Thuoc Giam Dau Gay Nghien

THUOÁC GIAÛM ÑAU MA TUÙY ™ ™ ™ ™

Nhaän thöùc vai troø chuû ñaïo cuûa ma tuùy trong y hoïc: giaûm ñau. Ghi nhaän caùc thuï theå cuûa thuoác phieän. Ghi nhaän vai troø cuûa caùc thuoác phieän noäi sinh. Hieåu cô cheá cuûa thuoác phieän thoâng qua heä thoáng tín hieäu noäi baøo vaø keânh ion.

Thuoác giaûm ñau ma tuùy coù moät lich söû khaù laâu ñôøi trong Y hoïc; coäng ñoàng daân cö ñaàu tieân ñöôïc bieát trong lòch söû duøng ma tuùy daïng thoâ nhö moät chaát laøm giaûm ñau laø daân Sumerian cuûa vuøng Löôõng haø ñòa (vuøng ñaát giöõa chaâu thoå cuûa hai con soâng Tigre vaø Euphrate). Coäng ñoàng daân cö ôû ñaây ñaõ töøng taïo neân moät neàn vaên minh coå ñöôïc goïi laø vaên minh Mesopotamie; hoï duøng thuoác phieän 2500 naêm tröôùc ngöôøi Ai –caäp coå ñaïi vaø khoaûng 3500 naêm tröôùc ngöôøi TrungHoa,chính coäng ñoàng naøy cuõng ñöôïc ghi nhaän laø coù chöõ vieát ñaàu tieân trong caû neàn vaên minh cuûa nhaân loaïi. Tuy vaäy taùc duïng ñaàu tieân cuûa thuoác phieän ñöôïc con ngöôøi bieát ñeán laïi laø taùc duïng laøm buoàn nguû neân thuoác phieän ñaõ töøng coù teân Narcotic analgesics (ηαρχω narco trong tieáng Hylaïp coù nghóa laø buoàn nguû-thuoác giaûm ñau laøm buoàn nguû). Ñeùn theá kyû XX con ngöôøi baét ñaàu bieát ñeán moät nhoùm peptides noäi sinh coù taùc ñoäng gioáng hoaøn toaøn vôùi thuoác phieän ngoaïi sinh vaø cuõng gaén keát leân nhöõng thuï theå cuûa thuoác phieän maø ngöôøi ta bieát laàn löôït laø μ muy chöõ m trong maãu töï Hy laïp, töông töï laø δ delta vaø κ kappa. Caùc peptides noäi sinh laàn löôït coù teân laø enkephalins, endorphins, vaø dynorphins, ñieàu thuù vò laø tuy peptides noäi sinh coù baûn chaát hoaù hoïc hoaøn toaøn khaùc vôùi thuoác phieän voán laø nhöõng Alkaloids. Nhôø söï khaûo saùt treân ñoäng vaät qua nhöõng peptides noäi sinh maø ngöôøi ta höôùng ñeán cô cheá hoaït ñoäng cuûa nhoùm thuoác phieän, cô cheá phaân töû cuûa hieän töôïng nghieän thuoác cuõng chæ môùi ñöôïc bieát trong nhöõng naêm gaàn ñaây vaø coøn raát nhieàu thieáu soùt caàn ñöôïc khaùm phaù theâm. 1.CAÙC THUÏ THEÅ CUÛA THUOÁC PHIEÄN:

Caáu taïo phaân töû cuûa thuï theå thuoác phieän So saùnh thöù töï chuoãi acid amin cuûa caùc thuï theå μ, δ vaø κ ngöôøi ta thaáy coù ñeán 65% caùc acid amin gioáng nhau. Nhöõng acid amin gioáng nhau ñöôïc ñaùnh daáu baèng voøng troøn ñaêc nhöõng acid amin khoâng gioáng nhau ñaùnh daáu baèng voøng troøn môû. Chuù yù laø caùc quai cuûa chuoãi phaân töû xuyeân maøng vaø caùc domain I, II, III, V, vaø VII raát gioáng nhau veà thöù töï cuûa chuoãi acid amin. Traùi laïi ñaàu amino vaø carboxy raát khaùc nhau caû veà thöù töï laãn acid amin. 1.1Thuï theå Mu haàu heát thuoác phieän ñöôïc duøng trong laâm saøng ñeàu coù tính choïn loïc cao vôùi thuï theå μ , ñieàu naøy phaûn aùnh söï töông töï vôùi morphine. Tuy nhieân caàn phaûi ghi nhaän raèng moät -1-

