Translate Bromfenac.docx

Larutan Bromfenac Ophthalmic 0.07% dengan Dosis Satu Kali Sehari untuk Operasi Katarak Thomas R. Walters, MD,1 Damien F. Goldber, MD,2 James H. Peace, MD,3 James A. Gow, BSc(Med), MD,4 untuk Kelompok Belajar Larutan Bomfenac Ophthalmic satu kali sehari.

Tujuan: untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan mata penggunaan bromfenac ophthalmic 0,07% dengan dosis satu kali sehari untuk mengobati peradangan mata dan rasa sakit pada pasien yang menjalani operasi katarak dengan implantasi lensa intraokular ruang posterior. Desain Penelitian: Percobaan-percobaan two phased 3, random, double-masked, placebocontrolled dan multicenter. Peserta: 440 orang (222 orang menggunakan bromfenac dan 218 orang menggunakan placebo). Methods: percobaan-percobaan seperti two phase 3, prospektif, double-masked, placebocontrolled dilakukan di 39 klinik OPhthalmogi di Amerika serikat. Subjek yang berumur 18 tahun secara acak dipilih untuk diberikan Bromfenac 0,07% atau placebo dengan dosis sekali sehari dimulai sehari sebelum operasi, pada hari operasi, dan dilanjutkan pemakaiannya selama 14 hari setelah operasi (total 16 hari). subjek di evaluasi pada hari ke- 1, 3, 8, 15, dan 22 setelah operasi. Titik akhir kemanjuran primer adalah tidak adanya peradangan mata, dengan skor akhir peradangan nol (jumlah sel ruang anterior = 0 dan tidak terdapat flare) pada hari ke-15. Titik akhir sekunder adalah hilangnya peradangan di hari ke- 15 dan rasa sakit pada sejumlah pasien di hari ke-1. Data-data dari kedua percobaan diintegrasikan untuk analisis. Ukuran utama (hasil): skor peradangan mata dan rasa sakit pada mata. Hasil: pasien operasi katarak yang diberikan treatment bromfenac 0,07%, memiliki hasil yang lebih manjur dibandingkan dengan penggunaan placebo di hari ke -15 (P< 0.0001). hasil ini ditunjukkan dengan hilangnya peradangan secara total. Secara statistic juga terdapat perbedaan. Pasien yang diberi Bromfenac terbebas dari rasa sakit setiap kali peneliti memeriksa. tetapi tidak dengan placebo (P<0.0001). Hanya ada sedikit pasien (3,2%) yang berhenti menggunakan Bromfenac karena alasan kurang manjur dibandingkan dengan kelompok placebo (23,9%; P<0.0001). Insidensi hasil yang berlawanan secara signifikan leih rendah pada kelompok bromfenac dibandingkan dengan kelompok placebo (0.0041). Kesimpulan: pemberian bromfenac ophthalmic 0,07% sebanyak satu kali sehari untuk mengobati peradangan dan sakit mata pada pasien pasca operasi secara klinis telah teruji aman

