Toxicologia

Toxicologia

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

• Produtos petroquímicos básicos • Intermediários para resinas e fibras • Outros produtos químicos orgânicos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

 Produtos petroquímicos básicos

• Benzeno

• Butadieno

• Eteno

• Metanol

• Propeno(s)

• Tolueno

• o-Xileno

• p-Xileno

• Xilenos mistos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Intermediários para resinas e fibras

Intermediários para plásticos

Intermediários para resinas termofixas

•Acetato de Vinila •Alfametilestireno •Cianidrina de Acetona •Cloreto de Vinila •Dicloroetano •Estireno •Etilbenzeno •Metacrilato de Metila

•Anidrido Maleico •Bisfenol-A •Diisocianato de difenilmetano •Diisocianato de Tolueno •Fenol •Formaldeido •Hexametilenotetramida •Pentaeritrol •Polipropilenoglicol

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Intermediários para fibras sintéticas

• • • • • • • •

Dr. Arlindo Gomes

Ácido adípico Ácido Tereftálico Acrilonitrila Adipato de hexametilenodiamina Caprolactama Ciclohexanol Hexametilenodiamina Tereftalato de Dimetila

[email protected]

AGST

Solventes Industriais (“É uma substância na qual outra substância é dissolvida formando uma solução. Um solvente é também usado para manter em suspensão ou alterar as propriedades físicas de um material”. Industrial Solvent Handbook)

• • • • • • •

Acetato de Butila Acetato de etila Acetofenona Diacetona Álcool Éter Glicólico Metilisobutilcetona(MIC) Tetracloreto de Carbono

Dr. Arlindo Gomes

• • • • • •

Acetato de éteres glicólicos Acetato de Isobutila Acetona Éter Etílico Hexileno Glicol Percloroetileno

[email protected]

AGST

Produção em 2002

Produto

Produção

Benzeno Eteno Propeno(s) Tolueno Xileno(s) Cloreto de Vinila Estireno Formaldeido Acetato de etila Acetona

813.291 2.835.000 2.659.000 319250 609.000 449.000 530.000 590.000 178.000 166.000

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

(toneladas)

AGST

Faturamento da Indústria Química em 2002

Faturamento •R$ 91,3 bilhões (US$ 36,6 bilhões) •3% do PIB brasileiro •12,5 % do PIB da Indústria de transformação •Produtos químicos de uso Industrial - US$ 18,7 bilhões

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

TOLUENO - Aplicações e usos (solvente aromático de rápida evaporação com excelente poder de solvência)

• • • • •

Tintas Colas e Adesivos Esmaltes sintéticos Aditivos Explosivos

Dr. Arlindo Gomes

• • • • •

Lacas Thinners e Redutores Secantes Vernizes Desinfetantes

[email protected]

AGST

Toxicocinética

Absorção • Vias aéreas – Inalação • Pele e Mucosas - Contato direto de líquido e vapor • Trato Digestivo – Ingestão

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Biotransformação

FASE I –

Introdução de grupos polares principalmente através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito pode ser inativo, menos ativo ou mais ativo do que a molécula original.

FASE II -

Compreende reações de conjugação com compostos endógenos hidrófilos que resulta em substâncias com características suficientemente hidrófilas que permite rápida eliminação.

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Passos da Biotransformação Xenobióticos Metabólitos estáveis Altamente Lipofílicos

Lipofílico

Polar

Hidrofílico

Acumulação na gordura corporal

Fase 1 (bioativação ou inativação) Oxidação, redução, hidrólise

Polar Fase 2 (bioinativação) conjulgação Hidrofílico

Excreção biliar

Mobilização extracelular

Circulação plasmática Excreção renal

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Fatores modificadores da Biotransformação

• Polimorfismos genéticos • Fatores ambientais • Indutores ou Inibidores enzimáticos • Doenças hepáticas • Doenças renais • Idade e sexo

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Inibição enzimática

• Diminuição da velocidade de produção de metabólitos • Diminuição da depuração total • Aumento da meia vida da substância • Aumento da concentração sérica. • Aumento dos efeitos se os metabólitos forem inativos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Inibidores enzimáticos clinicamente importantes

