01-holinergicni Sistem

Holinergični živčni sistem

Medicinska fakulteta, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo

Holinergični živčni sistem Aktivacija parasimpatičnega živčnega sistema je združena s kopičenjem energijskih zalog in počitkom: • mioza • bronhokonstrikcija, ↑ sekrecija ∀ ↑ sekrecija, ↑ peristaltika, ↓ tonus sfinktrov ∀ ↓ krvni tlak in frekvenca srca ∀ ↓ tonus sfinktra v mehurju in ↑ tonus detruzorja

Muskarinski in nikotinski receptorji • Muskarinski (vezani z G-proteini) : M1: nevralni M2: srčni M3: žlezni • Nikotinski (kationski kanali) : Živčnomišični stik Avtonomni gangliji CŽS

Muskarinski receptorji M1- nevralni

M2 - srčni

M3 - žlezni

žleze: želodec (parietalne c.)

atriji gl. mišice: GIT OŽS

eksokrine žleze gl. mišice: GIT, oko žilni endotelij

učinek v celici: ↑ IP3

↓ cAMP

↑ IP3

lokacija: OŽS (skorja, hipokampus)

funkcija: OŽS ekscitacija sekrecija želodčne kisline

srčna inhibicija sekrecija presinaptična inhibicija kontrakcija gl. m. inhibicija nevronov vazodilatacija (NO)

Nikotinski receptorji Trije tipi nACh receptorjev: – mišični – ganglijski – CŽS tip

• stimulacija prenosa v živčnomišičnem stiku • stimulacija v avtonomnih ganglijih • stimulacija v OŽS

Sinaptični prenos signala poteka v več fazah • • • • • •

holin se prenese v celico sinteza ACh shranjevanje Ach v vezikle sproščanje ACh (eksocitoza) vezava Ach na receptorje razgradnja Ach z esterazami

Sinteza Ach : 1. transport holina 2. acetilacija holina 3. skladiščenje ACh

holin

AcCoA CAT CoA CAT—holin acetil transferaza

ACh

Sproščanje Ach v holinergično sinapso in vezava na receptor: - živčni akcijski potencial - s Ca2+ posredovana eksocitoza - vezava na muskarinski ali nikotinski receptor - inaktivacija acetilholina z acetilholinesterazo

Holinergična sinapsa Farmakološka blokada • • • • • •

zaviranje privzema holina zaviranje skladiščenja ACh zaviranje sproščanja Ach blokada postsinaptičnih r. postsinaptična depolarizacija vpliv na razgradnjo ACh

Učinkovine, ki vplivajo na prenos signala v holinergični sinapsi Postsinaptični učinek (na receptorje): • posnemajo delovanje ACH (muskarin, nikotin) ∀ ↓ delovanje Ach (atropin, tubokurarin)

Presinaptični učinek (na sintezo, sproščanje ali razgradnjo Ach): ∀ ↓ sintezo Ach (hemiholin) ali ↓ shranjevanje (vesamikol) ∀ ↓ mehanizem sproščanja (botulinus toksin, Mg ioni, aminoglikozidi) ∀ ↓ holinesterazo (neostigmin)

Učinkovine, ki vplivajo na prenos signala v holinergični sinapsi 1. učinkovine, ki delujejo na muskarinske receptorje: agonisti antagonisti 2. učinkovine, ki delujejo na avtonomne ggl.: stimulatorji ganglijev zaviralci ganglijev 3. zaviralci na živčno-mišičnem stiku 4. učinkovine, ki delujejo presinaptično 5. učinkovine, ki povečujejo holinergično transmisijo: zaviralci acetilholinesteraze

Agonisti muskarinskih receptorjev struktura: kvaterne amonijeve spojine esterska skupina modifikacije: za zmanjšanje občutljivosti na holinesterazo za izboljšanje selektivnosti za mACh

Agonisti muskarinskih receptorjev periferni učinki kardiovaskularni sistem: negativni kronotropni učinek bradikardija negativni inotropni učinek ↓ krvni tlak vazodilatacija

gladke mišice: ↑peristaltika (kolike), ↑tonus gl. m. v mehurju, bronhokonstrikcija

eksokrine žleze: ↑ sekrecija (znojenje, solzenje, slinjenje, sekrecija v bronhijih)

vpliv na oči: akomodacija (gledanje na blizu), mioza

Agonisti muskarinskih receptorjev - uporaba

glavkom pilokarpin

praznjenje mehurja (nevrološke bolezni, kirurški posegi) karbahol, betanehol

Antagonisti muskarinskih receptorjev struktura: terciarni amini, kvaterne amonijeve spojine, esterska skupina

Antagonisti muskarinskih receptorjev periferni učinki kardiovaskularni sistem: bradikardija, ki ji sledi zmerna tahikardija

gladke mišice: ↓ peristaltika (diciklomin, atropin samo pri velikih odmerkih),

eksokrine žleze: ↓ sekrecija (znojenje, solzenje, slinjenje, sekrecija v bronhijih) ↓ izločanje želodčnega soka (pirenzepin)

vpliv na oči: midriaza, ↑ intraokularni tlak

Antagonisti muskarinskih receptorjev uporaba kardiovaskularni sistem: bradikardija ( atropin)

dihala: astma - bronhodilatacija (ipratropij) premedikacija pri anesteziji (atropin )

