Translate

1(sesuai dengan nilai-nilai Rm dari + −∞ ke respectively, masing-masing) meskipun dalam praktik pengukuran pengukuran adalah sekitar 0,03 hingga 0,97, masingmasing terkait dengan nilai-nilai Rm masing-masing 1,5 hingga .51,5. Penambahan co-solvent dapat digunakan untuk memodulasi nilai Rf yang diperoleh dan hubungannya biasanya linier. Dengan demikian, dimungkinkan untuk mengekstrapolasi ke nol pelarut bersama dan menghitung Rm dalam air. HPLC fase balik adalah teknik alternatif dan banyak digunakan untuk pengukuran koefisien partisi. Fasa diam terdiri dari senyawa non-polar (biasanya hidrokarbon C18) yang terikat secara kimiawi ke media pendukung padat inert (seperti silika). Dimungkinkan untuk menggunakan air jenuh dengan n-oktanol sebagai fase gerak, dan fase diam yang tercakup dalam n-oktanol, tetapi daya elusi tidak kuat, untuk alasan yang sama yang disebutkan di atas untuk TLC, dan untuk mengukur rentang yang dapat diterima dari koefisien partisi perlu untuk mengubah rasio volume fase mobile ke stasioner. Karena hidrokarbon terikat pada substrat padat, ia tidak dapat berperilaku sebagai fase cair sejati dan karenanya secara konseptual tidak jelas apakah interaksi antara zat terlarut dan fase diam merupakan adsorpsi permukaan atau partisi fase benar. Sementara hidrokarbon C18 telah ditemukan untuk memberikan korelasi yang lebih baik untuk nilai-nilai log P, menunjukkan bahwa jangkauan mereka yang lebih besar dari permukaan padat dari matriks dukungan berarti mereka berperilaku lebih seperti fase cair, partisi sejati tidak mungkin terjadi.

Dengan asumsi kecepatan pengadukan yang konstan dan bahwa larutan tidak meningkatkan viskositas ketika zat padat larut, ini sesuai untuk D dan h tetapi A harus selalu berubah ketika zat padat larut (lihat Gambar 2.4). Juga, i tablet hancur, misalnya, maka A akan meningkat dengan cepat pada awal pembubaran sebelum menurun ke nol, dan akan ada efek yang bersamaan pada laju disolusi. Jika sampel dikonstruksi sedemikian sehingga A tetap ada konstan sepanjang pembubaran, dan kondisi tenggelam dipertahankan sehingga (St - C) 􀀀 St (lihat di atas), kemudian laju yang diukur disebut pembubaran intrinsic rate (IDR) (lihat juga Bab 2 dan Persamaan 2.6): IDR = KSt (23.25) Wells (1988) menyarankan metode untuk mengukur IDR suatu senyawa. Kompak obat (300 mg) dibuat dengan kompresi (hingga 10 ton beban) dalam set infra merah dan set die (diameter 13 mm, sesuai dengan luas permukaan pada permukaan datar 1,33 cm2). Permukaan logam punch dan die harus dilumasi dengan larutan asam stearat dalam kloroform (5% b / v). Kompak tersebut melekat pada dudukan alat keranjang berputar menggunakan lilin parafin dengan leleh rendah. Kompak berulang kali dicelupkan ke dalam lilin sehingga semua sisi dilapisi kecuali permukaan rata yang lebih rendah (dari mana sisa lilin harus dihilangkan dengan pisau bedah). Pelarutan direkam ketika disk diputar (100 rpm) 20 mm dari dasar bejana pelarutan berdasar rata yang mengandung media disolusi (1 L pada 37 ° C). Gradien dari garis disolusi dibagi dengan area surce dari compact menghasilkan IDR.

Tingkat Penyelesaian Pengetahuan tentang kelarutan per se tidak menginformasikan pembubaran menilai, karena kelarutan adalah posisi kesetimbangan dan bukan kecepatan pencapaiannya. Jadi, kelarutan berair yang tinggi tidak selalu berarti bahwa suatu senyawa akan menunjukkan penyerapan yang memuaskan. Penyerapan dapat diasumsikan tidak terhalang jika kandidat obat memiliki tingkat disolusi intrinsic (IDR - lihat di bawah) lebih besar dari 1 mg cm − 2 mnt − 1.

IDR Sebagai Fungsi pH Pengukuran IDR sebagai penguraian baik pH atau kekuatan ionik dapat memberikan wawasan yang baik tentang mekanisme pelepasan obat dan peningkatan kinerja bentuk garam, karena, untuk asam lemah, substitusi dari Persamaan 23.14 ke Persamaan 23.25 menghasilkan: IDR = K (S o [1+ antilo g (pH - pKa)]) (23.26)

Tingkat Intrusi Ic Int S Ic Salah satu asumsi dalam penggunaan Noyes dan Whitneyequation (dijelaskan dalam Bab 2, Persamaan 2.3 dan 2.4) adalah bahwa parameter koefisien difusi (D), luas permukaan padatan terlarut (A) dan ketebalan lapisan pelarut stasioner sekitar padatan terlarut (h) tetap konstan.

Dan atau substitusi basa lemah o Persamaan 23.15 menjadi Persamaan 23.25 menghasilkan: IDR = K (S o [1+ an ti lo g (pKa - pH)]) (23.27)

Dalam kedua kasus tersebut, IDR yang diukur jelas akan menjadi dipengaruhi oleh pH medium atau lingkungan mikro di sekitar kawasan padat dibuat oleh garam yang larut. Pengaruh pH terhadap IDR mudah ditentukan dengan pemilihan pembubaran media. Media standar (0,1M HCl, fosfat buffer, dll.) dapat digunakan atau, untuk mendapatkan lebih banyak wawasan realistis ke dalam pembubaran in vivo, disimulasikan cairan gastrointestinal (seperti dibahas sebelumnya) juga bisa dipekerjakan. Jika obat itu asam atau basa, maka sel - efek perlindungan ketika pembubaran tidak terjadi diabaikan. Secara khusus, konsentrasi jenuh terlarut dalam lapisan di antara sepuluh berarti bahwa pH dalam media segera mengelilingi melarutkan zat padat secara signifikan dari pelarut massal dan akan menyebabkan penyimpangan rom perilaku ideal yang diprediksi oleh Persaman 23.26 dan 23.27. Representasi skematis dari bu - Efek asam salisilat ditunjukkan secara diagram pada Gambar 23.11.