dan efektif dibandingkan placebo. Hal ini dapat menjadi masukan yang bermanfaat untuk standar pengobatan saat ini. Katarak merupakan penyebab utama kebutaan in Amerika Serikat dan seluruh dunia. Walaupun ada sekitar 10 juta operasi katarak yang dilakukan di seluruh dunia tiap tahunnya, Kebutaan akibat katarak yang tidak diobati jumlahnya meningkat sebanyak 1 juta orang per tahun, dan jumlah penderita katarak yang mengarah pada visus mata lebih buruk dari 6/60 meningkat hingga 4 sampai 5 juta orang per tahun. Pada tahun 2020, akan ada lebih dari 30 juta penderita katarak di Amerika Serikat. Banyak studi berbasis populasi yang menunjukan bahwa usia dan gender wanita adalah faktor utama timbulnya katarak. Katarak di Amerika diperkirakan terjadi pada 40% orang dewasa yang berusia lebih dari 75 tahun. Buch et al melihat bahwa operasi katarak dapat mengurangi kecacatan visual pada lebih dari sepertiga pasien. Berbagai pengobatan dikembangkan untuk mengurangi peradangan setelah operasi, seperti obat-obatan anti inflamsi non steroid (NSAIDs). NSAIDs Ophthalmic digunakan untuk mengurangi rasa sakit mata dan peradangan pada pasien setelah operasi katarak, dan di Amerika, umumnya penggunaan NSAID dimulai pada 1 dan 2 hari sebelum operasi. NSAIDs menghambat enzim cyclooxygenase yang menyatukan prostaglandin melalui jalur asam arakidonat. Prostaglandin bertanggung jawab atas rasa sakit dan peradangan pasca operasi. Bromfenac, sebuah NSAID yang telah diuji dengan baik, sangat ampuh menghambat cyclooxygenase. Badan Pengawasan Obat dan Makanan Amerika (FDA) telah menyetujui beberapa NSAIDs digunakan untuk pengurangan peradangan pasca operasi setelah operasi katarak. Sodium bromfenac dibentuk secara kimia sebagai sodium 2-amino-3(4-bromobenzoyl) fenil asetat seskuihidrat. Atom bromine tambahan meningkatkan penyerapan obat kedalam jaringan mata dan durasi efek. Pada sebuah studi praklinis yang dilakukan pada Kelinci Putih Selandia Baru, bromfenac terdeteksi di seluruh jaringan mata 24 jam setelah pemberian satu dosis bromfenac 0.09%. Bromfenac terus diteliti secara luas di Amerika dan Jepang dan telah terbukti sebagai agen topikal yang ampuh. pada tahun 2000, larutan bromfenac sodium hidrat ophthalmic 0.1% (Bronuck; Senju Pharmaceuticals Co, Osaka, Jepang) disetujui oleh Menteri Kesehatan, Buruh dan Kesehatan Jepang dan baru-baru ini disetujui penggunaannya dua kali sehari untuk pengobatan blepharitis, conjunctivitis, seleritis, dan peradangan pasca operasi. Larutan bromfenac ophthalmic 0.09% (Xibrom; ISTA Pharmaceuticals, Inc, Irvine, CA) telah disetujui oleh FDA pada tahun 2005 untuk dosis 2 kali sehari untuk pengobatan peradangan mata pasca operasi katarak dengan implantasi lensa intraocular ruang posterior dan pada tahun 2006 untuk pengobatan rasa sakit pada mata pasca operasi tanpa pra dosis dan pemberian 2 kali sehari. Versi bromnefac Jepang dan Amerika sangat identik; dalam hal konsentrasi komputasi, formulasi Jepang diberi nama garam sodium (0.1%), sementara di Amerika dinamai dengan konsentrasi asam bebas (0.09%).

Dua penelitian penting yang menjadi dasar persetujuan FDA atas solusi bromfenac ophthalmic 0.09% adalah 2 uji klinis random, double-masked, vehicle-controlled di Amerika yang mengevaluasi penggunaan bromfenac 0.09% sebanyak dua kali sehari selama 14 hari; hasilnya menunjukkan bahwa solusi tersebut memiliki pengaruh yang signifikan terhadap pengurangan peradangan intraocular setelah operasi katarak (62% - 66% dibandingkan kelompok placebo sebesar 40% - 48%). Delapan puluh persen pasien yang diberi pengobatan bromfenac melaporkan tidak mengalami rasa sakit okular setelah 1 hari pasca operasi; kelompok tersebut juga secara statistic memiliki perbedaan dengan kelompok placebo dalam hal waktu rata-rata. Dimana untuk menghilangkan rasa sakit, pengguna bromfenac membutuhkan waktu rata-rata 2 hari sedangkan pengguna placebo membutuhkan waktu rata-rata 4 hari. Dosis sekali hari memiliki manfaat potential yaitu penyesuaian pasien yang meningkat terhadap obat dan membatasi paparan mata terhadap bahan aktif pada obat. Setelah persetujuan Bromfenac 0.09% oleh FDA, banyak penelit yang melakukan studi range dosis termasuk dosis bromfenak 0.09%. Selanjutnya, empat uji klinis random, double-masked, placebo- atau activecontrolled dilakukan dengan tujuan untuk mengevaluasi dosis sekali sehari bromfenac 0.09% dengan indikasi yang sama sepert hasil uji dosis sebelumnya (dua kali sehari). Alhasil, penggunaan solusi bromfenac ophthalmic 0.09% dengan dosis satu kali sehari (Bromday; Bausch and Lomb, Irvine, CA) disetujui di Amerika pada tahun 2010 untuk pengobatan peradangan pasca operasi dan pengurangan rasa sakit pada mata pada pasien yang telah melakukan operasi ekstraksi katarak. Para peneliti kemudian kembali menguji formulasi bromnefac 0.09% dosis 1 kali sehari untuk menentukan apakah penggunaan solusi dengan konsentrasi yang rendah akan efektif digunakan untuk mengobati rasa sakit dan peradangan pasca operasi yang berhubungan dengan katarak. Solusi bromnefac ophthalmic 0.07% diformulasikan menggunakan pH psikologis yang lebih besar (7,8), yang telah dibuktikan dapat meningkatkan kemampuan penetrasi obat ke dalam jaringan-jaringan okular. Pembatasan paparan mata terhadap pengobatan mungkin dapat mengurangi resiko yang berlawanan (AEs), dan hal ini penting. Mengingat secara historis, penggunaan NSAID okular dapat mengakibatkan sedikit erosi dan melelehnya kornea mata. Kami berhipotesis bahwa penggunaan bromfenac 0,07% dengan dosis 1 kali sehari lebih aman dan efektif sebagai pengobatan peradangan okular dan rasa sakit pada pasien yang menjalani operasi katarak dengan implantasi IOL ruang posterior. METODE Pasien Dua uji klinis placebo-controlled, double-masked, random, prospektif, multicenter ini telah diijinkan oleh sebuah badan kajian institusi (Sterling Institutional Review Board, Atlanta,

