPILOG y EPISTENT : •Valorando AI-dolor torácico de <48 H e IAM de <7 D: ⇒↓ muerte ó IAM con ABCIXIMAB a 1 AÑO (6.7% vs 13.3% PB; HR=0.48) ⇒↓ muerte (1.7% vs 2.7%; HR=0.62) •Todos los pacientes (con ó sin SCA) tienen beneficio, pero es mayor en los SCA. •”Dar ABCIXIMAB durante ICP convierte el perfil de riesgo de AI en Angor estable” 28

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA METAANÁLISIS DE ENSAYOS: -CAPTURE (ABCIXIMAB), PRISM-PLUS (TIROFIBÁN) y PURSUIT (EPTIFIBATIDA)⇒ ↓ significativa de muerte ó IAM durante tto médico y aún más en ICP (considero IAM si ↑CPK ó CPK-MB x 2 en tto médico, ó x3 en ICP)

4-P:

PURSUIT (EPTIFIBATIDA), PRISM y PRISM-PLUS (TIROFIBÁN) y PARAGÓN (LAMIFIBÄN)⇒Efectivos añadidos a HEPARINA e ⇒suave transición tto médico→ICP -GUSTO IV ACS(ABCIXIMAB), PURSUIT (EPTIFIBATIDA), PRISM y PRISM-PLUS(TIROFIBÁN)PARAGÓNA y B (LAMIFIBÁN) En SCA⇒ ↓ significativa muerte o IAM a 30 DÏAS (10.7% vs 11.5%; P=0.04) • TARGET: (ICP): -1er estudio comparativo (TIROFIBÁN vs ABCIXIMAB) -En 30 DIAS, ambos son igualmente eficaces -Si resultados se igualan AL AÑO y efecto en DIABÉTICOS tb se iguala, TIROFIBÁN será de elección (menor coste) 29

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA COMPARATIVA ENTRE FÁRMACOS: •COSTE: -ABCIXIMAB: Bolo + perfusión 12 h 80 kg: 1350$ -TIROFIBÁN: Bolo 10 µg/kg + perfusión 18-24 h: 689$ -EPTIFIBATIDA: Doble bolo + perfusión 18-24 h: 493$ •COSTE/BENEFICIO-EFECTIVIDAD: -ABCIXIMAB: -EPIC: buen cociente -EPISTENT: a 1 año, buen resultado con stent: 5291 $ por año de vida añadida. -EPTIFIBATIDA: “Su uso en SCA es hacer buen empleo de los recursos de salud” 30

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA CONCLUSIONES (1): • Beneficios con su USO PRECOZ en SCA, da igual gravedad de lesiones o que vaya a acabar en ICP o en CIA.

• Reducen eventos coronarios en fase de tto médico y en ICP: previenen complicaciones isquémicas de ICP y en los casos graves de IAM no Q ó AI (dolor intenso o grandes cambio en ECG) resistentes a tto antianginoso estandar (AAS+Heparina+NTG+β-bloq), pueden retrasar-enlazar cateterización urgente ( en caso de requerir trasladarse) • ABCIXIMAB es de elección (el más estudiado); los nuevos no son más eficaces ni más seguros (diferencias FC y FD) • Se plantea si ESPERAR el resultado de CORONARIOGRAFÍA

• EMPLEO PREVIO DE AAS: Se convierten en aspirinoresistentes y en ellos hay más beneficio con anti IIb/IIIa. • Postulan TTO PRECOZ (URGENCIAS) TRAS SÍNTOMAS, según TROPONINA, ECG e historia de USO PREVIO de AAS. 31 • Ptes estudios de tto junto a HBPM e INHIBIDORES TROMBINA

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA

CONCLUSIONES (2): • ↑TROPONINA parece identificar a los mayores beneficiados. •No se conoce su eficacia como monoterapia •Ausencia de uniformidad en los protocolos usados en ensayos • Se recomienda su uso junto a HEPARINA Y AAS. •Se esta estudiando combinar FX ½ dosis + anti IIb/IIIa para disminuir incidencia de sangrados.

32

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA

• INDICACIONES

DE ABCIXIMAB:

•IAM no Q y AI (asociados a AAS y HEPARINA): -En ICP previene tromboembolos -⇒↓ muerte, evento isquémico, necesidad de revascularizar o CIA urgentes hasta 1 MES después -Datos contradictorios (casi todos ) sobre prevención de reestenosis a 6-12 MESES. Tal vez con tto más largo

• INDICACIONES DE EPTIFIBATIDA y TIROFIBÁN: •AI y IAMSEST (asociados a AAS y HEPARINA) -Antes y después de ICP -Su eficacia se reduce a partir de las 48 H de cesar el tto -Reducen mortalidad y IAM en 7 DIAS (NO a largo plazo) -Puede ser ventajosos en sujetos con más riesgo de hemorragia o si precisa CIA urgente (ABC dura 30 D)