IDR Dan Efek Ion Yang Umum Efek ion yang umum (dibahas pada Bab 2) jangan diabaikan, terutama atau hidroklorida

Gbr. 23.11 • pH melintasi lapisan difusi sebagai fungsi media disolusi untuk asam salisilat. Digambar dari Serajuddin dan Jarowski, 1985. garam, karena ion klorida sering hadir secara wajarkonsentrasi tinggi dalam cairan tubuh (0,1 M dalam cairan lambung dan 0,13 M dalam cairan usus). Untuk alasan ini, cairan usus tiruan yang disimulasikan ed dan asted harus masing-masing mengandung 0,1 dan 0,2 M Cl−. Karenanya, ketika konsentrasi larutan Cl− dalam tinggi, keuntungan kelarutan dari memilih garam hidroklorida berkurang. Li et al (2005) menunjukkan efek konsentrasi klorida pada IDR garam haloperidol dan menunjukkan bahwa pelarutan garam hidroklorida lebih lambat daripada baik fosfat atau garam mesilat.

Pemilihan Garam Jika seorang kandidat obat memiliki kelarutan dalam air yang buruk atau sedang sulit untuk mengisolasi atau memurnikan, tetapi merupakan asam atau basa lemah, maka konversi ke bentuk garam mungkin bermanfaat. Sejumlah sifat fisikokimia dapat berubah pada saat pembentukan garam (Tabel 23.7). Setiap perubahan tersebut dapat bermanfaat atau merugikan sehingga keputusan harus dibuat lebih awal selama pra-formulasi mengenai bentuk garam mana (jika ada) yang akan dimasukkan ke dalam Tabel 23.7 Kemungkinan keuntungan dan kerugian dari pembentukan garam Keuntungan

Kekurangan

Meningkatkan kelarutan

Penurunan persentase aktif

Tingkat pembubaran meningkat

Peningkatan higroskopisitas

Titik lebur lebih tinggi

Penurunan stabilitas kimia

Menurunkan hygroscopicit

Peningkatan jumlah polimorf

Fotostabilitas yang ditingkatkan

Mengurangi disolusi dalam media lambung

Rasa yang lebih baik

Tidak ada perubahan dalam kelarutan dalam buffer

Ketersediaan hayati yang lebih tinggi

Sifat korosif

Kemampuan proses yang lebih baik

Kemungkinan disproporsi

Sintesis atau pemurnian yang lebih mudah

Langkah pembuatan tambahan

Potensi untuk rilis terkontrol

Meningkatkan toksisitas

pengembangan. Keputusan ini tidak akan bergantung pada kelarutan saja. Prevalensi bentuk garam. Prevalensi bentuk garam obat di Indonesia praktek (diperkirakan sekitar 50%) menunjukkan bahwa manfaat dari sepuluh lebih besar dari kekurangannya. Garam seleksi harus dilakukan sebelum dimulainya bijih pengujian toksisitas, karena terkait biaya dan potensi waktu tunda dalam pengembangan beralih ke

bentuk garam yang berbeda. Masing-masing diperlakukan oleh otoritas pengatur sebagai entitas baru.

proton dan senyawa dasar adalah akseptor proton. Penghapusan proton dari suatu asam menghasilkan basa konjugat (A−) dan tambahan dari proton (BH+).

Pembentukan Garam Garam diolah ketika asam bereaksi dengan basa, menghasilkan spesies ionik yang disatukan oleh ionik obligasi. Pada prinsipnya, asam atau basa lemah apa pun dapat terjadi sebuah garam, meskipun dalam praktiknya jika pKa alasnya sangat rendah, garam tidak mungkin stabil pada pH fisiologis. Catatan Stephenson et al (2011) bahwa tidak ada garam yang dipasarkan atau obat dengan pKa di bawah 4.6. Mereka menyarankan bahwa 5 adalah nilai umum di bawah mana pembentukan garam tidak mungkin terjadi efektif. Karena garam biasanya terdisosiasi dengan cepat disolusi menjadi air, mereka dianggap elektrolit. Terkadang obat terdengar dari namanya itu adalah garam, tetapi sebenarnya bisa berupa satu kesatuan yang terikat melalui ikatan kovalen, di mana perilaku elektrolit tidak berlaku (mis. fluticasone propionate). Asam dan basa dapat digolongkan sebagai kuat melalui menjadi sangat lemah, berdasarkan pKa mereka (Tabel 23.8). Ketika asam kuat bereaksi dengan basa kuat, reaksi cenderung selesai, karena kedua spesies akan terionisasi penuh, dan ini dikenal sebagai netralisasi. Untuk contoh:

Perhatikan bahwa definisi Brønsted-Lowry membutuhkan spesies asam memiliki proton terionisasi tetapi tidak memerlukan senyawa dasar untuk memiliki hidroksida kelompok; hanya bahwa mereka dapat menerima proton (dengan demikian teori tidak menganggap KOH dan sejenisnya menjadi basa tetapi garam yang mengandung OH− dasar bagian). Dalam kasus basa lemah (B) bereaksi dengan yang kuat asam, asam konjugat dan basa konjugat kemudian membentuk garam:

Ketika garam larut dalam air, ia akan terlepas. Dengan asumsi pembubaran garam dasar maka spesies dalam larutan adalah asam konjugat. Asam konjugat dapat menyumbangkan protonnya ke air, mereformasi yang gratis mendasarkan: Semua alasan atau perubahan kelarutan garam dicakup dalam Persamaan 23.32. Garam dasar

HCl NaOH NaCl H O + → + 2 (23.28) Semua alasan Untuk perubahan dalam kelarutan, garam garam dicakup dalam Persamaan 23.32. Garam basa mengandung asam konjugat dari obat. Setelah disolusi, asam konjugat menyumbangkan protonnya ke air dan terbentuklah basa bebas. Dengan demikian zat terlarut adalah basa Gratis, tetapi pH larutan yang larutnya telah berkurang karena proton yang disumbangkan. Ingatlah bahwa kelarutan basa lemah meningkat ketika pH larutan berkurang. Jadi, pelarutan garam basa meningkatkan kelarutan karena ada penurunan pH larutan secara bersamaan. PH larutan asam terlarut diberikan oleh:

(23.33) Dalam hal ini, garam yang terbentuk akan mengendap satu kali ia hadir pada konsentrasi di luar kelarutannya. Namun, sebagian besar kandidat obat lemah asam atau basa, dalam hal ini karakter mereka biasanya berdasarkan definisi Brønsted-Lowry: bersifat asam. Senyawa adalah donor

dan, karena spesies asamnya adalah BH +, maka:

(23.34)

garam di atas asam atau basa bebas yang sesuai adalah hasil hanya dari perubahan pH setelah disolusi. Kelarutan intrinsik dari asam atau basa bebas tidak tidak berubah. Jadi, garam saya dilarutkan dalam bufferpelarut tidak akan ada perbedaan dalam kelarutan profil garam relatif terhadap ree yang sesuai asam atau basa, karena buffer akan bertindak untuk menetralkan perubahan pH. Situasi serupa terjadi atau reaksi lemah asam dengan basa kuat:

Pemilihan asam pembentuk garam atau basis.

(23.35) Setelah pembubaran garam asam basa konjugat terbentuk:

(23.36) Basis konjugasi kemudian dapat menerima proton dari air, mereformasi asam ree dan meningkatkan pH larutan:

(23.37) Jadi zat terlarut adalah asam ree, tetapi pH larutan yang dilarutkannya meningkat karena ion hidroksida yang dihasilkan. Ingat kembali bahwa kelarutan asam lemah meningkat dengan meningkatnya pH larutan. PH larutan o basa diberikan oleh:

(23.38) dan karena A− adalah basis konjugat maka:

(23.39) di mana pKw memilih potensi ionisasi air(dan sama dengan 14 pada 25 ° C).

Beberapa konsekuensi muncul dari diskusi ini. Salah satunya adalah bahwa proses pembuatan garam mungkin tidak akan sebaik mungkin dalam larutan air, karena pelarutan garam dalam air umumnya menghasilkan ormasi asam bebas atau basis. Karena alasan ini, garam terbentuk dari sepuluh Pelarut organik. Kedua, peningkatan kelarutan

Agar pembentukan garam terjadi, harus ada kecukupan perbedaan dalam pKa antara asam dan basa (itu potensial reaktivitas). Untuk transfer proton dari asam ke basa lemah, pKa asam harus kurang dari basis yang lemah dan sebaliknya sebaliknya. Sebagai aturan umum, perbedaan pKa (ΔpKa) 3 ditunjukkan (meskipun pembentukan garam kadang-kadang bisa terjadi dengan perbedaan yang lebih kecil; atau contoh, Wells (1988) mencatat bahwa doxylamine bentuk suksinat meskipun ΔpKa adalah 0,2). Alasan untuk pKa ini Perbedaannya adalah untuk memastikan kedua spesies terionisasi dalam Garam juga dipahami secara luas dan terbentuk secara fisiologis ion umum dan dapat diterima dari a perspektif peraturan. Namun, mereka memiliki beberapa Kerugian, termasuk fakta bahwa penurunan pH pada saat pembubaran mungkin signifikan (yang tidak baik untuk formulasi parenteral). Ada juga risiko korosi pada pabrik dan peralatan pabrik, ketidakstabilan saat penyimpanan (terutama jika garam bersifat higroskopis) dan mengurangi disolusi dan kelarutan dalam cairan fisiologis karena ion yang sama efek. Stahl (2011) mengorganisir pembentuk garam menjadi tiga kategori, yang dapat digunakan sebagai panduan untuk pilihan. Pembentuk garam kelas satu adalah mereka yang secara fisiologis ion di mana-mana atau yang terjadi sebagai solusi, sehingga meningkatkan peluang interaksi. Saya liespKa terletak antara 3 dan nol lalu pengetahuan oΔpKa per se tidak dapat diprediksi o apakah pembuatan garam atau tidak akan terjadi dan saya ΔpKa kurang dari nol cocrystal ormation adalah hasil yang lebih mungkin. Dengan demikian, seleksi entitas entitas dimulai denganpengetahuan o pKa o entitas dan pKa o obat. Nilai pKa sebagian o asam garam biasa dan basa dalam air diberikan dalam Tabel 23.9 dan 23.10. Sepuluh anion dan kation teratas berdasarkan permintaan atau obat-obatan di USP 2006 ditunjukkan pada Tabel 23.11. Untuk obat-obatan dasar, garam hidroklorida adalah yang paling banyak orm umum. Sebagian ini karena pKa o asam hidroklorat sangat rendah sehingga sangat mungkin akan mengolah garam dengan basa lemah.

Tabel 23.9 Nilai pKa untuk asam farmasi terpilih Contoh Asam Anion pKa Asam Anion pKa Contoh Hydrobromic Hydrobromide <−6.0 Galantamine Hydrochloric Hydrochloride −6.0 Clindamycin Sulfat Sulphate −3.0, 1.92 Salbutamol p-Toluenesulphonic Tosylate −1.34 Sorafenib Methanesulphonic Mesylate −1.2 Benztropine Naphthalene-2Napsylate 0,17 Levopropoxyphene sulphonic Benzenesulphonic Besylate 0,7 Amlodipine Oxalic Oxalate 1.27, 4.27 Escitalopram Maleic Maleate 1.92 Fluvoxamine Fosfat Fosfat 1,96, 7.12, 12,32 Fludarabine Pamoic Pamoate 2.51, 3.1 Amitriptyline Tartaric Tartrate 3.02, 4.36 Metoprolol Fumaric Fumarate 3.03, 4.38 Formoterol Sitrat Sitrat 3.13, 4,76, 6.40 Sildena l Hippuric Hippurate 3.55 Methenamine Benzoic Benzoate 4.19 Emamectin Succinic Succinate 4.21, 5.64 Metoprolol Asetat Asetat 4,76 Megestrol Carbonic Carbonate 6.46, 10.3 Lithium Tabel 23.10 Nilai pKa untuk basis farmasi terpilih Basa Kation Potassium Potassium Hydroxide Sodium hydroxide Sodium Zinc hydroxide Zinc Kalsium hidroksida Kalsium Magnesium Magnesium hidroksida Kolin Kolin Lysine Lysine Benzathine Benzathine Piperazine Piperazine Meglumine Meglumine Ammonia Ammonium Tromethamine Trometamol