thuoác töông ñoái choïn loïc moät thuï theå ôû lieàu tieâu chuaån seõ töông taùc vôùi caùc thuï theå khaùc khi lieàu duøng cao, daãn ñeán moät söï thay ñoåi hình aûnh taùc ñoäng döôïc lyù. Ñieàu naøy ñaëc bieät ñuùng khi duøng lieàu cao ñeå vöôït qua tình traïng dung nhaän thuoác. Nhöõng thuoác coù taùc duïng hoãn hôïp vöøa ñoàng vaän vöøa ñoái vaän coù theå töông taùc vôùi nhieàu thuï theå ngay caû khi duøng ôû lieàu qui öôùc laâm saøng. Taùc ñoäng cuûa nhöõng thuoác naøy coù theå nhö moät chaát ñoàng vaän ôû thuï theå naøy vaø ñoái vaän ôû thuï theå khaùc. Thuï theå μ ñöôïc ñaët teân nhö treân vì aùi löïc vôùi morphine cao. Nhöõng chaát noái keát noäi sinh khaùc ngoaøi opioid peptides ñaëc hieäu cho thuï theå naøy khoâng ñöôïc xaùc laäp nhöng nhieàu peptide opioid coù theå töông taùc vôùi thuï theå μ., β-Endorphiin vaø enkephalins ñeàu coù aùi löïc cao vôùi thuï theå μ. Dynorphin A cuõng coù khaû naêng gaén keát maïnh vôùi thuï theå μ. Tuy laø khoâng maïnh baèng vôùi thuï theå κ1. Maëc duø nhieàu chaát ñoàng vaän choïn loïc ñöôïc phaùt trieån cho thuï theå μ, nhöõng chaát ñoái vaän laïi coù vai troø höõu ích trong vieäc xaùc ñònh taùc ñoäng cuûa thuï theå μ. Veà maët döôïc lyù. β-Funaltrexamine (β-FNA) phong toûa thuï theå μ. coù phuïc hoài, vaø naloxonazine phong toûa moät tieåu loaïi thuï theå μ. (μ.1). Duøng nhöõng chaát ñoái vaän naøy nhöõng nhaø nghieân cöùu ñaõ xaùc ñònh ñöôïc taùc duïng giaûm ñau cuûa morphine coù theå xaûy ra taïi tuûy(μ.2) hay treân tuûy (μ.1). Tuy nhieân khi morphin ñöôïc duøng toaøn thaân noù laïi gaén keát moät caùch öu theá leân thuï theå μ.1 treân tuûy. Caû hai taùc duïng öùc cheá hoâ haáp vaø gaây taùo boùn do öùc cheá söï chuyeån vaän cuûa ruoät ñeàu laø keát quaû cuûa taùc ñoäng leân thuï theå μ.2. 1.2thuï theå kappa: nhieàu tieåu loaïi thuï theå κ ñöôïc phaùt hieän κ1 ñöôïc ñaùnh daáu choïn loïc nhôø chaát ñoàng vaän U50, 488H vaø do norbinaltorphimin (nor-BNI) ñoái vaän. Dynorphin A laø chaát noái keát noäi sinh cuûa thuï theå κ1, duøng U50,488H qua dòch naõo tuûy laøm giaûm ñau. κ2 khoâng ñöôïc bieát taùc duïng döôïc lyù, κ3 laøm giaûm ñau treân tuûy. Maëc duø κ3 raát deã bò ñaûo ngöôïc taùc duïng do nhieàu chaát ñoái vaän opioid, chöa coù moät chaát ñoái vaän ñaëc hieäu naøo cuûa κ3 ñöôïc nhaän dieän. κ3 töông hôïp vôùi thuï theå Martin nalorphin (N receptor). 1.3Thuï theå Deltta: caùc enkephalins laø chaát noái keát noäi sinh cuûa thuï theå δ. Nhöõng tri thöùc thu ñöôïc veà taùc duïng döôïc lyù cuûa thuï theå δ döïa treân vieäc phaùt trieån nhöõngchaát ñoàng vaän coù tính choïn loïc cao nhö naltridole. Duøng chaát naøy nhöõng nhaø nghieân cöùu ñaõ xaùc laäp ñöôïc taùc duïng giaûm ñau cuûa thuï theå δ xaûy ra ôû taïi tuûy vaø treân tuûy,maëc duø heä thoáng tuûy coù phaàn ñaùp öùng maïnh hôn. Hieän nay coù hai tieåu loaïi thuï theå δ ñöôïc bieát δ1 vaø δ2 döïa treân söï khaùc bieät veà tính choïn loïc cuõng nhö khaû naêng phong toûa cuûa nhöõng thuoác ñoái vaän môùi. Chaát ñoàng vaän [D-Pro2,Glu4] deltorphin vaø DSLET gaén keát vôùi thuï theå δ2, trong khi DPDPE coù aùi tính cao hôn treân tthuï theå δ1. 2.CÔ CHEÁ HOAÏT ÑOÄNG NOÄI BAØO CUÛA THUÏ THEÅ THUOÁC PHIEÄN

