Trastornos Monogenicos 2008-usmp

Dra. ISMENIA GAMBOA

DOMINANTE RECESIVO

AUTOSÓMICO

T. MONOGÉNICOS LIGADO AL CROMOSOMA X

DOMINANTE RECESIVO

LIGADO AL CROMOSOMA Y NUMÉRICOS

ANEUPLOIDÍAS

S. DOWN S. KLINEFELTER

POLIPLOIDÍAS

TRIPLOIDIAS TETRAPLOIDIAS

T. CROMOSÓMICOS

TRANSLOCACIONES ESTRUCTURALES

RECÍPROCAS ROBERTSONIANAS INSERCIÓN

DELECIÓN DUPLICACIÓN INVERSIÓN ISOCROMOSOMA FRAGMENTO ACÉNTRICO

T. POLIGÉNICOS O MULTIFACTORIALES

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS a) ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS): 7000

b) ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES (varios cientos)

c) ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS: + 1000

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS d) HERENCIA ATÍPICA NO TRADICIONAL: 1.- ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. 2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA). 3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES. 4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS. 5.- MOSAICISMO GONADAL. 6.- AFEC. POR DEFECTOS GENÉTICOS DE

PATRONES DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE CARACTERÍSTICAS: CARACTERÍSTICAS  Se expresa: heterocigoto  Riesgo de recurrencia: 50% de los hijos están afectados.  Las mutaciones de novo se presentan por lo general cuando el padre tiene edad avanzada.  Expresividad variable.  Herencia de tipo vertical

ACONDROPLASIA FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

CLINICAMENTE: Hipotonía muscular Macrocefalia Frente prominente Talla Baja: 124 a 130 cm. Cortedad y encurvamiento extremidades Lordosis lumbosacro

ACONDROPLASIA CITOGENETICAMENTE: HAD LOCUS: 4p16.3 70-80% casos MUTACIONES NOVO

DE

El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de FGG3. El 98% de los casos la mutación es una sustitución Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nucleótido 1138

Incidencia: aprox. 1:10000.

Causada por mutación del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q.  Mayoría HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

NEUROFIBROMATOSIS (NF) ¨ Dos tipos: NFI / NFII ¨ Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI 1 en 35 000 para NFII ¨ El 50% de los casos de NFI son MUTACIONES DE NOVO

CLINICAMENTE: ¨ Manchas café con leche y pequeños nódulos gomosos blandos = NEUFIBROMAS. ¨ Aumentan en número y tamaño en la pubertad. ¨ Dx. Mínimo 6 manchas: 1 cm. de diámetro. ¨ Se acompaña de: macrocefalia, leve retraso en el desarrollo. ¨ Algunos desarrollan epilepsia, tumor del SNC.

NEUROFIBROMATOSIS CITOGENETICAMENTE: HAD. Penetrancia completa a los 5 años. Expresión muy variable Locus: 17q11.2 80% se ptan. por mutaciones de novo

MOLECULARMENTE: ¨ Producto del gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA ¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen NFI ¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales. ¨ Pueden producir ausencia completa de la expresión del gen.

NEUROFIBROMATOSIS

SINDROME DE MARFAN Desorden hereditario del tejido conectivo: Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina grande) Locus: Gen Fibrilina 15q21.1

FBN1:

Presencia de mas de 15 mutaciones. El 30% presentan mutaciones de

SINDROME DE MARFAN FENOTIPO •Estructura corporal alta y delgada. •Cara estrecha y delgada y micrognatia (mandíbula pequeña) •Defectos visuales. Coloboma del iris •Tórax en embudo (torax excavado = quilla) •Extremidades largas. Aracnodactilia. Pie plano •Escoliosis •Discapacidad para el aprendizaje/problemas escolares. Esquizofrenia.

COREA DE HUNTINGTON · Frecuencia: 1 /15 000 · Edad de inicio: VARIABLE (promedio 40 años) · Duración de la enfermedad: 15 a 20 años.

CLINICAMENTE: · Discapacidad neurológica progresiva. Movimientos involuntarios: muecas faciales, doblar los brazos y cruzar las piernas. · Trastornos de la memoria (< concentración) · Ansiedad. Comportamiento agresivo · Paranoía, demencia e incapacidad total. · Abuso del alcohol. . Demencia temporal muerte

COREA DE HUNGTINTON (CH) CITOGENETICAMENTE: · HAD · Locus: 4p16.3 (5000 genes) · Penetrancia casi completa. · MOLECULARMENTE:

Normal: 9-36

Repetición del trinucleótido CAG en 5'

Pre mutación: 36-40 Mutación: >40-120

· El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas) . Tiene 67 exones · Se expresa en las células del SNC. · Función aún desconocida. · Muy baja tasa de mutación.

OTRAS ENFERMEDADES DE HAD BRAQUIDACTILIAS * Acortamiento de los dedos en manos y pies HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR ENF. POLIQUISTICA DEL RIÑON DISTROFIA MIOTONICA

PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA CARACTERÍSTICAS: •Se expresa en homocigosis.