pKa

Contoh

~ 14

Benzylpenicillin

~ 14 ~ 14 12,6, 11,57

Diclofenac Bacitracine Fenoprofen

11,4

Menbutone

> 11 10.79, 9.18, 2.16 9.99, 9.39 9.82, 5.58 9.5 9.27 8.02

Teofilin Ibuprofen Ampicillin Naproxen Flunixin Asam Glycyrrhizinic Lodoxamide

Aluminium hidroksida

Aluminium

>7

Tabel 23.11 Frekuensi anion farmasi dan kation obat di USP 29-NF24 Anion Frekuensi (%) Kation Hidroklorida 39,96 Sodium Sulfat 10,58 Kalium Asetat 6,70 Kalsium Fosfat 4,97 Aluminium Chloride 4,54 Benzathine Maleate 3,67 Meglumine Sitrat 3.02 Seng Mesilat 2,59 Magnesium Succinate 2.38 Tromethamine Nitrate 2.38 Lisin

Frekuensi (%) 62,79 11,05 8,72 4,65 2.33 2.33 2.33 1,74 1.74 1.16

masalah toksikologis atau tolerabilitas (seperti sulfonat asam, mis. mesilates). Pembentuk garam kelas tiga adalah yang digunakan dikeadaan khusus untuk memecahkan masalah tertentu. Mereka tidak terjadi secara alami, mereka juga tidak masuk penggunaan umum. metabolit dalam jalur biokimia. Ini termasuk garam hidroklorida dan natrium dan, dengan demikian, mereka dianggap tidak dibatasi dalam penggunaannya. Pembentuk garam kelas dua adalah mereka yang tidak terjadi secara alami tetapi yang telah menemukan aplikasi umum dan belum menunjukkan signifikan

Tabel 23.12 Properti dari beberapa pelarut umum yang digunakan untuk skrining garam Titik Didih (° C)

Dielektrik konstan (ε)

N, N dimethylformamide

153

37

Asam asetat

118

6.2

Air

100

78.4

1-propanol

97

20.3

2-propanol

83

19.9

asetonitril

82

37.5

2-butanone

80

18.5

Etanol

78

24.6

Etil asetat

77

6.0

n-Hexane

69

1.9

Isopropyl ether

68

3.9

metanol

65

32.2

aseton

57

20.7

Methylene chloride

40

8.9

Dietil eter

35

4.3

Pelarut

Penyaringan garam Setelah pembentuk garam potensial dipilih mereka harus dikombinasikan dengan obat ree untuk melihat yang istimewa membentuk garam. Karena potensinya jumlah permutasi dan kombinasi garam pembentuk dan pelarut besar, metode yang nyaman untuk penyaringan garam pada tahap preformulasi adalah untuk gunakan pendekatan sumur pelat mikro. Sejumlah kecil obat (~ 0,5 mg) dalam pelarut disalurkan ke masing-masing baik dari piring 96sumur. Untuk setiap sumur ditambahkan solusi potensial kontra ion. Dimungkinkan untuk membangun percobaan di piring dengan baik sehingga efek pelarut diperiksa dalam arah x dan efek counter-ion diperiksa ke arah y. Pelarut harus dipilih dengan hati-hati. Umumnya pelarut yang digunakan tercantum dalam Tabel 23.12. Setelah jangka waktu yang sesuai, kehadiran di setiap sumur kristal garam diperiksa dengan optik perangkat (misalnya mikroskop atau nephelometer). Jika tidak ada kristal yang terlihat, maka pelat bisa disimpan pada suhu yang lebih rendah. Jika pengurangan suhu tidak menyebabkan presipitasi, maka sebagai a upaya terakhir suhunya dapat ditingkatkan menguap pelarut (meskipun harus diperhatikan dalam hal ini selama analisis selanjutnya karena isolat dapat mengandung campuran obat sederhana dan garam ormer, bukan garam itu sendiri). Setelah garam potensial diidentifikasi persiapan dapat dilakukan dengan sampel yang sedikit lebih besar massa (10-50 mg). XRPD dapat digunakan untuk mendapatkan ide awal dari bentuk polimorfik, sambil meleleh poin dapat ditentukan dengan titik leleh aparatus, hot-stage microscopy (HSM) atau DSC. Pemeriksaan dengan HSM, jika dioperasikan dengan crosspolarized filter, memungkinkan konfirmasi visual untuk pencairan dan perubahan lainnya dalam bentuk fisik selama pemanasan, sementara analisis dengan DSC menyediakan fusi panas selain suhu leleh (dan memungkinkan perhitungan untuk kelarutan ideal). Analisis tambahan dengan TGA dan DVS akan memberikan informasi tentang kadar air dan higroskopisitas (lihat di bawah). Semua eksperimen ini dapat dilakukan jika sekitar 50 mg garam tersedia.

Kelarutan garam Ini bukan masalah sederhana untuk memprediksi kelarutan sebuah garam. Khususnya efek ion umum tidak bisa diabaikan, terutama ketika pembubaran dan kelarutan dalam media biologis dipertimbangkan. Ada banyak pendekatan empiris dalam literatur untuk memperkirakan kelarutan garam, tetapi sebagian besar membutuhkan pengetahuan dari titik leleh garam, nilai yang paling andal ditentukan dengan menyiapkan garam dan meleleh itu (dalam hal ini, garam tersedia untuk kelarutan penentuan dengan eksperimen). Bagian ini akan dengan demikian pertimbangkan prinsip dasar kelarutan Ketergantungan pH,

berdasarkan kesetimbangan ionik dan mengasumsikan bahwa kelarutan akan ditentukan secara eksperimental menggunakan garam yang sebenarnya.

Gbr. 23.12 • Profil kelarutan untuk garam dasar sebagai a fungsi pH (pKa 6.7).