Georgia). Penelitian ini dilakukan sesuai dan taat dengan Deklarasi Helsinki (Edinburgh, 2000), Kode Peraturan Federal, dan Konferensi Internasional Harmonisasi, termasuk menjaga kerahasiaan pasien dan mematuhi Undang-Undang Akuntabilitas dan Portabilitas Asuransi Kesehatan Amerika Serikat. Kedua uji tersebut juga terdaftar di ClinicalTrials.gov (diakses 2 Juli 2013) menggunakan identifier tunggal NCT01367249. Informed consent (surat persetujuan dan penolakan medis) diterima dari setiap subjek di tiap 39 situs klinis di seluruh Amerika Serikat. RANCANGAN PENELITIAN FDA meminta agar uji klinis fase 3 pada area terapi ini secara tepat dikontrol dengan memasukan grup kontrol placebo. Uji fase 3 ini juga termasuk dua penelitian penting sebelumnya yang dilakukan dengan protocol yang sama. Studi S00124-ER (ER) menggunakan situs-situs klinis Amerika di bagian timur Sungai Mississippi dan studi S00124-WR (WR) yang dilakukan di situs klinis di bagian barat Sungai Mississippi. Ukuran sampel ditentukan berdasarkan studi sebelumnya, menilai penggunaan solusi bromnefac ophthalmic 0.09% dengan desain studi yang sama di mana peradangan okular pada 27,4% subjek di grup control dan 51,1% subjek di grup bromfenac menghilang pada hari ke-15. Urutan random terpisah diterapkan pada masing-masing studi, dan masing-masing dari 4 grup (ER bromnefac, ER placebo, WR bromnefac, dan WR placebo) mendaftarkan setidaknya 75 subjek untuk mendapatkan data signifikansi signifikansi yang cukup. Sampel 75 subjek per kelompok pengobatan memberika 80% daya untuk mendeteksi efek pengobatan, dan perhitungannya menggunakan uji Fisher proporsi indepeden dengan nilai α=0.05 dan dikerjakan menggunakan PASS versi 2005 (NCSS Statistical Power, Kaysville, UT). Untuk menghindari potensi hilangnya sampel hingga 30%, maka jumalah subjek ditambah menjadi 200, 100 subjek per grup. Sebanyak 220 subjek untuk studi ER dan 220 untuk study WR dan digolongkan ke kelompok intent-to-treat (untuk-diobati); 416 subjek menerima setidaknya satu dosis bromnefac 0.09% atau placebo dan dimasukan kedalam analisa aman. PROTOKOL PENELITIAN Seluruh subjek didaftarkan antara bulan Mei 2011 hingga Juli 2011. mereka disaring dari berbagai tempat mulai 1 hingga 8 hari sebelum pendaftaran; subjek yang telah menandatangani informed consent dan sesuai dengan criteria yg ditetapkan diacak apakah akan menerima treatment placebo atau bromneac 0.07%. Kemudian subjek ditetapkan secara berurutan berdasarkan daftar acak hasil komputer untuk menerima solusi bromnefac 0.17% atau placebo dengan rasio 1:1. Para peneliti, staf dan subjek tidak diberitahukan identitas produk penelitian (IP). Subjek hanya mengetahui identitas IP yang mereka terima. Dosis diberikan 1 hari sebelum operasi, pada hari operasi, dan berlanjut selama 14 hari setelah operasi (total 16 hari). Subjek diinstruksikan untuk meneteskan 1 tetes IP ke kuldesak konjunktiva bagian bawah mata yang diteliti. Pengobatan konkomitan (contoh: antibiotic