-2-

Treân hình veõ trình baøy hai loaïi thuï theå μ vaø δ, thuï theå μ laø moät loaïi thuï theå lieân keát vôùi protein G (Gs,Gq) hoaït hoaù adenyl cyclase (C) bieán ATP thaønh cAMP. Thuï theå δ laø loaïi thuï theå gaén vôùi keânh Ca++, khi Ca++ nhaäp baøo vaø keát hôïp vôùi Calmodulin cuõng hoaït hoaù adenyl cyclase. Taùc duïng giaûm ñau tyû leä thuaän vôùi noàng ñoä cAMP noäi baøo, thaät ra söï gia taêng noàng ñoä noäi baøo cuûa cAMP chæ phaûn aùnh moät tình traïng khaùc ñoù laø protein G kích hoaït adenyl cyclase thay vì kích hoaït phospholipase C neân noàng ñoä IP3 (inositol triphosphate) giaûm. Ñieàu naøy daãn ñeán löôïng Ca++ phoùng thích töø heä voõng noäi baøo giaûm daãn ñeán khaû naêng gaén keát cuûa tuùi toàn tröõ giaûm vaø löôïng chaát daãn truyeàn ñöôïc phoùng thích giaûm theo. Maët khaùc GTP bò chieám giöõ ôû vò trí thuï theå μ neân thieáu haún cho moät trafficking protein ñoù laø Rab3 neân quaù trình gaén keát cuûa tuùi toàn tröõ vaø maøng nuùt synapse coù khi khoâng theå thöïc hieän ñöôïc. Treân thuï theå δ doøng Ca++ nhaäp baøo coù theå kích thích Protein kinase C men naøy seõ kích hoaït keânh K+ gaây xuaát baøo taïo neân hieän töôïng quaù phaân cöïc (protein kinase C-operated potassium channel) treân hình veõ keânh K+ naøy ñöôïc bieåu dieãn baèng voøng troøn trong coù chöõ P saùt caïnh thuï theå δ. Coù nhieàu baèng chöùng cho thaáy thuï theå κ cuõng gaén vôùi keânh Ca++ nhö thuï theå δ. Hieån nhieân laø cô cheá ñöôïc trình baøy treân dieãn ra ôû vò trí tieàn synapse, thuoác phieän ñöôïc goïi laø thuoác giaûm ñau öùc cheá tieàn synapse. Cô cheá thuï theå- hieäu öùng theå: caùc thuï theå μ,δ, κ1 vaø κ3 coøn coù theå hoaït ñoäng keát hôïp qua moät protein G, protein G nhaïy caûm vôùi ñoäc toá ho gaø (pertussis toxin-sensitive GTP-binding protein) ñeå öùc cheá hoaït ñoäng cuûa adenyl cyclase, hoaït hoaù keânh K+ do thuï theå ñieàu haønh (receptor-operated potassium channel), öùc cheá keânh Ca++ caûm öùng ñieän theá (voltage-gate Ca++ channel). Tình traïng quaù phaân cöïc do K+ gaây ra vaø söï haïn cheá doøng Ca++ nhaäp baøo laø cô cheá giaûi thích taùc duïng phong toaû söï phoùng thích chaát daãn truyeàn thaàn kinh (chaát P) treân nhöõng ñöôøng thaàn kinh daãn truyeàn caûm giaùc ñau. Caû hai kieåu taùc ñoäng neâu treân ñeàu daãn ñeán heä quaû nhö nhau ôû nhöõng ñieåm (1) protein Gq öùc cheá söï phoùng thích Ca++ töø heä voõng noäi baøo; protein nhaïy caûm vôùi ñoäc toá ho gaø öùc cheá keânh Ca++ caûm öùng ñieän theá cuõng laøm giaûm löôïng Ca++ phoùng thích töø heä voõng noäi baøo ñieàu naøy giôùi haïn vieäc phoùng thích chaát daãn truyeàn thaàn kinh cuûa ñöôøng caûm giaùc ñau (2) hoaït hoaù keânh -3-