Pentingnya pHmax Kelarutan garam dasar Berurusan dengan garam dasar pertama, pada pH tinggi kelarutannya akan sama dengan yang dimiliki serikat pekerja (atau gratis) basa (mis. pada titik terendah) dan pada pH rendah kelarutannya akan menjadi basa terionisasi (mis. pada titik tertinggi). Akan ada wilayah di antara yang ekstrem ini di mana kelarutan akan bervariasi dengan pH, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.1. Interpretasi standar kelarutan profil formulir ini didasarkan pada model Kramer dan Flynn (1972), yang mengasumsikan bahwa profil keseluruhan adalah jumlah dari dua profil profil kelarutan (Gbr. 23.12). Di wilayah 1, zat terlarut berada di kesetimbangan dengan garam padat, dan di wilayah 2 terlarut zat terlarut berada dalam kesetimbangan dengan basa bebas padat. Titik di mana dua profil kelarutan berpotongan disebut pHmax. Data menunjukkan bahwa garam dasar akan paling mudah larut dalam media pH rendah (seperti cairan lambung) tetapi akan menjadi semakin tidak larut dengan meningkatnya pH (seperti itu akan dalam cairan usus).

Kelarutan garam asam Serangkaian pertimbangan serupa dapat dibuat untuk garam asam lemah. Dalam hal ini, asam bebas adalah fase padat dalam kesetimbangan dengan larutan jenuh di bawah pHmax dan garam adalah fase padat di kesetimbangan dengan larutan jenuh di atas pHmax. Garam asam akan paling tidak larut dalam pH rendah media tetapi akan menjadi semakin larut seperti pH meningkat. Jadi, jika garam asam diberikan secara lisan kelarutannya secara alami akan meningkat seperti itu berkembang di sepanjang saluran pencernaan. Memang a kelarutan kandidat obat dalam cairan lambung mungkin demikian rendah sehingga secara alami akan larut hanya lebih rendah di saluran pencernaan, yang mungkin merupakan formulasi keuntungan.

Pada pHmax, yang pada prinsipnya merupakan titik tunggal pada profil kelarutan, baik asam / basa bebas dan garam hidup berdampingan dalam fase padat. Untuk garam dasar (lihat Gambar. 23,12), jika pH mengandung larutan jenuh kelebihan basa bebas padat diturunkan di bawah pHmax padatan akan dikonversi menjadi garam (meskipun pH tidak akan turun di bawah pHmax sampai cukup asam telah ditambahkan untuk mengubah semua basis ree menjadi garam). Sebaliknya, pH mengandung larutan jenuh kelebihan garam padat dinaikkan di atas pHmax fase padat akan dikonversi ke basis gratis. Itu sebaliknya berlaku untuk garam asam. Seharusnya jelas bahwa pHmax adalah penting parameter dan nilainya akan berubah tergantung pada kelarutan bentuk garam dibuat. Khususnya: • meningkatkan pKa sebanyak 1 unit (menjadikan basis lebih kuat) akan meningkatkan pHmax sebanyak 1 unit • meningkatkan kelarutan basa bebas oleh urutan besarnya akan meningkatkan pHmax sebesar 1 satuan • meningkatkan kelarutan garam dengan urutan besarnya akan menurunkan pHmax bt 1 unit. besarnya akan menurunkan pHmax sebanyak 1 unit. Jika sejumlah kecil [H +] ditambahkan ke sistem di pHmax kemudian basa bebas dikonversi menjadi garam. Sebaliknya, jika alkali ditambahkan, garam diubah menjadi basa bebas. Sebagai sistem secara efektif bertindak sebagai bu buffer, pH (dan akibatnya kelarutan) tidak akan berubah sampai ditambahkan asam atau alkali yang cukup mengkonversi satu fase padat sepenuhnya ke yang lain. Analisis serupa dapat dilakukan untuk asam garam. Nilai pHmax dapat memiliki pengaruh kritis pada tingkat disolusi garam, karena pHmax media disolusi dapat menyebabkan konversi a garam kembali ke bentuk asam atau basa gratis.

Pembubaran garam Garam memiliki potensi untuk meningkatkan laju disolusi karena konsentrasi jenuh dalam batas Lapisan jauh lebih tinggi dari itu untuk asam bebas atau mendasarkan Untuk obat-obatan asam dan basa, kelarutannya tergantung pada pH. Dengan demikian, model NoyesWhitney memperkirakan bahwa laju disolusi juga harus demikian tergantung pH, dengan kelarutan zat terlarut di pH dan kekuatan ion dari media disolusi menjadi parameter yang mengendalikan tingkat. Dari hal yang sama argumen, ketika pH media disolusi adalah sekitar bahwa dari pHmax

laju disolusi bebas asam atau basa dan garamnya harus sama (karenakelarutan mereka kira-kira sama pada saat ini). SanaNamun, ada banyak contoh di mana ini bukankasing, misalnya doksisiklin hidroklorida dan doksisiklin; natrium salisilat dan asam salisilat; dan haloperidol mesylate dan haloperidol. Perbedaan ini menunjukkan pH larutan di mana zat padat larut (yaitu layer boundary) adalah material yang berbeda dari pelarut curah (dan juga kelarutan pelarutannya spesies berbeda dari yang diharapkan dalam pelarut massal). Perbedaan pH antara lapisan batas dan pelarut massal muncul karena lapisan batas adalah solusi jenuh dan karena pembubaran asam, basa atau garam akan menghasilkan a perubahan pH; ketika jenuh, perubahan pH adalah dimaksimalkan. Nelson (1957) pertama kali mencatat korelasi ini selama studi tentang pembubaran berbagai garam theophilin; garam dengan lapisan difusi lebih tinggi pH memiliki laju disolusi in vitro yang lebih besar dan, yang penting, penyerapan in vivo lebih cepat. PH lapisan batas pada ace adalah disebut lingkungan mikro pH (pHmenv) dan sama dengan pH larutan jenuh o pelarutan padat dalam air. Persamaan Noyes-Whitney masih mengatur laju disolusi, tetapi kelarutannya nilai bukan dari zat terlarut dalam pembubaran sedang tetapi dalam medium pHmenv. Sebagai jarak dari permukaan padatan terlarut meningkat, pH mendekati curah medium (ditunjukkan sebelumnya pada Gambar 23.11).