• Exposição aguda ao álcool etílico • Cloranfenicol e outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Principais enzimas inibidas

• Colinesterases • Monoaminooxidases • Aldeído desidrogenase • Álcool desidrogenase • Citocromo

Dr. Arlindo Gomes

P450

[email protected]

AGST

Indução enzimática

• Aumenta a velocidade de biotransformação das substâncias • Aumenta a produção de metabólitos • Aumenta a depuração hepática da substância • Diminui a meia vida da substância • Diminui a concentrações séricas • Diminui os efeitos se os metabólitos forem inativos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Indutores enzimáticos de importância clínica

• Fenobarbital • Fenitoína • Hidrocarbonetos da fumaça do tabaco • Carbamazepina • Rifampicina • Ingestão crônica e excessiva de etanol

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Biotransformação

• Detoxicação • Biotoxificação

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Distribuição e excreção de substâncias potencialmente tóxicas hidrofílicas ou polares Substâncias hidrofílicas

Substâncias polares Dissociadas Não-dissociadas

Circulação sanguínea Propriedades lipofílicas Lágrimas Pulmões

Rins

Saliva Linfa

Suor Leite Cabelo Pele Ar exalado

Dr. Arlindo Gomes

Tecido adiposo

Urina

[email protected]

AGST

Exemplos de reações de biotoxificação Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

Aminas Ariladas

Nitratos

Redução por bactérias intestinais

Oxidação pelo cit. P450

Nitritos Derivados eletrofílicos arilados

Compostos N-Nitrosos

Radicais livres Arilação de ácidos nucléicos e proteinas

Alquilação do DNA e/ou proteína Metemoglobina

Mutagênese, carcinogênese, efeitos imunológicos e morte celular

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

Anóxia tissular e morte

AGST

FASES DA INTOXICAÇÃO Fase da Toxicocinética

Fase da exposição a agentes químicos.

Biotransformação

Substâncias potencialmente tóxicas Derivados ou Formulação

Fase da Toxicodinâmica

Toxicante

Absorção

Reações em receptores específicos

Circulação Ligação aos tecidos

Toxidade

Circulação Excreção

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Toxicodinâmica

• Intensidade ou concentração no ambiente • Tempo de exposição • Concentração no sitio ou órgão alvo • Propriedades físico-químicas do agente • Suscetibilidade dos sistemas biológicos ou do indivíduo

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Classificação das Intoxicações

• Quanto a intensidade dos efeitos Leves, Moderadas e Graves • Quanto a duração da exposição Aguda, Sub-aguda, crônicas • Quanto ao tipo Locais , Sistêmicas

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Principais mecanismos de ação sistêmica

• Inibição do transporte de Oxigênio • Interferência em sistemas enzimáticos • Hipersensibilidade • Imunodeficiência/ Estímulo imunogênico • Irritação

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Fases do desenvolvimento de tumores Iniciador (mutágeno)

Célula normal

Dr. Arlindo Gomes

Promotor

Imunotoxicante

Célula iniciada (parece normal porém contém DNA alterado)

Tumor em divisão celular (se sobrepõe à influências restritivas imunológicas, hormonais)

[email protected]

Tumor visível

AGST

Principais efeitos sistêmicos:

Sistema Nervoso – Anestesia (narcose), Encefalopatia, Sindrome Piramidal e Extra Piramidal, Neuropatia periférica Rins – Lesão glomerular e, ou tubular, câncer

Fígado – Esteatose, Inflamação, fibrose, necrose, câncer Vias aéreas e pulmões – bronquite, pneumonite, fibrose, câncer Olhos – conjuntivite, ceratite, cegueira Pele – irritação, dermatite, eczema, alterações pigmentares, alopecia, câncer

Sistema reprodutor – aborto, distúrbio da fertilidade, malformação, RN de baixo peso

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Exemplos de manifestações orgânicas Sistema Orgânico