K+ xuaát baøo theo hai caùch doøng Ca++ nhaäp baøo kích hoaït protein kinase C ñeå chaát naøy taïo hieän töôïng xuaát baøo K+ treân keânh potassium do protein kinase C ñieàu haønh (protein kinase Coperated potassium channel); söï xuaát baøo taïo ra do protein G nhaïy caûm vôùi ñoäc toá ho gaø kích thích tröïc tieáp keânh K+ xuaát baøo (receptor-operated potassium channel) caû hai caùch naøy ñeàu gaây quaù phaân cöïc.(3) khaùc bieät nhö laø suï ñoái laäp laø protein Gs hoaït hoaù adenyl cyclase trong khi protein nhaïy caûm vôùi ñoäc toá ho gaø laïi öùc cheá hoaït ñoäng cuûa adenyl cyclase. (4) protein nhaïy caûm vôùi ñoäc toá ho gaø öùc cheá keânh Ca++ caûm öùng ñieän theá ngaên chaän doøng Ca++ nhaäp baøo trong khi Ca++ nhaäp baøo qua söï hoaït hoaù cuûa thuï theå δ coù khuynh höôùng keát hôïp vôùi calmodulin ñeå hoaït hoaù adenyl cyclase hôn laø kích thích söï phoùng thích Ca++ töø heä voõng noäi baøo. 3.CAÙC PEPTIDES OPIOID NOÄI SINH: Coù ba hoï pepttides khaùc nhau ñaõ ñöôïc nhaän dieän: enkephalins, endorphin vaø dynorphin. Moãi hoï ñeàu ñöôïc daãn xuaát töø moät tieàn chaát rieâng bieät.

Nhöõng tieàn chaát naøy ñöôïc goïi teân laø proenkephalin (proenkephalin A), proopiomelanocortin (POMC) vaø prodynorphin (proenkephalin B). POMC ñöôïc ttoång hôïp thaønh melanocytestimulating hormone (γ-MSH),adrenocorticotropin (ACTH) vaø β-lipotropin (β-LPH); trong chuoãi 91 acid amin cuûa β-LPH ngöôøi ta tìm thaáy β-endorphin vaø β-MSH. Maëc duø β-endorphin chöùa chuoãi met-enkephalin ôû vò trí taän cuøng noù khoâng ñöôïc chuyeån thaønh peptides naøy; metenkephalin laø chaát daãn xuaát töø quaù trình toång hôïp proenkephalin. Prodynorphin sinh ra 7 chuoãi peptides chöùa leu-enkephalin goàm dynorphin A(1-17) coù theå taùch thaønh dynorphin A(1-8), dynorphin B(1-13) vaø α-neoendorphin, β-neoendorphin maø söï khaùc bieät giöõa hai phaân töû naøy chæ ôû moät acid amin. Caùc opioid peptides khoâng chæ taäp trung ôû heä thaàn kinh trung öông. Söï phaân phoái nhöõng peptides nguoàn goác töø POMC töông ñoái chæ khu truù trong heä thaàn kinh vôùi noàng ñoä cao nhaát ôû nhaân cung (arcuate nucleus), phoùng chieáu roäng leân heä vieàn (limbic), cuoáng naõo vaø xuoáng tuûy soáng. Söï phaân phoái cuûa POMC phuø hôïp vôùi nhöõng vuøng treân naõo ngöôøi maø kích thích ñieän coù theå laøm giaûm ñau. Nhöõng peptides töø POMC chieám choã treân phaàn giöõa vaø phaàn xa cuûa tuyeán yeân vaø cuõng chöùa trong caùc teá baøo tieåu ñaûo cuûa tuïy taïng. Nhöõng peptides töø prodynorphin vaø proenkephalin ñöôïc phaân boá roäng khaép trong heä thaàn kinh vaø thöôøng ñöôïc phaùt hieän cuøng coù maët taïi nhöõng vò trí treân. Maëc duø moãi hoï peptide thöôøng ñöôïc -4-