Efek yang sama pada partisi Spesies terionisasi tidak mempartisi menjadi pelarut organic atau lingkungan non-kutub. Jadi, sambil larut dapat ditingkatkan dengan pembentukan garam, ada a risiko yang cukup besar bahwa partisi akan berkurang (contoh data untuk mempartisi garam natrium o ibuprofen diberikan pada Tabel 23.13). Jadi ada a kompromi yang harus dicapai antara meningkatnya kelarutan sambil mempertahankan bioavailabilitas dan mungkin baiklah bahwa pada dasar ini, yang paling larut garam tidak dimajukan untuk pengembangan.

Hygroscopyityy Higroskopisitas mengacu pada kecenderungan suatu zat untuk menarik air dari lingkungan terdekatnya, baik dengan penyerapan atau adsorpsi. Peningkatan kadar air biasanya menghasilkan perubahan Table 23.13 Log P and solubility data for ibuprofen sodium salt

sifat fisikokimia. Biasanya, bubuk basah akan menjadi lebih kohesif dan flowabilitas berkurang. Air juga bertindak untuk memediasi banyak reaksi solid-state, sehingga peningkatan kadar air seringkali dapat meningkatkan laju degradasi kimia aktif atau interaksi dengan eksipien apa pun. Jika zatnya amorf, maka penyerapan air menyebabkan plastisisasi matriks (secara efektif mobilitas molekul molekul meningkat) dan kemudian perubahan struktural utama. Jika matriks amorf adalah bubuk beku-kering, maka penyerapan air sering menyebabkan keruntuhan struktural. Pada ekstrem, penyerapan air akan menyebabkan bahan amorf mengkristal. Garam, khususnya, biasanya memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk menyerap air dari asam bebas yang sesuai atau basa, sehingga stabilitas bentuk garam sehubungan dengan kelembaban lingkungan harus terjamin. Beberapa garam (misalnya kalium hidroksida atau magnesium klorida) sangat higroskopis sehingga akan larut dalam air yang mereka serap, membentuk solusi. Ini proses ini disebut deliquescence. Bagaimanapun, jika air Penyerapan cenderung menyebabkan perubahan yang merugikan di sifat fisikokimia, lalu langkah yang sesuai harus diambil untuk melindungi calon atau obat narkoba produk. Biasanya, ini akan melibatkan pemilihan kemasan yang sesuai dan menyarankan penyimpanan yang benar oleh pasien. Dari perspektif analitis, penyerapan air adalah biasanya ditentukan melalui perubahan massa (meskipun pendekatan kimia, seperti Karl- Titrasi Fischer, bisa juga digunakan). Termogravimetri analysis (TGA) mengukur massa sebagai fungsi suhu, sementara penyerapan uap dinamis (DVS) mengukur massa sebagai fungsi kelembaban pada suhu konstan. TGA dengan demikian memungkinkan penentuankadar air setelah terpapar sampel untuk kelembaban, sementara DVS mencatat perubahan berat dari sampel selama paparan kelembaban.

Bentuk fisik Solid-state mungkin adalah yang paling penting ketika mempertimbangkan pengembangan calon obat menjadi produk obat (dibahas lebih lanjut dalam Bab 8). Banyak bentuk solid (atau fisik) mungkin tersedia dan masingmasing akan memiliki fisikokimia yang berbeda properti (termasuk kelarutan, laju disolusi, energi permukaan, kebiasaan kristal, kekuatan, kemampuan mengalir dan kompresibilitas). Selain itu, bentuk fisik juga dipatenkan, sehingga mengetahui semua bentuk yang tersedia seorang kandidat obat sangat penting baik dalam hal optimalisasi kinerja produk akhir tetapi juga dalam memastikan eksklusivitas pasar.

Polimorfisme Ketika suatu senyawa dapat mengkristal menjadi lebih dari satu unit cell (yaitu molekul dalam sel unit adalah diatur dalam pola yang berbeda) dikatakan polimorfik (Bab 8). Bentuk dengan yang tertinggi suhu leleh (dan menurut definisi yang terendah volume) disebut bentuk polimorfik

yang stabil dan semua bentuk lainnya dapat diukur. Polimorf yang berbeda memiliki sifat fisikokimia yang berbeda, demikian pula halnya penting untuk memilih bentuk atau pengembangan terbaik. Ciri khas dari bentuk stabil adalah bentuknya adalah satu-satunya bentuk yang dapat dianggap berada pada a posisi termodinamika kesetimbangan (yang berarti bahwa seiring waktu semua bentuk metastabil akan akhirnya dikonversi ke bentuk stabil). Sangat menggoda Oleh karena itu untuk mempertimbangkan merumuskan hanya polimorf obat yang stabil, karena hal ini memastikan adanya bisa tidak ada perubahan polimorf pada penyimpanan. Itu bentuk stabil mungkin, bagaimanapun, memiliki kemampuan proses yang terburuk (misalnya, bentuk stabil I parasetamol memiliki kompresibilitas yang buruk, sedangkan metastabil form II memiliki kompresibilitas yang baik), atau bioavailabilitas terendah (misalnya, kehadiran B atau C bentuk kloramfenikol palmitat secara dramatis mengurangi ketersediaan hayati). Pemilihan polimorfik formulir belum tentu lurus ke depan meskipun saya polimorf stabil menunjukkan bioavailabilitas yang dapat diterima maka itu tentu saja merupakan pilihan terbaik untuk pengembangan.