33

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA •GUÍA ANGOR INESTABLE SEMICYUC (Diciembre´2000): • “Indicados, vía iv y de acción corta, en AI con criterios de mal pronóstico (clínicos, ECG y troponina) porque han disminuido la incidencia de episodios (IAM, muerte e isquemia refractaria), especialmente si al enfermo se le indica (ICP) intervención coronaria percutánea” • “Angina refractaria debe tratarse de modo agresivo con coronariografía y revascularización, si es necesario con el apoyo de balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA). Mantener una actitud conservadora implica el máximo posible de medicación con bloqueadores beta, antiagregación con AAS e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, HNF y NTG a dosis máxima • “Considerar la posibilidad de necesitar un procedimiento invasivo, incluida la derivación aortocoronaria (DAC), en el momento de elegir inhibidor” • “Se aconseja su uso en los enfermos que por criterios ECG, clínicos y enzimáticos se consideren de alto riesgo” 34

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA •GUÍA ANGOR INESTABLE SEMICYUC (Diciembre´2000): •

TTO INVASIVO (ANGIOPLASTIA/STENT): “En enfermos inestables o con resultados no óptimos por la presencia de trombo en el lugar de la ACTP, se ha demostrado que los bloqueadores de la glucoproteína IIb/IIIa tienen un efecto protector tras la angioplastia, con menos episodios clínicos y mejor pronóstico a largo plazo”

•ABCIXIMAB: Indicación indiscutible: “Coadyuvante en las intervenciones intravasculares de lesiones coronarias con trombos” •EPTIFIBATIDA: “Indicado en la AI, sobre todo cuando se prevé la indicación de intervención coronaria” •TIROFIBÁN: “Tratamiento de la AI con criterios clínicos de mal pronóstico, especialmente cuando sospechamos la necesidad 35 de intervencionismo coronario urgente”

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA • DIRECTRICES DEL ACC/AHA EN AI (Septiembre´2000): Clase I: “Además de AAS y HNF, debe administrarse un antagonista del receptor GP IIb/IIIa plaquetario a los pacientes con isquemia persistente o con otras características de alto riesgo, y a los pacientes en quienes esté previsto realizar una intervención coronaria percutánea (ICP). Para esta indicación están aprobados la EPTIFIBATIDA y el TIROFIBÁN. (Nivel de evidencias: A) ///// También puede utilizarse ABCIXIMAB durante 12 a 24 H en pacientes con AI/IMSEST en los que esté previsto realizar una ICP en las 24 H siguientes. (Nivel de las evidencias:A)”. “La ICP puede lograr el éxito angiográfico en la mayoría de pacientes con AI/IMSEST, siendo un avance en este caso el uso de anti IIb/IIIa, pues plaquetas tienen un papel importante en el desarrollo de las complicaciones isquémicas que pueden aparecer en estos pacientes o durante los procedimientos de revascularización coronaria. Están técnicas se vuelven más seguras cuando a pauta estándar de AAS, heparina y fármacos antiisquémicos36les asocio los anti IIb/IIIa, iv.”

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA • GUÍAS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA (1): •SIEMPRE USARLOS JUNTO A HEPARINA y AAS. •Indicaciones se hacen según clasificación de ACC/AHA. • ANGOR INESTABLE e INFARTO sin ONDA Q (Junio´2000): •En Nov´99 Ministerio de Sanidad y Consumo autorizó uso de INTEGRILINA y TIROFIBÁN en tto de AI/IAM sin ↑ ST +/- ACTP. •INTEGRILINA: PURSUIT tenía amplios criterios de inclusión⇒ representados todos los niveles de riesgo⇒ resultados extrapolables a la clínica diaria. En análisis de subgrupos es más efectivo en enfermos con riesgo elevado, sobre todo en los que se hizo ICP en la fase aguda. DOSIS: BOLO 180 µg/kg + perfusión 1.3 µg/min durante≥ 72 H. Pese a que las diferencias de PURSUIT fueron significativas, la reducción del riesgo absoluto es escasa y no homogenea en subgrupos (Clase II a) •TIROFIBÁN: IndicacionesTIROFIBÁN + HEPARINA + AAS: -a) En AI de alto riesgo: Clase I. -b) En AI de bajo riesgo: Clase IIa. DOSIS: 0.4 µg/kg/min 30 M + infusión 0.1 µg/min ≥ 48 H 37 •LAMIFIBÁN: PARAGÓN A⇒no significativo en 30 D⇒ Clase IIb.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR PLAQUETARIO DE LA GLUCOPROTEINA IIB/IIIA • GUÍAS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE CARDIOLOGÍA (2): • INFARTO AGUDO de MIOCARDIO con onda Q (Noviembre´1999): Parecen útiles sumados a FIBRINOLISIS, pero aún en estudio. • CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRÓNICA. A. ESTABLE (Julio´2000): -a) Angioplastia con balón: •Eficaces junto a HNF + AAS en la ACTP. •ABCIXIMAB: Clase I en pacientes de alto riesgo •TIROFIBÁN: Clase IIb. •EPTIFIBATIDA: Clase IIb. -b) Angioplastia con stent: •Eficaces junto a HEPARINA + TICLOPIDINA +AAS •ABCIXIMAB: Clase I. •ABCIXIMAB: -DOSIS:BOLO 0.25 mg/kg+INFUSIÓN 0.125 µg/kg/min 12H Junto a HEPARINA (BOLO 70U/kg (max. 7.000 U bolo) con bolos adicionales si ACT (t de coag activado) <200 S) 38 -CONTROLES: Contaje de plaquetas a las 2-4 H y las 12 H