Trastornos Monogenicos 2008-usmp

  • Uploaded by: api-3807657
  • 0
  • 0
  • November 2019
  • PDF

This document was uploaded by user and they confirmed that they have the permission to share it. If you are author or own the copyright of this book, please report to us by using this DMCA report form. Report DMCA


Overview

Download & View Trastornos Monogenicos 2008-usmp as PDF for free.

More details

  • Words: 1,874
  • Pages: 68
Dra. ISMENIA GAMBOA

DOMINANTE RECESIVO

AUTOSÓMICO

T. MONOGÉNICOS LIGADO AL CROMOSOMA X

DOMINANTE RECESIVO

LIGADO AL CROMOSOMA Y NUMÉRICOS

ANEUPLOIDÍAS

S. DOWN S. KLINEFELTER

POLIPLOIDÍAS

TRIPLOIDIAS TETRAPLOIDIAS

T. CROMOSÓMICOS

TRANSLOCACIONES ESTRUCTURALES

RECÍPROCAS ROBERTSONIANAS INSERCIÓN

DELECIÓN DUPLICACIÓN INVERSIÓN ISOCROMOSOMA FRAGMENTO ACÉNTRICO

T. POLIGÉNICOS O MULTIFACTORIALES

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS a) ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS): 7000

b) ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS: + 1000

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS d) HERENCIA ATÍPICA NO TRADICIONAL: 1.- ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. 2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA). 3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES. 4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS. 5.- MOSAICISMO GONADAL. 6.- AFEC. POR DEFECTOS GENÉTICOS DE

PATRONES DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE CARACTERÍSTICAS: CARACTERÍSTICAS  Se expresa: heterocigoto  Riesgo de recurrencia: 50% de los hijos están afectados.  Las mutaciones de novo se presentan por lo general cuando el padre tiene edad avanzada.  Expresividad variable.  Herencia de tipo vertical

ACONDROPLASIA FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

CLINICAMENTE: Hipotonía muscular Macrocefalia Frente prominente Talla Baja: 124 a 130 cm. Cortedad y encurvamiento extremidades Lordosis lumbosacro

ACONDROPLASIA CITOGENETICAMENTE: HAD LOCUS: 4p16.3 70-80% casos MUTACIONES NOVO

DE

El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de FGG3. El 98% de los casos la mutación es una sustitución Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nucleótido 1138

Incidencia: aprox. 1:10000.

Causada por mutación del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q.  Mayoría HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

NEUROFIBROMATOSIS (NF) ¨ Dos tipos: NFI / NFII ¨ Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI 1 en 35 000 para NFII ¨ El 50% de los casos de NFI son MUTACIONES DE NOVO

CLINICAMENTE: ¨ Manchas café con leche y pequeños nódulos gomosos blandos = NEUFIBROMAS. ¨ Aumentan en número y tamaño en la pubertad. ¨ Dx. Mínimo 6 manchas: 1 cm. de diámetro. ¨ Se acompaña de: macrocefalia, leve retraso en el desarrollo. ¨ Algunos desarrollan epilepsia, tumor del SNC.

NEUROFIBROMATOSIS CITOGENETICAMENTE: HAD. Penetrancia completa a los 5 años. Expresión muy variable Locus: 17q11.2 80% se ptan. por mutaciones de novo

MOLECULARMENTE: ¨ Producto del gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA ¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen NFI ¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales. ¨ Pueden producir ausencia completa de la expresión del gen.

NEUROFIBROMATOSIS

SINDROME DE MARFAN Desorden hereditario del tejido conectivo: Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina grande) Locus: Gen Fibrilina 15q21.1

FBN1:

Presencia de mas de 15 mutaciones. El 30% presentan mutaciones de

SINDROME DE MARFAN FENOTIPO •Estructura corporal alta y delgada. •Cara estrecha y delgada y micrognatia (mandíbula pequeña) •Defectos visuales. Coloboma del iris •Tórax en embudo (torax excavado = quilla) •Extremidades largas. Aracnodactilia. Pie plano •Escoliosis •Discapacidad para el aprendizaje/problemas escolares. Esquizofrenia.

COREA DE HUNTINGTON · Frecuencia: 1 /15 000 · Edad de inicio: VARIABLE (promedio 40 años) · Duración de la enfermedad: 15 a 20 años.

CLINICAMENTE: · Discapacidad neurológica progresiva. Movimientos involuntarios: muecas faciales, doblar los brazos y cruzar las piernas. · Trastornos de la memoria (< concentración) · Ansiedad. Comportamiento agresivo · Paranoía, demencia e incapacidad total. · Abuso del alcohol. . Demencia temporal muerte

COREA DE HUNGTINTON (CH) CITOGENETICAMENTE: · HAD · Locus: 4p16.3 (5000 genes) · Penetrancia casi completa. · MOLECULARMENTE:

Normal: 9-36

Repetición del trinucleótido CAG en 5'

Pre mutación: 36-40 Mutación: >40-120

· El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas) . Tiene 67 exones · Se expresa en las células del SNC. · Función aún desconocida. · Muy baja tasa de mutación.