opthalmik) boleh dilakukan sesuai dengan standar perawatan pasca operasi peneliti kecuali yang termasuk dalam criteria pengecualian. Meskipun kortiskoteroid opthalmik umunya boleh digunakan untuk mengendalikan rasa sakit dan peradangan setelah operasi katarak, obatobatan tersebut tidak bisa mengukur efek penggunaan IP tersebut dibandingkan obat-obatan placebo. Tindak lanjut dilakukan pada hari 1, 3±1, 8±1, dan 15±1 setelah operasi. Subjek kemudian kembali dilihat pada 22 (+3) hari setelah operasi katarak, atau, jika subjek menghentikan pengobatan sebelum waktunya, pada hari 7 (+3) setelah dosis terakhir yang diterimanya. IP dapat dihentikan jika terjadi AE, kurang manjur, penggunaan obat-obatan yang tidak diijinkan, atau alasan lainnya (contoh: operasi katarak tidak dilakukan, informed consent ditarik kembali oleh subjek sebelum pemberian dosis pertama, dll). Bagi subjek yang menghentikan pengobatannya, pasien diarahkan untuk kembali melakukan kunjungan follow up atas alasan keamanan. Pengobatan untuk kunjungan follow up ini menggunakan NSAIDs, kortikosteroid atau keduanya. UKURAN HASIL Efikasi. hasil efikasi primer adalah hilangnya peradangan intraocular, didefinisikan sebagai proporsi subjek yang mencapai nilai summed ocular inflammation score (SOIS=0) nol menjelang hari ke-15 (Tabel 1). Nilai SOIS didapatkan dengan cara menambahkan nilai sel ruang anterior dan flare dengan skor minimal 0 dan maksimal 8; protocol ini telah didiskusikan sebelumnya. Titik akhir kedua adalah proporsi subjek yang bersih dari peradangan pada saat diperiksa di hari ke 15. Hasil efikasi sekunder lainnya adalah rasa sakit okular sebagaimana yang diukur oleh ocular comfort grading assessment (OCGA) yang tertulis di catatan harian subjek. Subjek menggambarkan rasa sakit mereka sebagai “tidak ada”, “ringan”, “sedang”, “parah” ketika proses screening dan selama masa studi. seorang subjek dianggap terbebas dari rasa sakit apabila nilai nol pada skala OCGA tercantum pada diari subjek. hasil efikasi kedua lainnya termasuk proporsi subjek yang mendapatkan skor nol (SOIS) menjelang dan pada hari ke-1, ke-3, dank e-8, dan proporsi subjek yang mendapat skor nol pada hari ke-3, ke-8, dan hari ke-15. Safety. Keamanan pada uji ini diukur dari kemunculan dan frekuensi okular dan AEs sistemik menggunakan MedDRA versi 14.0. Evaluasi ophthalmologic temasuk ketajaman mata, pemeriksaan dengan lapu celah, pemeriksaan tekanan intraocular (IOP), dan pemeriksaan funduscopic yang melebar. KRITERIA INKLUSI (Penyertaan) Kriteria ini mengatur subjek seperti apa yang diijinkan untuk ikut terlibat dalam penelitian. Setelah selesai proses informed consent, subjek wanita dan pria berusia 18 tahun atau lebih