ñònh vò trong nhuõng nhoùm neurone khaùc nhau, ñoâi khi nhieàu nhoùm peptides coù theå hieän dieän treân moät nhoùm neurone. Ñieåm ñaëc saéc ñaùng ghi nhaän laø proenkephalin luoân luoân hieän dieän taïi nhöõng vuøng trong heä thaàn kinh ñöôïc tin laø lieân quan ñeán nhaän caûm ñau (lôùp I vaø 2 cuûa tuûy soáng, nhaân caûm giaùc cuûa thaàn kinh V, vuøng chaát xaùm quanh keânh Sylvius) cuõng nhö nhöõng vuøng aûnh höôûng ñeán caûm xuùc (amygdala, hippocampus, locus ceruleus vaø voû naõo). Caû nhöõng vuøng bieán ñoåi vaän ñoäng (nhaân ñuoâi, globus pallidus), vuøng ñieàu tieát hoaït ñoäng cuûa heä thaàn kinh töï trò (medulla oblongata) vaø nhöõng vuøng giöõ chöùc naêng thaàn kinh-noäi tieát (median eminence) cuõng thöôøng thaáy söï hieän dieän cuûa proenkephalin.

lôùp I vaø II ôû ñaàu söøng sau chaát xaùm tuûy nôi taäp trung proenkephalin vaø thuï theå μ2 vôùi maät ñoä cao nhaát. Proenkephalin raát hieám khi ñöôïc tìm thaáy trong nhöõng boù thaàn kinh daøi, phaàn lôùn peptide naøy hieän dieän taïi nhöõng neurone trung gian coù truïc ngaén. Nhöõng peptide coù nguoàn goác töø proenkephalin cuõng coøn ñöôïc tìm thaáy ôû tuûy tuyeán thöôïng thaän cuõng nhö ôû caùc tuøng thaàn kinh cuûa tuyeán ngoaïi tieát thuoäc daï daøy vaø ruoät. Khoâng phaûi taát caû teá baøo toàn tröõ tieàn chaát polypeptide ñeàu phoùng thích moät löôïng hoaït chaát opioid peptide trong hoãn hôïp gioáng nhau maø tuøy theo men peptidase-maø teá baøo ñoù coù- phaân caét tieàn chaát naøy ôû nhöõng vò trí khaùc nhau taïo neân nhöõng maûnh polypeptide coù hoaït tính khaùc nhau. Maëc duø opioid peptide noäi sinh giöõ nhieäm vuï cuûa neurotransmitters, bieán ñieäu toá trong daãn truyeàn thaàn kinh (modulator of neurotransmission) hay neurohormone, vai troø sinh lyù troïn veïn vaãn chöa hoaøn toøn hieåu heát. Laøm saùng toû vai troø sinh lyù cuûa opioid peptide khoù khaên vì chuùng luoân luoân cuøng nieän dieän vôùi nhöõng chaát daãn truyeàn thaàn kinh ñaï ñöôïc bieát trong baát kyø moät neurone naøo. Nhöõng thuoác phieän noäi sinh khaùc: ngoaøi nhöõng peptides noäi sinh, hieän nay ngöôøi ta bieát raèng morphine, codeine vaø moät soá chaát lieân heä khaùc hieän dieän töï nhieân trong moâ cuûa ñoäng vaät coù vuù, thöôøng nhöõng chaát naøy ñöôïc tìm thaáy ôû daïng lieân keát hay gaén keát vôùi protein (lieân keát laø löïc noái coäng hoaù trò; gaén keát laø löïc noái Van der Waals). Ñöôøng chuyeån hoaù gan coù theå ñaõ hoaøn taát söï toång hôïp morphine ñöôïc Donnerer vaø coäng söï moâ taû naêm 1987 ôû chuoät vaø Weitz cuøng coäng söï moâ taû ôû loaøi linh tröôûng naêm 1987. Töø ñoù ñeán nay chöa coù moät coâng trình naøo töông töï ñöôïc khaûo saùt ôû ngöôøi nhöng nhieàu nhaø nghieân cöùu tin laø coù theå ôû ngöôøi cuõng coù nhöõng ñöôøng chuyeån hoaù töông töï (Pasternak et al,2000). -5-