OTRAS ENFERMEDADES DE HAD BRAQUIDACTILIAS * Acortamiento de los dedos en manos y pies HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR ENF. POLIQUISTICA DEL RIÑON DISTROFIA MIOTONICA

PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA CARACTERÍSTICAS: •Se expresa en homocigosis.

• En promedio, el 25% de los hijos son afectados.

• Igual frecuencia en uno y otro sexo. • Expresividad familiar constante. • El fenotipo aparece en una misma generación. • Arbol genealógico horizontal. • Consanguinidad frecuente en los progenitores.

PATRONES DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA CUADROS DE PUNNETT’S

FIBROSIS QUÍSTICA (FQ) CLINICAMENTE: Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco ¨ PULMONES: Acumulación de secreciones mucosas espesas Obstrucción de las vías aéreas Infección secundaria EPOC. ¨ Insuficiencia cardiaca. ¨ 85% : PANCREAS: Obstrucción de conductos pancreáticos (secreciones espesas) Disminución de la secreción enzimática Mala absorción aumento del contenido de grasa en heces Las enzimas pancreaticas (atripsina, amilasa y lipasa) están disminuidas, lleva a una desnutrición por mala absorción. (Tratamiento con enzimas pancreáticas) ¨ Polipos nasales, ¨ Cirrosis. ¨ Diabetes mellitus.

FIBROSIS QUISTICA (FQ) CITOGENETICAMENTE: CITOGENETICAMENTE ¨ HAR ¨ Locus: 7q21 La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis quística. ¨ Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa) 1/12 000 (negros sudafricanos) Chile: 1/2000 a 4000 RNV MOLECULARMENTE: MOLECULARMENTE ¨ Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marco de lectura, de puntos de división, sin sentido y por deleción) ¨ La mayoría de estos son infrecuentes.

FENILCETONURIA (PKU) FENOTIPO •Olor a moho (Humedad) •Piel seca •Irritabilidad •Vómitos •Cabello claro •Piel blanca •Eczema rebelde a tto. •Escleras azules •Convulsiones •Hiperactividad •Trastornos de conducta •Retardo en el desarrollo psicomotor •RM profundo

Locus: 12(q22q24)

METABOLISMO DE LA FENILALANINA Dehidropterina

NAD+

NAD+ +H

Trifosfato

3

2 H4-biopterina

FENILALANINA

H2-biopterina

TIROSINA

1

OH

Ac. Fenilpirúvico Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato

H2 O

Melanina Epinefrina Tiroxina

1.

FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)

2.

DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)

3.

DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA

4.

NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)

CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS CARACTER

DEFICIT ENZIMATICO

FA SANGUINEA

CARACT. CLINICAS

TRATAMIENTO

PKU CLASICA

AUSENCIA FAH

>20 m/dl

RM y SIGNOS CARACTERIST.

FA 250-500 mg/día

NORMAL

NINGUNO

NORMAL

DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO VIT. C

> 20 mg/dl

RM y ESTIGMAS CARACTERIST.

NO RESPONDE A LA DIETA. DISM. FA ADMIN. COFAC

> 10 mg/dl

MICROCEFALI A RM. CARD.CONGEN ITA EN EL FETO

DIETA IGUAL PKU CLASICA

HFA PERSISTENTE

> 3% ACTIV. DE FAH

HFA BENIGNA

MADUREZ ENZIMATICA RETARDADA

DEFICIT DHPR

PKU MATERNA

DEFICIT DEL COFACTOR DHPR

PKU CLASICA EN LA MADRE

INICIO 20 mg/dl LUEGO

<10mg/dl INICIO

< 16 mg/dl CAE BRUSCAMENTE

ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO DIETA PKU: • PROHIBE: carne, leche y derivados, pollo, pescados, mariscos, leguminosas (por su alto contenido de FA) • Los cereales, frutas y verduras deben ser controlados. • El niño debe tomar LECHE LIBRE FA. Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

ENFERMEDADES DE HAR ALBINISMO OCULOCUTANEO ANEMIA FALCIFORME ENF. TAY-SACHS RIÑON POLIQUISTICO SINDROME DE MECKEL GALACTOSEMIA FENILCETONURIA DALTONISMO (ceguera azúl)

AFECCIONES MONOGÉNICAS RARAS  CIERTOS GRUPOS RACIALES CON ALTO GRADO DE ENDOGAMIA:  FIBROSIS QUISTICA (RAZA BLANCA)  ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES (RAZA NEGRA)  ß-TALASEMIAS (GRIEGOS E ITALIANOS)  α-TALASEMIAS (SUDESTE ASIATICO)  TAY-SACH (JUDIOS)

PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA “X” CRITERIOS Hombres y mujeres afectados en la misma proporción El varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable. El varón afectado no transmite la enf. a sus hijos varones. * Raquitismo resistente a la vitamina D * Síndrome de Rett * OTC

AFECTADO:

X* Y

AFECTADO:

X* X

PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA “X” CRITERIOS: CRITERIOS

* La incidencia del rasgo es mucho mayor en varones que en mujeres. * El varón afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras. •Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden expresar la alteración en grado variable. •Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD) CLINICAMENTE: Inicio: 3 a 4 años SINTOMAS: SINTOMAS * Lactante: no se manifiestan *Caminan tardiamente * Dificultad para ponerse de pie, no pueden subir escaleras, ni saltar, movimientos torpes, caídas frecuentes, debilidad facial Movilizan: 10 años silla de ruedas Músculo cardiaco se afecta, fallecen No se reproducen.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE CITOGENETICAMENTE: HERENCIA Ligada al cromosoma X Gen. Xp21.3 Gen de la proteina afectada: DISTROFINA Ubicación: Membrana celular (sarcolema) de las células musculares estriadas, esqueléticas, y cardiacas. FRECUENCIA: 1/3000 RNV VARONES

ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACION SEXUAL

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO * Genitales externos femeninos o ambigüos * Gónadas : Testículos normales * CARIOTIPO: 46,XY * CAUSAS: • Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida • Defecto de los receptores celulares para andrógenos.

CARIOTIPO: 46,XY

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO SINDROME DE FEMINIZACION TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGENITA A LOS ANDROGENOS

•Testes normales ubicados intraabdominalmente • Genitales externos femeninos, vagina corta

• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida •Defecto de los receptores celulares para andrógenos.

PATRON DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA “Y”

CRITERIOS: CRITERIOS * Sinónimo: HERENCIA

HOLANDRICA.

* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas. * Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.

HERENCIA POLIGENICA Muchas enferm. tienen TENDENCIA FAMILIAR Del 2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados Factores: GENETICOS + AMBIENTALES Genes implicados tienen efecto aditivo No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro. Ejm.: Presión arterial Talla Color de la piel Inteligencia Tamaño de los ojos, etc.

ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGENICA Diabetes mellitus Epilepsia Glaucoma Enf. Cardiaca isquémica Obesidad Huellas digitales

HEREDABILIDAD: HEREDABILIDAD Esquizofrenia

85%

Asma

80%

Labio leporino

76%

Hipertensión Arterial

65%

HERENCIA POLIGENICA (Multifactorial) INTERACCION

F. GENETICO + F. AMBIENTAL

TRASTORNO

SUCEPTIBILIDAD GENETICA

MALF. LIMITADO A UN SOLO ORGANO /SISTEMA: HIDROCEFALIA ANENCEFALIA ESPINA BIFIDA (DEFECTOS DEL TUBO NEURAL) NDIDURAS FACIAL (LABIO y PALADAR HENDIDO). FECTOS CARDIACOS. ONFALOCELE. LUXACION DE CADERA. ESTENOSIS PILÓRICA.

1. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

MUTACIONES Y DELECIONES

•16,569 pb •37 genes 2 ARNr 22 ARNt 13 polipéptidos de cadena respiratoria

HERENCIA MITOCONDRIAL

HERENCIA MITOCONDRIAL ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES: NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) MELAS (encefalopatía, acidosis láctica,episodios seudoisquémicos) MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial) OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)

2. AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENETICO

SINDROME DE PRADER WILLI

SINDROME DE ANGELMAN

Hipotonía congénita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeños y retardo mental

Retardo mental severo, hipotonía, ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie típica con mueca de risa, macrostomía y prognatismo

F: 1/10.000 - 15.000 RN F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)

3. AFECCIONES POR DISOMIAS UNIPARENTALES

DISOMIA UNIPARENTAL AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES > FIBROSIS QUISTICA > SPW ------ 25% DUM > SA

------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTAL

DISOMIA UNIPARENTAL

4. AMPLIFICACION DE TRIPLETES

EXPANSION DE TRIPLETES * DISTROFIA MIOTONICA (HAD) cr. 19 CGG > 50 repeticiones * ENF. DE HUNTINGTON CAG > 40 repeticiones * SINDROME X FRAGIL CGG

> 200 repeticiones

A mayor número de repeticiones: La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.

SINDROME DE “X” FRAGIL

SINDROME DE “X” FRAGIL

Genealogía de una familia con Retardo Mental

27.3

Sitio frágil “X”

CARIOTIPO: SINDROME DE “X” FRAGIL 46,Y,fra(X)(q27.3)

SINDROME “X” FRAGIL MOLECULAR

5. MOSAICISMO GONADAL

MOSAICISMO GONADAL MOSAICO: individuo que posee dos o más líneas celulares diferentes. MOSAICISMO DE LA LINEA GERMINAL (Ovocitos, Espermatozoides) QUIMERA: es un organismo cuyas células derivan de dos o más cigotos distintos resultado del cruce de dos individuos de una misma especie o diferente.

6. AFECCIONES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS

AFECCIONES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS MUTACIONES EN EL HUEVO FERTILIZADO PUEDEN SER TRANSMITIDOS A TODAS LAS CÉLULA HIJAS Ej. Mosaicos (gonadal, somático o ambos) Cáncer.

Related Documents

Trastornos
November 2019 28
Trastornos Alimenticios
October 2019 20