berhak untuk ikut uji klinis ini apabila mereka telah memiliki jadwal untuk operasi katarak unilateral (ekstraksi katarak phacoe mulsification atau extracapsular) dengan implantasi IOL ruang posterior tanpa prosedur operasi ophthalmic yang lain. pada entri uji klinis, baseline medis dan pasien yang memiliki sejarah ophthalmic diperoleh. Kunci utama criteria inklusi adalah ketajaman mata logaritma sebesar 0.6 pada sudut minimum unit resolusi atau lebih baik pada mata yang tidak diuji; tidak sedang menggunakan obat-obata NSAIDs sistemik, topikal dan okular selama 15 hari IP dimulai; dan IOP antara 5 dan 22 mmHg pada mata yang sedang diteliti. Bagi wanita yang berpotensi hamil, dilakukan test urin dan hasilnya harus negative dan setuju untuk menggunakan obat-obatan kontrol kehamilan yang diijinkan selama periode uji klinis, termasuk 1 minggu sebelum dan sesudah uji klinis selesai dilakukan. KRITERIA EKSKLUSI (pengecualian) Kriteria ekslusi adalah kriteria yang yang dipakai untuk mengeliminasi calon sampel yang tidak diijinkan ikut dalam penelitian. Apabila selama proses screening subjek diketahui memiliki sensitifitas yang tinggi terhadap bromfenac atau komponen IP yang lain, obat prosedural, salisilat, sulfat atau NSAIDs yang lain; peradangan ekstraokular atau intraocular (ketika dilakukan pemeriksaan lampu slit) di salah satu mata; terdapat rasa sakit okular (>0) pada skala OCGA pada salah satu mata; menderita penyakit okular, sistemik atau kronis yang mana hal tersebut dapat menghambat penyembuhan luka; penyakit sistemik yang tidak dapat dikontrol seperti pendarahan; mengkonsumsi anti-koagulan selama 7 hari sebelum dosis bromfenac, maka mereka akan dikeluarkan dari penelitian. Dan banyak lagi criteria-kriteria lain yang dapat membuat subjek tidak dipilih menjadi sampel pada penelitian ini. Seperti penggunaan NSAIDs sistemik, okular, topikal atau gentacimine dalam waktu 7 hari sebelum terapi brofenac dimulai dimulai. Kriteria selanjutnya adalah larangan penggunaan opioid, narkotik atau obat-obatan penghilang rasa sakit lainnya selama 7 hari sebelum pemberian dosis brofenac dimulai (kecuali penggunaan acetaminophen 4000 mg/hari atau opioid selama operasi dalam waktu 7 hari sebelum pengobatan brofenac dimulai dan selama penelitian), larangan penggunaan immunomodulator seperti cyclosporine 0.05% selama 7 hari sebelum terapi bromfenac atau selama penelitian; larangan penggunaan tamsulosin, silodosin, afluzoxin, atau finasteride; atau penggunaan jenis obat-obatan apapun selama 7 hari sebelum dimulainya pengobatan bromfenac dan selama pengobata (16 hari) yang mana penggunaan obat-obat tersebut diatas dapat mengganggu lakrimasi normal selama penelitian. pasien juga akan di eliminasi dari uji klinis ini apabila terdapat gangguan-gangguan pada fitus fatologis seperti corneal mata yang dalam kondisi tidak stabil atau bahkan lebih parah atau keadaan yang dapat membahayakan kondisi pasien selama pengobatan menggunakan bromfenac 0.07% dosis sekali sehari. Subjek juga akan dikeluarkan apabila dia pernah

melakukan transplantasi konea atau operasi bias kornea dalam waktu 2 tahun sebelum uji klinis ini dimulai. PENGOBATAN