Manifestação

Nervoso central

Perda da memória Confusão mental Desconcentração Cefaléia, fadiga

Tolueno Xileno Nafta

Nervoso periférico

Paresia e parestesia das extremidades

n-hexano Metil etil cetona Tricloroetano

Nervos cranianos

Dormência facial Discromatopsia Cegueira

Tricloroetileno Estireno Metanol

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

Exemplo

AGST

Exemplos de manifestações orgânicas Sistema Orgânico

Manifestação

Gastro-intestinal

Esteatose hepática Hepatite química

Tetracloreto de carbono Xileno Etanol

Renal

Gromerulonefrite

Hidrocarbonetos aromáticos

Hematológico

Anemia aplástica Leucemia

Benzeno Éteres glicólicos

Reprodutor

Aborto Má formação congênita

Etanol Éteres glicólicos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

Exemplo

AGST

Doença Tóxica do Fígado

DOENÇAS

AGENTES

QUADRO CLÍNICO

Necrose hepática fulminante Hepatite aguda Hepatite crônica Hepatite crônica persistente Outros transtornos hepáticos

Cloreto de vinila Clorobenzeno Tetracloreto de Carbono Hexaclorobenzeno Bifenila policloradas Outros HC halogenados Arsênio Fóforo amarelo

Náuseas Vômitos Febre Icterícia Hepatomegalia Colúria, Acolia fecal Insuf. Hepática Aumento de ALT/AST Aumento de FA e GGT Aumento TP Redução Albumina

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

CATEGORIAS DE DEFICIÊNCIA OU DISFUNÇÃO POR DISTÚRBIOS CEREBRAIS

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Dr. Arlindo Gomes

– – – – – – – – –

Distúrbios da consciência e da atenção Afasia ou distúrbios da comunicação Estado mental e anormalidades das funções de integração Distúrbios emocionais ou comportamentais Tipos especiais de preocupação ou obsessão Anormalidades sensoriais ou motoras importantes Distúrbios do movimento Distúrbios neurológicos episódicos Distúrbios do sono

[email protected]

AGST

Monitoramento da exposição

Ambiental • Monitoramento contínuo • Avaliação instantânea • Avaliação por período determinado

Biológico • Produtos inalterados • Metabolitos

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST

Parâmetros para controle biológico da exposição Agente

Material

Chumbo inorgânico

Sangue Urina

Chumbo Tetra etila

Ánálise Chumbo Ácido delta amino levulínico ou zincoprotoporfirina

Chumbo

Urina

Monóxido de carbono

Sangue

Carboxihemoglobina

n-hexano

Urina

2,5 hexanodiona

Tolueno

Urina

Ac. Hipúrico

Dr. Arlindo Gomes

VR

IBMP

Método analítico

Até 40 ug/dl Até 4,5 mg/gcreat

Até 60 ug/dl Até 10 mg/gcreat

EAA E

NC T1/SC NC T1/SC SC

Até 40 ug/dl

Até 100 ug/dl

HF

NC T1/SC SC

Até 50ug/dl

Até 1% NF

Até 1,5g/gcreat

[email protected]

100 ug/dl

EAA

Amostragem/ interpretação

FJ01/EE

Até 3,5% NF

E

5mg/gcreat

CG

FJ/EE

CG ou CLAD

FJ01/EE

Até 2,5g/gcreat

FJ01/SC+

AGST

Monitoramento dos efeitos

Exame clínico • Semestral • Após a sobre-exposição • 3 meses após exposição aguda

Exame Laboratorial (caso a caso) • • • • •

Dr. Arlindo Gomes

Hemograma completo Provas de função hepática Testes neurocomportamentais EAS Espirometria/RX de tórax

[email protected]

AGST

Fontes de informação • Normas regulamentadoras do TEM (NR) • Ficha de dados toxicológicos dos produtos • Livros e Enciclopédias -

Toxicologia industrial (Goes, R,C) Toxicology principals and applications (Niesink, R,J,M et al) Casarret and Doull´s – Toxicology (Doull, J et al) NIOSH – Pocket Guide to Chemical Hazard Enciclopédia da OIT

• Base de dados/banco de dados - Medline - Merck index

• Periódicos • Centros de informações toxicológicas/Sinitox • ABIQUIM

Dr. Arlindo Gomes

[email protected]

AGST