GIT: za olajšanje endoskopije (hioscin) sindrom iritabilnega črevesa divertikli kolona peptični ulkus (pirenzepin)

oči: dilatacija pupile (tropikamid, ciklopentolat)

Stimulatorji v avtonomnih ganglijih delujejo selektivno na nACh receptorje

nikotin lobelin dimetilfenilpiperazin

stimulacija simpatičnih in parasimpatičnih ganglijev kompleksni periferni odgovor: (tahikardija,↑sekrecija, ↓↑motiliteta GIT) stimulaciji ganglijev lahko sledi depolarizacijski blok nimajo terapevtskega pomena uporaba v eksperimentalne namene

Zaviralci v avtonomnih ganglijih heksametonij, trimetafan, tubokurarin ne povzročajo depolarizacije zavirajo postsinaptični učinek Ach v vseh avtonomnih ggl: hipotenzija, izguba kardiovaskularnih refleksov – tahikardija (blokada vagusa), zaviranje sekrecije (suha usta), paraliza GIT, motnje mikcije klinično obsoletni

Zaviralci na živčno-mišičnem stiku

Postsinaptični nedepolarizirajoči zaviralci: zavirajo Ach receptor Postsinaptični depolarizirajoči zaviralci: agonisti Ach receptorjev

Nedepolarizirajoči zaviralci na motorični ploščici Povzročajo paralizo z blokado prenosa signala na živčnomišičnem stiku (kompetitivni antagonizem) tubokurarin, galamin, pankuronij, vekuronij, atrakurij kvaterne amonijeve spojine farmakokinetika: slaba absorpcija iz GIT, uporaba i.v., razlikujejo se po pričetku in trajanju delovanja Učinek se zavre z antiholinesterazami, ki ↑ konc. Acetilholina na receptorju

Nedepolarizirajoči zaviralci na motorični ploščici Učinki: motorična paraliza (najprej so prizadete zunanje mišice očesa - dvojni vid, sledijo majhne mišice na obrazu, okončine, žrelo - oteženo požiranje, zadnje so dihalne mišice) zavest in občutek za bolečino sta ohranjena Neželjeni učinki: - sproščanje histamina iz mastocitov (nevarnost bronhospazma!) -hipotenzija (ganglijska blokada) Upor.: relaksacija mišic

Depolarizirajoči zaviralci na motorični ploščici Povzročajo paralizo s predhodno opaznimi fascikulacijami skeletnih mišic. Paralizo povzroči trajna depolarizacija celične membrane . Dekametonij, suxametonij kvaterne amonijeve spojine Antiholinesteraze ne zavrejo učinka, ker ↑konc. acetilholina povzroči še večjo depolarizacijo.

Učinkovine, ki delujejo presinaptično Zaviralci sinteze Ach: zavirajo privzem holina (hemiholin, trietilholin) zavirajo shranjevanje v vezikle (vesamikol) - v eksperimentalne namene

Zaviralci sproščanja Ach botulinus toksin: Vsebuje peptidaze, ki cepijo proteine (sinaptobrevin, sintaksin) vpletene v eksocitozo. - progresivna parasimpatična in motorična paraliza - antitoksin učinkovit pred nastopom simptomov (pred vezavo na receptor)

Učinkovine, ki delujejo presinaptično

Učinkovine, ki povečujejo holinergično transmisijo Zaviralci holinesteraz

Acetilholinesteraza (AChE): •vezana na membrano v sinaptični holinergični sinapsi •topna oblika v holinergičnem živčnem končiču •vezana na membrano drugih celic (eritrociti)

Zaviralci holinesteraz • kratko• srednjedelujoči • ireverzibilni (organofosfati)

Zaviralci holinesteraz - učinki Povečana transmisija v: a) holinergičnih avtonomnih sinapsah: ↑ sekrecija - znojenje, solzenje, slinjenje, sekrecija v bronhijih, ↑peristaltika, ↑tonus gl. m. v mehurju, bronhokonstrikcija, bradikardija, hipotenzija, mioza, ↓ intraokularni tlak antagonist: atropin

b) živčno-mišičnem stiku:↑ napetost mišic c) CŽS: spojine, ki prehajajo krvno/možgansko bariero – odpoved dihanja

Zaviralci holinesteraz - uporaba Reverzibilni (srednjedolgo delujoči) neostigmin, fizostigmin, piridostigmin: - prekinitev učinka nedepolarizirajočih mišičnih operacijah - miastenija gravis

zaviralcev po

Reverzibilni (kratko delujoči) Edrofonij: miastenija gravis Ireverzibilni (selektivno delovanje na postganglijske parasimpatične receptorje) Ekotiopat: glavkom

Miastenija gravis