Seluruh Subjek diintruksikan untuk memasukan sendiri satu tetes IP satu kali seminggu selama maksimal 16 hari (1 hari sebelum operasi, hari operasi, dan 14 hari setelah pasca operasi). LAPORAN AE (hasil yang berlawanan) pada tahap ini dilakukan pemeriksaan apabila terdapat AEs saat penggunaan IP dengan dosis 1 kali sehari. Agar laporan AEs sesuai standar maka MedDRA versi 14.0 digunakan. ANALISIS DATA DAN METODE STATISTIK Seluruh subjek dalam penelitian ini dimasukan kedalam populasi intent-to-treat. Apabila satu orang siswa tidak melakukan follow-up sebanyak satu kali, maka peneliti akan menggunakan hasil observasi terakhir pasien tersebut dan langsung mencari hasil efikasinya. Seluruh data yang diperoleh dari grup bromfenac 0.07% akan diproses dan dianalisis, begitu pula dengan data dari grup placebo. Kedua grup akan dibandingkand dengan menggunakan Chi square atau Uji Fisher. HASIL Demografis dan Alokasi pengobatan Pada 2 uji klinis ini jumlah sampel yang digunakan adalah sebanyak 440 subjek dan akan diacak lagi untuk penentuan apakah subjek akan menggunakan bromnefac atau placebo. Secara keseluruhan, sekitar 2/3 subjek merupakan wanita dan ¾ nya berkulit putih. Proporsi subjek yang menyelesaikan pengobatan secara sempurna (16 hari) lebih tinggi pada grup bromfenac dibandingkan dengan grup placebo (64.4% [143/222] versus 45.9% [100/2018]; P= 0.0001). Proporsi rata-rata penyesuaian pasien yang dihitung dengan rumus jumlah dosis yang diterima dikali 100 kemudian dibagi 16, masih menunjukan hasil yang secara signifikan lebih tinggi pada grup bromenac 0.07% dibandingkan grup placebo (91.2% versus 76.0%, berturut-turut; P<0.0001). Titik Akhir Efikasi Sebelumnya telah dijelaskan criteria seperti apa yang masuk kedalam kategori titik akhir efikasi primer. Pada grup bromfenac titik akhir efikasi primernya jauh lebih besar (48,6% [108/222]) dibandingkan grup placebo (24.3% [53/218], P<0.0001). Proporsi subjek grup bronefac yang telah sembuh peradangannya yang mana ditentukan oleh SOIS skor 0, lebih signifikan dari grup placebo pada hari ke-8 (29,7%[66/222] versus 11,9% (26/218]), berurutan p=0.0001). dan

berlanjut hingga sisa hari selanjutnya. Proporsi yang lebih tinggi juga ditemukan pada grup bromfenac dimana mereka mencapai complete clearance atau pembersihan total peradangan dan rasa sakit (SOIS 0) pada hari ke-8 (27,0% [60/222] versus 10,1% [22/218], berurutan; P<0.0001) dan pada hari ke-15 (45,5% [101/222] versus 20,6% [45/218], berurutan; P<0.001; gambar 3). Hasil efikasi kedua adalah proporsi subjek yang tidak lagi merasakan sakit setiap kunjungan penelitian. Proporsi yang secara signifikan sangat tinggi diperoleh oleh grup bromfenac 0.07% dimana rasa sakit telah hilang sejak penggunaan pada hari pertama (78,8% [175/222] versus 49,5% [108/218], berurutan; P<0.0001), dan hasil ini terus berlanjut hingga hari terakhir kunjungan follow-up (gambar 4). Dari seluruh total kunjungan, Skor rata-rata rasa sakit pada subjek bromfenac secara signifikan lebih rendah dibandingkan subjek placebo (P<0.0001 untuk seluruh perbandingan. Titik Akhir Keamanan Dari 440 subjek, 416 subjek setidaknya mendapatkan 1 tetes mata dan dilibatkan untuk analisa keamanan.

Kejadian Buruk (AEs) sejumlah 148 dari 416 subjek yang dimasukan kedalam analisa keamanan mengalami AE. Terdapat total 276 AEs yang dilaporkan, 170 diantaranya unik (tidak termasuk laporan berulang AEs yang sama oleh subjek). Kejadian AEs signifikan lebih rendah pada srup bromnefac 0,07% (28%[61/212]) jika dibandingkan dengan kelompok placebo (42%[87/204]); P=0.0041). Secara keseluruhan 31,3% subjek (n=130) mengalami AE yang mempengaruhi mata. Dari subjek grup Bromnefac 0.07% mereka mengatakan bahwa AEs yang sering mereka alami berupa rasa sakit mata, peradangan ruang anterior, dan sensasi akibat benda asing pada mata mereka (5,7%, 4,7% dan 3,3% ,berurutan). Sementara itu, subjek grup placebo mengalami AEs berupa rasa sakit mata, peradangan ruang anterior, hyperemia konjungtiva, fotofobia, dan edema corneal (9,8%, 8,8%, 7,4%, 5,4%, 4,9%, berurutan). Laporan AEs lainnya dari grup Bromnefac 0.07% adalah pandangan kabur dan fotofobia (masing-masing 1,9%); hyperemia konjungtiva, IOP meningkat, dan pruritus (1,4%); dan edema corneal dan peningkatan lakrimasi (0,9%). AEs lain yang dialami grup placebo adalah sensasi benda asing (3,9%), peningkatan lakrimasi (3,4%), hyperemia okular (2,9%), floaters vitrous (2,5%); dan pandangan kabur, pruritus okular dan peningkatan IOP (2.0% masing-masing).