Penyaringan polimorfisme Skrining polimorf pada tahap pra formulasi adalah dilakukan dengan cara yang sama seperti yang dijelaskan sebelumnya atau penyaringan garam. Penyaringan dasar tercapai dengan mengkristalkan kandidat obat dari suatu angka dari pelarut atau campuran pelarut dari berbagai polaritas. SEBUAH sejumlah kecil obat (sekitar 0,5 mg) ditambahkan masing-masing sumur dari 96 lubang sumur. Untuk setiap sumur ditambahkan volume kecil setiap pelarut untuk campuran pelarut. Lama waktu yang tepat, kehadiran di setiap sumur kristal diperiksa dengan optik perangkat (misalnya mikroskop atau nephelometer), menggunakan strategi yang dijelaskan sebelumnya atau skrining garam untuk memudahkan kristalisasi. X-ray powder raction (XRPD) memberikan struktur data untuk mengidentifikasi dan membedakan polimorf. Gambar 23.13 menunjukkan bubuk di ractogram untuk dua polimorf sul apyridine; segera jelas bahwa masing-masing memiliki rangkaian intensitas yang unik puncak dan bentuknya berbeda secara kualitatif. 2θ sudut untuk setiap puncak memberikan ‘sidik jari’ untuk setiap bentuk, sedangkan intensitas setiap puncak bisa digunakan sebagai dasar untuk uji kuantitatif atau masing-masing bentuk. Diferensial pemindaian kalorimetri (DSC) data di bangun polimorf berdasarkan pencairannya titik dan panas fusi, sehingga memberikan termodinamika informasi. Ini berarti DSC dapat mengidentifikasi mana polimorf stabil dan mana yang metastabil. Selain itu, panas dari usion dapat digunakan untuk menghitung kelarutan ideal. Dengan asumsi hanya ada satu polymorph hadir dalam sampel, dan itu adalah bentuk stabil, memanaskan sampel dalam DSC harus

Gbr. 23.13 • Difraktogram XRD untuk dua polimorf sulfapyridine. menghasilkan kurva termal yang hanya menunjukkan lelehan endotermik, seperti yang ditunjukkan sebelumnya pada Gambar 23.1. jika sampel yang dimasukkan ke dalam DSC awalnya adalah metastabil orm, maka kurva termal alternatif kemungkinan, Gambar 23.14 (kurva atas). Di sini ada tiga acara terlihat; suatu endoterm yang diliputi oleh eksoterm yang ditimbulkan oleh endoterm. Untuk fase transisi apa dapatkah acara ini ditugaskan? Suhu rendah endoterm mudah ditugaskan untuk melelehkannya orm metastabil. Pada suhu segera demikian endoterm sampel dengan demikian menjadi cair; tapi karena orm yang meleleh itu metastable, dan jadi setidaknya tersedia satu titik lebur lebih tinggi, cairan itu sangat dingin. Seiring waktu, cairan akan mengkristal ke termodinamika berikutnya yang tersedia orm padat (dalam hal ini polimorf stabil). Kristalisasi adalah (biasanya) eksotermik dan karenanya atau eksoterm pada kurva termal DSC. Akhirnya, orm stabil mencair; semakin tinggi endoterm suhu. Pola transisi ini (endotermeksoterm-endoterm) adalah indikator karakteristik o keberadaan polimorf metastabil (memang, I lebih dari satu orm metastabil tersedia, maka suatu urutan endoterm-eksoterm tambahan akan terlihat atau masing-masing). Saya sampel didinginkan ke kamar suhu kemudian dipanaskan kembali, hanya sepuluh mencairnya orm stabil di terlihat (Gbr. 23.14, kurva bawah). Kombinasi o XRPD dan DSC

Gbr. 23.14 • Representasi skematis dari DSC kurva termal untuk polimorf meta-stabil pada awalnya Pemanasan atas (atas) dan kedua (bawah). sangat penuh daya dan memungkinkan penugasan cepat bentuk polimorfik.

Bahan Amorf Beberapa aktor dapat membuatnya sulit atau molekul untuk mengarahkan diri mereka sendiri, dalam jumlah besar, ke dalam array berulang. Salah satunya adalah berat molekul senyawa sangat tinggi (atau misalnya, i aktif adalah polimer turunan atau bahan biologis). Aktor lain adalah saya fase padat sangat ormed cepat (katakanlah dengan pendinginan pendinginan atau presipitasi), dimana molekul tidak memiliki cukup waktu untuk melakukannya meluruskan. Dimungkinkan juga untuk mengganggu yang sudah ada sebelumnya struktur kristal dengan aplikasi orce local (atau misalnya, dengan milling). Dalam setiap kasus ini, fase padat sehingga diproduksi tidak dapat dicirikan oleh susunan unit sel berulang dan matriksnya adalah disebut amorf (lihat juga Bab 8). Karena bahan amorf tidak memiliki kisi energi dan pada dasarnya tidak stabil (seiring waktu mereka akan dikonversi menjadi orm kristal) yang biasanya mereka miliki kelarutan dan pembubaran aster yang jauh lebih tinggi tarif dari setara kristal mereka, dan sebagainya menawarkan alternatif untuk pemilihan garam sebagai strategi untuk meningkatkan bioavailabilitas o larut dengan buruk senyawa. Konfirmasikan bahwa suatu bahan adalah kaleng amorf dicapai dengan XRPD. Dalam hal ini, tidak ada spesifikasi c puncak sebagai sudut pandang penguraian seharusnya terlihat; alih-alih, suatu pola pembagian yang luas, dikenal sebagai a ‘Halo’, adalah karakteristik utama, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 23.15.

Sifat Bubuk Proses pembuatan melibatkan melibatkan gerakan, pencampuran, manipulasi dan kompresi o bedak dan akan dipengaruhi oleh sifat bedak. Sifat bubuk yang dipengaruhi oleh ukuran dan bentuk dapat dimanipulasi tanpa mengubah ORM fisik dengan mengubah kebiasaan kristal.

Ukuran Dan Bentuk Partikel Bentuk partikel paling mudah ditentukan secara visual inspeksi dengan mikroskop (beberapa partikel khas bentuk ditunjukkan pada Gambar. 23.16). Biasanya lampu mikroskop akan mencukupi, kecuali bahannya adalah bubuk semprot-kering atau micronized, dalam hal ini pemindaian mikroskop elektron (SEM) mungkin pilihan yang lebih baik. Saya partikel tidak bulat tetapi berbentuk tidak teratur, sulit untuk mendefinisikan dengan tepat dimensi mana yang harus digunakan untuk menentukan ukuran partikel. Beberapa langkah semi-empiris miliki telah diusulkan, mis. Diameter Feret dan Martin diameter (lihat Bab 9, Gbr. 9.3 dan yang terkait teks)

Aliran Bubuk Bubuk harus memiliki sifat alir yang baik agar dapat untuk penekan tablet atau mesin pengisian kapsul dan untuk memastikan campuran uni ority ketika dicampur dengan eksipien. Ini dibahas dalam Bab 12.

Gbr. 23.16 • Beberapa bentuk bubuk khas.