• En promedio, el 25% de los hijos son afectados.

• Igual frecuencia en uno y otro sexo. • Expresividad familiar constante. • El fenotipo aparece en una misma generación. • Arbol genealógico horizontal. • Consanguinidad frecuente en los progenitores.

PATRONES DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA CUADROS DE PUNNETT’S

FIBROSIS QUÍSTICA (FQ) CLINICAMENTE: Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco ¨ PULMONES: Acumulación de secreciones mucosas espesas Obstrucción de las vías aéreas Infección secundaria EPOC. ¨ Insuficiencia cardiaca. ¨ 85% : PANCREAS: Obstrucción de conductos pancreáticos (secreciones espesas) Disminución de la secreción enzimática Mala absorción aumento del contenido de grasa en heces Las enzimas pancreaticas (atripsina, amilasa y lipasa) están disminuidas, lleva a una desnutrición por mala absorción. (Tratamiento con enzimas pancreáticas) ¨ Polipos nasales, ¨ Cirrosis. ¨ Diabetes mellitus.

FIBROSIS QUISTICA (FQ) CITOGENETICAMENTE: CITOGENETICAMENTE ¨ HAR ¨ Locus: 7q21 La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis quística. ¨ Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa) 1/12 000 (negros sudafricanos) Chile: 1/2000 a 4000 RNV MOLECULARMENTE: MOLECULARMENTE ¨ Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marco de lectura, de puntos de división, sin sentido y por deleción) ¨ La mayoría de estos son infrecuentes.

FENILCETONURIA (PKU) FENOTIPO •Olor a moho (Humedad) •Piel seca •Irritabilidad •Vómitos •Cabello claro •Piel blanca •Eczema rebelde a tto. •Escleras azules •Convulsiones •Hiperactividad •Trastornos de conducta •Retardo en el desarrollo psicomotor •RM profundo

Locus: 12(q22q24)

METABOLISMO DE LA FENILALANINA Dehidropterina

NAD+

NAD+ +H

Trifosfato

3

2 H4-biopterina

FENILALANINA

H2-biopterina

TIROSINA

1

OH

Ac. Fenilpirúvico Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato

H2 O

Melanina Epinefrina Tiroxina

1.

FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)

2.

DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)

3.

DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA

4.

NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)

CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS CARACTER

DEFICIT ENZIMATICO

FA SANGUINEA

CARACT. CLINICAS

TRATAMIENTO

PKU CLASICA

AUSENCIA FAH

>20 m/dl

RM y SIGNOS CARACTERIST.

FA 250-500 mg/día

NORMAL

NINGUNO

NORMAL

DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO VIT. C

> 20 mg/dl

RM y ESTIGMAS CARACTERIST.

NO RESPONDE A LA DIETA. DISM. FA ADMIN. COFAC

> 10 mg/dl

MICROCEFALI A RM. CARD.CONGEN ITA EN EL FETO

DIETA IGUAL PKU CLASICA

HFA PERSISTENTE

> 3% ACTIV. DE FAH

HFA BENIGNA

MADUREZ ENZIMATICA RETARDADA

DEFICIT DHPR

PKU MATERNA

DEFICIT DEL COFACTOR DHPR

PKU CLASICA EN LA MADRE

INICIO 20 mg/dl LUEGO

<10mg/dl INICIO

< 16 mg/dl CAE BRUSCAMENTE

ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO DIETA PKU: • PROHIBE: carne, leche y derivados, pollo, pescados, mariscos, leguminosas (por su alto contenido de FA) • Los cereales, frutas y verduras deben ser controlados. • El niño debe tomar LECHE LIBRE FA. Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

ENFERMEDADES DE HAR ALBINISMO OCULOCUTANEO ANEMIA FALCIFORME ENF. TAY-SACHS RIÑON POLIQUISTICO SINDROME DE MECKEL GALACTOSEMIA FENILCETONURIA DALTONISMO (ceguera azúl)

AFECCIONES MONOGÉNICAS RARAS  CIERTOS GRUPOS RACIALES CON ALTO GRADO DE ENDOGAMIA:  FIBROSIS QUISTICA (RAZA BLANCA)  ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES (RAZA NEGRA)  ß-TALASEMIAS (GRIEGOS E ITALIANOS)  α-TALASEMIAS (SUDESTE ASIATICO)  TAY-SACH (JUDIOS)

PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA “X” CRITERIOS Hombres y mujeres afectados en la misma proporción El varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable. El varón afectado no transmite la enf. a sus hijos varones. * Raquitismo resistente a la vitamina D * Síndrome de Rett * OTC

AFECTADO:

X* Y

AFECTADO:

X* X

PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA “X” CRITERIOS: CRITERIOS

* La incidencia del rasgo es mucho mayor en varones que en mujeres. * El varón afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras. •Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden expresar la alteración en grado variable. •Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD) CLINICAMENTE: Inicio: 3 a 4 años SINTOMAS: SINTOMAS * Lactante: no se manifiestan *Caminan tardiamente * Dificultad para ponerse de pie, no pueden subir escaleras, ni saltar, movimientos torpes, caídas frecuentes, debilidad facial Movilizan: 10 años silla de ruedas Músculo cardiaco se afecta, fallecen No se reproducen.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE CITOGENETICAMENTE: HERENCIA Ligada al cromosoma X Gen. Xp21.3 Gen de la proteina afectada: DISTROFINA Ubicación: Membrana celular (sarcolema) de las células musculares estriadas, esqueléticas, y cardiacas. FRECUENCIA: 1/3000 RNV VARONES

ANOMALIAS DE LA DIFERENCIACION SEXUAL

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO * Genitales externos femeninos o ambigüos * Gónadas : Testículos normales * CARIOTIPO: 46,XY * CAUSAS: • Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida • Defecto de los receptores celulares para andrógenos.

CARIOTIPO: 46,XY

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO SINDROME DE FEMINIZACION TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGENITA A LOS ANDROGENOS

•Testes normales ubicados intraabdominalmente • Genitales externos femeninos, vagina corta

• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida •Defecto de los receptores celulares para andrógenos.

PATRON DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA “Y”

CRITERIOS: CRITERIOS * Sinónimo: HERENCIA

HOLANDRICA.

* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas. * Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.

HERENCIA POLIGENICA Muchas enferm. tienen TENDENCIA FAMILIAR Del 2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados Factores: GENETICOS + AMBIENTALES Genes implicados tienen efecto aditivo No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro. Ejm.: Presión arterial Talla Color de la piel Inteligencia Tamaño de los ojos, etc.

ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGENICA Diabetes mellitus Epilepsia Glaucoma Enf. Cardiaca isquémica Obesidad Huellas digitales

HEREDABILIDAD: HEREDABILIDAD Esquizofrenia

85%

Asma

80%

Labio leporino

76%

Hipertensión Arterial

65%

HERENCIA POLIGENICA (Multifactorial) INTERACCION

F. GENETICO + F. AMBIENTAL

TRASTORNO

SUCEPTIBILIDAD GENETICA

MALF. LIMITADO A UN SOLO ORGANO /SISTEMA: HIDROCEFALIA ANENCEFALIA ESPINA BIFIDA (DEFECTOS DEL TUBO NEURAL) NDIDURAS FACIAL (LABIO y PALADAR HENDIDO). FECTOS CARDIACOS. ONFALOCELE. LUXACION DE CADERA. ESTENOSIS PILÓRICA.

1. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

MUTACIONES Y DELECIONES

•16,569 pb •37 genes 2 ARNr 22 ARNt 13 polipéptidos de cadena respiratoria

HERENCIA MITOCONDRIAL

HERENCIA MITOCONDRIAL ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES: NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON) MELAS (encefalopatía, acidosis láctica,episodios seudoisquémicos) MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial) OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)

2. AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENETICO

SINDROME DE PRADER WILLI

SINDROME DE ANGELMAN

Hipotonía congénita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeños y retardo mental

Retardo mental severo, hipotonía, ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie típica con mueca de risa, macrostomía y prognatismo

F: 1/10.000 - 15.000 RN F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)

3. AFECCIONES POR DISOMIAS UNIPARENTALES

DISOMIA UNIPARENTAL AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES > FIBROSIS QUISTICA > SPW ------ 25% DUM > SA

------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTAL

DISOMIA UNIPARENTAL

4. AMPLIFICACION DE TRIPLETES

EXPANSION DE TRIPLETES * DISTROFIA MIOTONICA (HAD) cr. 19 CGG > 50 repeticiones * ENF. DE HUNTINGTON CAG > 40 repeticiones * SINDROME X FRAGIL CGG

> 200 repeticiones

A mayor número de repeticiones: La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.

SINDROME DE “X” FRAGIL

SINDROME DE “X” FRAGIL

Genealogía de una familia con Retardo Mental

27.3

Sitio frágil “X”

CARIOTIPO: SINDROME DE “X” FRAGIL 46,Y,fra(X)(q27.3)

SINDROME “X” FRAGIL MOLECULAR

5. MOSAICISMO GONADAL

MOSAICISMO GONADAL MOSAICO: individuo que posee dos o más líneas celulares diferentes. MOSAICISMO DE LA LINEA GERMINAL (Ovocitos, Espermatozoides) QUIMERA: es un organismo cuyas células derivan de dos o más cigotos distintos resultado del cruce de dos individuos de una misma especie o diferente.

6. AFECCIONES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS

AFECCIONES POR DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS MUTACIONES EN EL HUEVO FERTILIZADO PUEDEN SER TRANSMITIDOS A TODAS LAS CÉLULA HIJAS Ej. Mosaicos (gonadal, somático o ambos) Cáncer.