Secara keseluruhan, seluruh objek mengalami sebuah AE tersistem. grup placebo dan bromnefac tidak terlalu jauh berbeda dalam hal AEs sistemik (5,7% [12/212] versus 4,9% [10/204], P= 0.83). Rata-rata yang tidak melanjutkan Pengobatan Dari subjek yang ada, sekitar 34 orang (15,3%) dari grup bromnefac menghentikan IP lebih awal dibandingkan dengan 94(44,0%) orang dari grup placebo. penyebab berhentinya subjek placebo sebanyak 44% disebabkan oleh alasan berikut: AEs, 13,3%; kurang manjur, 23,9%; penggunaan obat-obatan yang diijin oleh peneliti, 0.9%; dan alasan lainnya (operasi katarak tidak terjadi, informed consent ditarik, dll), 60%. Proporsi yang lebih tinggi di grup placebo (13.3%, n=29) daripada grup bromfenac 0.07% (5.0%, n=11) tidak melanjutkan IP lebih awal karena mereka mengalamai sebuah AE (P=0.0026). Proporsi subjek grup placebo (23.9%, n=52) yang berhenti karena alasan obat kurang ampuh juga lebih tinggi (P<0.0001)dibandingkan proporsi subjek pada grup bromnefac 3.2%, n=7, tabel 3). Proporsi subjek grup placebo (39.0% [85/218]) yang berhenti dari penelitian dan pengobatan jumlahnya jauh lebih tinggi (P<0.05) dibandingkan grup bromfenac (11.3% [25/222]). Saat obat penyelamatan dibutuhkan, suspense prednisolon asetat dan solusi bromfenac 0.09% umumnya digunakan untuk pengobatan.

PEMBAHASAN Hasil klinis efikasi dan keamanan yang terintegrasi ini konsisten dengan temuan penelitian individu terhadap solusi bromfenac ophthalmic 0.07% yang menunjukan peningkatan signifikan kedua titik akhit primer dan sekunder (Klier SM, dkk. Uji klinis fase III solusi bromfenac ophthalmic konsentrasi rendah dengan dosis satu kali sehari untuk pengobatan peradangan dan rasa sakit okular pasca operasi. Makalah disampaikan di: Annual American Society of Cataract and Refractive Surgery Symposium on Cataract, IOL, and Refreactive Surgery, 21-24 April 2012; Chicago. Klier SM, dkk. Efikasi solusi bromfenac ophthalmic konsentrasi rendah termodifikasi dengan dosis satu kali sehari untuk peradangan dan rasa sakit pasca operasi katarak. Makalah ditampilkan pada: pertemuan tahunan Association for Research in Vision and Ophthalmology, 6-10 Mei 2012; Fort Lauderdale, FL). Pada 2 uji klinis ini, hasil signifikan ditunjukan oleh proporsi yang lebih tinggi pada grup bromfenac yang mana peradangan berhasil dihilangkan menjelang hari ke-15 dan tidak terdapat rasa sakit pada hari pertama, jika dibandingkan dengan subjek grup placebo. Pada kelompok bromnefac 0.07%, terdapat sedikit subjek yang mengalami AE dan menghentikan pengobatan. Jumlah ini cukup signifikan jika dibandingkan dengan jumlah pada grup placebo. Hasil penggunaan bromfenac 0.07% dengan dosis satu kali sehari sama dengan hasil penggunaan bromfenac 0.09% dosis satu atau dua kali