Gambar 23.15 • Difraktogram XRPD untuk amorf trehalosa.

Sementara bubuk serbuk yang buruk tidak akan menghalangi pengembangan dosis atau dosis, itu dapat membuktikan tantangan utama atau tindakan manu komersial dan sangat dini penilaian bubuk bedak memungkinkan waktu untuk memperbaiki masalah apapun.

Menilai bubuk serbuk mudah saat volume besar o bahan tersedia, tetapi selama metode pra orulasi harus digunakan yang memerlukan hanya volume kecil o bubuk. Dua metode yang paling relevan o penilaian pada pra-ormulasi tahap melibatkan pengukuran o sudut o istirahat dan pengukuran o kerapatan curah. Pengukuran ini dan penggunaannya dalam prediksi serbuk adalah dibahas dalam Bab 12. Parameter o sudut o istirahat (Tabel 12.1 dan Tabel 12.2), indeks Carr (Persamaan 12.14, Tabel 12.3) dan rasio Hausner (Persamaan 12.13, Tabel 12.3) miliki (dua yang terakhir keduanya dihitung dari pengukuran massa jenis) terbukti menjadi ul yang paling banyak digunakan dalam memprediksi curah sifat ketika hanya sejumlah kecil bahan uji tersedia (diilustrasikan pada Gambar 23.17).

Properti Pemadatan Pemadatan adalah akibat dari sifat kompresi dan kohesi dari suatu obat (Bab 30). Ini

sifat mekanik. Panduan praktis yang bermanfaat adalah bahwa jika obat dosis tinggi berperilaku plastis, eksipien harus dipecah. Kalau tidak, eksipien harus berubah bentuk secara plastis. Adalah mungkin untuk menilai sifat mekanik dari kandidat obat bahkan ketika hanya sejumlah kecil bahan tersedia. Satu metode (membutuhkan pemadatan hanya tiga tablet) adalah mengikuti skema yang disarankan oleh Wells (1988). 1. Timbang tiga alikuot 500 mg obat secara akurat dan 5 mg (~ 1% b / b) magnesium stearat sebagai pelumas. 2. Campurkan dua sampel (A dan B) dengan pelumas untuk 5 menit dan yang ketiga (C) selama 30 menit dengan cara digulingkan. 3. Masukkan sampel A ke dalam punch inframerah 13 mm dan set die dan kompres dengan cepat menjadi 1 ton, tahan selama 1 detik dan lepaskan. Keluarkan compact dan simpan dalam wadah tertutup pada suhu kamar semalaman (untuk memungkinkan keseimbangan). 4. Ulangi dengan sampel B, tetapi tahan beban pada 1 ton selama 30 detik sebelum melepaskan tekanan. 5. Kompres sampel C dengan cara yang persis sama dengan A. 6. Setelah menyimpan masing-masing compact, hancurkan secara diametris dalam alat penghancur tablet yang merekam gaya penghancuran. Interpretasi hasil diberikan pada Tabel 23.14. Tes sederhana ini akan menghasilkan sejumlah besar informasi tentang kemungkinan tablet komersial dari kandidat obat dari bahan yang sangat sedikit. Tabel 23.14 Interpretasi dari data kompresi, disarankan oleh Wells (1988)

Sudut istirahat (derajat) Gbr. 23.17 • Hubungan antara indeks Carr dan sudut istirahat, dan korelasinya dengan bubuk serbuk karakteristik. khasiatnya biasanya sangat buruk untuk sebagian besar bubuk obat, tetapi tablet jarang dibuat dari obat saja. Eksipien ditambahkan yang memiliki sifat pemadatan yang baik. Dengan obat dosis rendah, sebagian besar tablet terdiri dari eksipien dan karena itu sifat obat kurang penting. Namun, begitu dosis meningkat di atas 50 mg, karakteristik pemadatan obat akan sangat mempengaruhi sifat keseluruhan tablet. Pada formasi pada sifat kompaksi kandidat obat sangat berguna pada tahap preformulasi. Bahan yang akan ditabletkan sebaiknya memiliki sifat plastik (mis. Sekali cacat itu harus tetap cacat), tetapi kerapuhan juga merupakan karakteristik yang menguntungkan, karena penciptaan permukaan segar selama fragmentasi memudahkan pembentukan ikatan. Kadar air juga penting, karena air sering bertindak sebagai plasticizer, mengubah

Ringkasan Studi preformulasi memiliki peran penting dalam mengantisipasi masalah formulasi dan mengidentifikasi jalur pengembangan logis atau bentuk sediaan cair dan padat. Kebutuhan akan kelarutan obat yang memadai tidak dapat terlalu ditekankan. Ketersediaan data kelarutan yang baik harus memungkinkan pemilihan garam yang paling tepat untuk pengembangan. Data DSC dan XRPD akan mendefinisikan bentuk fisik dan menunjukkan stabilitas relatif. Dengan membandingkan sifat fisikokimia dari masingmasing kandidat obat dalam kelompok terapeutik, ilmuwan

preformulasi dapat membantu ahli kimia sintetis untuk mengidentifikasi molekul yang optimal, memberikan ahli biologi kendaraan yang sesuai untuk memperoleh respons farmakologis dan memberi tahu ahli kimia massal tentang pemilihan dan produksi obat. garam terbaik dengan ukuran partikel dan morfologi yang sesuai untuk pemrosesan selanjutnya.

Referensi Kramer, S.F., Flynn G.L. (1972) Kelarutan organic hidroklorida. Jurnal Ilmu Farmasi, 61, 1896– 1904. Manallack, D.T. (2007) Distribusi obat pKa: Aplikasi untuk penemuan obat. Perspektif dalam Pengobatan Kimia, 1, 25-38. Mota F. L., Carneiro, A.P. Queimada, A.J., Pinho, S.P, Macedo, E.A. (2009) Suhu dan efek pelarut dalam kelarutan beberapa senyawa farmasi: pengukuran dan pemodelan. Jurnal Eropa Ilmu Farmasi, 37, 499-507. Nelson, E. (1957) Tingkat larutan garam theophilin dan efek dari pemberian oral. Jurnal American Pharmaceutical Society (edisi Ilmiah), 46, 607–614.