sehari. Pada uji klinis sebelumnya, penggunaan bromfenac 0.09% dengan dosis dua kali sehari terbukti lebih cepat mengurangi peradangan dan menghilangkan rasa sakit dibandingkan penggunaan placebo. Studi juga menemukan bahwa penggunaan bromfenac 0.09% dosis sekali sahari sangat efektif menyembuhkan peradangan dan rasa sakit okular yang berkaitan dengan operasi katarak. Namun, hasil yang dilaporkan disini melibatkan penggunaan bahan aktif konsentrasi lebih rendah yang dihasilkan di formulasi yang dimodifikasi. Walaupun seluruh uji klinis bromfenac “satu-kali-sehari” menggunakan desain penelitian yang serupa, perbandingan langsung antara penelitian tersebut tidak dapat dilakukan. Konsistensi hasil uji klinis pada bromfenac 0.09% dosis 2 kali sehari, bromfenac 0.09% dosis 1 kali sehari dan bromfenac 0.07% 1 kali sehari memperkuat potensi dan kegunaan klinis molekul bromfenac. Hasil formulasi termodifikasi bromfenac 0.07% di dalam penelitian ini mengindikasikan bahwa penetrasi okular dan efikasi klinis dapat dipertahankan dan mungkin ditingkatkan, sambil mengurangi jumlah NSAID di permukaan okular. Temuan inti pada penelitian kami juga meliputi aspek keamanan: subjek yang diberikan pengobatan bromfenac 0.07% secara konsiten mengalami AE yang lebih sedikit dibandingkan subjek pada kelompok placebo, menyoroti profil keamanan produk ini. Terdapat manfaat potensial pengobatan dengan dosis satu kali sehari, termasuk potensi kepatuhan pasien, profil obat yang lebih aman, dan kurangnya paparan eksipien. Manfaat dosis topikal satu kali sehari telah didokumentasikan pada sebuah populasi glaucoma dan pada pasien dengan alergi pada mata, manfaat yang sama juga dapat diramalkan pada populasi operasi katarak. Kepatuhan merupakan faktor yang sangat penting dalam operasi katarak karena psien biasanya diberi resep bebepa obat, dan kepatuhan dengan dosis satu kali sehari telah terbukti membaik pada pasien yang menggunakan obat bersamaan. Manfaat selanjutnya adalah berkurangnya paparan kornea terhadap benzalkonium klorida, bahan pengawet yang biasanya digunakan dalam pengobatan ophthalmic yang dihubungkan dengan sindrom mata kering dan difungsi epithelial corneal pada konsentrasi yang lebih tinggi. Namun, terdapat juga batasan di dalam penelitian ini. Uji klinis saat ini hanya melibatkan sampel yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan sampel yang digunakan pada uji klinis evaluasi bromfenac konsetrasi lebih tinggi, sehingga akan sangat sulit membandingkan kedua hasil dari uji tersebut. Ada banyak subjek berkulit putih pada uji klinis bromfenac 0.07% ini, yang mungkin tidak dapat menjadi perwakilan pada setting uji klinis yang lain. Subjek penelitian kami hanya melibatkan pasien yang diperkirakan operasi kataraknya akan berhasil. Sehingga, masih belum diketahui apakah hasil penelitian akan berbeda jika di terapkan pada kasus katarak yang lebih rumit atau pada kasus dimana terdapat penyakit okular lainnya. Kelebihan uji klinis bromfenac 0.07% ini adalah karena melibatkan keragaman geografis praktik klinis dan masking IP yang tepat, dan menghilangkan potensi bias dalam laporan hasil klinis.

Kesimpulannya, dibandingkan placebo, penggunaan bromfenac ophthalmic 0.07% sebanyak satu kali sehari aman dan efektif untuk pengobatan peradangan dan rasa sakit okular pada subjek yang menjalani operasi katarak. Solusi ini dapat menjadi tambahan yang berharga untuk standar pengobatan para ahli bedah pasca operasi katarak, yang mungkin memasukan antibiotic ophthalmic dan kortikosteroid dalam pengobatannya. Formulasi terbaru bromfenac ini, dengan konsentrasi bahan aktif yang lebih rendah, memiliki profil efikasi serupa dengan bromfenac konsentrasi tinggi yang telah disetujui penggunaannya oleh FDA di Amerika Serikat dan profil keamanan yang serupa pula dengan tingkat kejadian yang konsiten rendah dari yang ditemukan pada subjek grup placebo. Sebagian hasil uji klinis ini menjadi dasar persetujuan FDA pada tanggal 5 April 2013 atas penggunaan solusi bromfenac ophthalmic sebagai Prolensa. Penulis menyarankan agar dilakukan penelitian lebih lanjut tentang penggunaan solusi ini pada kondisi peradangan okular yang lain apabila penggunaan NSAIDs telah terbukti berpotensi bermanfaat. Daftar Pustaka