4. THUOÁC PHIEÄN NGOAÏI SINH: Thuoác phieän coù nguoàn goác töø caây Anh tuùc Papaver somniferum; töø nhöïa caây chöa chín ngöôøi ta tìm thaáy treân 20 Alkaloids ñöôïc chia thaønh hai nhoùm caáu truùc hoaù hoïc khaùc nhau: nhoùm Phenenthrene vaø Benzyl-isoquinoline. Baûng lieät keâ sau ñaây trình baøy nhoùm Phenenthrene vôùi chaát tieâu bieåu laø morphine; sau ñoù laø nhöõng chaát ñoàng vaän vôùi morphine. Do raát khoù toång hôïp trong phoøng thí nghieäm neân morphine va ñöôïc ly trích töø caây thuoác phieän vaø vaãn ñöôïc coi laø caát tieâu chuaån ñeå ñoái chieáu taùc duïng vôùi taát caû nhöõng thuoác phieän khaùc baát keå nguoàn goác töø thieân nhieân hoaëc toång hôïp.

Baûn chaát hoaù hoïc cuûa morphine vaø nhöõng chaát lieân quan khaùc: Nhaân caên baûn cuûa morphine laø phenenthrene, nhieàu daãn chaát chæ laø söï thay ñoåi ñôn giaûn treân phaân töû morphine hay thebain. Codein chaúng haïn laø moät methylmorphine (xem baûng lieät keâ), thebain bình thöôøng coù taùc duïng giaûm ñau yeáu nhöng laïi laø tieàn chaát quan troïng cho nhöõng daãn chaát khaùc nhö oxycodon vaø naloxone; etorphine moät daãn chaát khaùc cuû thebain coù khaû naêng choáng ñau maïnh hôn morphine khoaûng 1000 laàn.

-6-

Naloxone

Oxycodon Heroin ñöôïc bieán ñoåi töø morphine baèng caùch gaén hai nhoùm acetyl vaøo vò trí 3 vaø 6 (3,6diacetylmorphine), ñaây laø moät chaát gaây aûo giaùc vaø gaây nghieän maïnh nhaát maø ngöôøi ta ñaõ bieát. Apomorphine cuõng ñöôïc ñieàu cheá töø morphine laø moät chaát gaây noân vaø ñoàng vaän dopaminergic. Hydromorphone, oxymorphone, hydrocodon vaø oxycodon cuõng co theå ñöôïc ñieàu cheá baèng caùch bieán ñoåi morphine. 4.1Tính chaát döôïc lyù: Morphine vaø nhöõng chaát töông töï taïo taùc ñoäng chính treân heä thaàn kinh vaø ruoät thoâng qua thuï theå μ.. Maëc duø morphine töôïng ñoái coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi thuï theå μ, caùc thuï theå khaùc vaãn chòu söï töông taùc khi duøng ôû lieàu cao. Nhöõng hieäu quaû do morphine taïo ra raát ña daïng goàm giaûm ñau, buoàn nguû, thay ñoåi tính caùch, öùc cheá hoâ haáp, giaûm hoaït ñoäng daï daøy-ruoät, buoàn noân, noân vaø nhieàu bieán ñoäng saâu xa treân heä noäi tieát vaø thaàn kinh töï ñoäng. Taùc ñoäng treân heä thaàn kinh trung öông: ôû ngöôøi caùc taùc ñoäng nhaän thaáy roõ reät nhaát treân heä thaàn kinh trung öông laø giaûm ñau, buoàn nguû, thay ñoåi tính caùch vaø u aùm yù thöùc. Hình aûnh noåi baät nhaát cuûa taùc ñoäng giaûm ñau laø khoâng keøm theo maát yù thöùc. Vôùi lieàu ñieàu trò duøng cho beänh nhaân bò ñau hoï cho bieát cöôøng ñoä ñau giaûm, khoù chòu giaûm hoaëc coù theå caû ñau vaø khoù chòu bieán maát hoaøn toaøn, theâm vaøo ñoù beänh nhaân coù theå coù caûm giaùc saûng khoaùi. Nhöng khi lieàu töông töï ñöôïc duøng cho beänh nhaân khoâng ñau thì laïi laø moät kinh nghieäm khoù chòu. Buoàn noân thöôøng xaûy ra, moät ñoâi khi noân thaät söï, caûm giaùc buoàn nguû, suy nghó chaäm, laõnh ñaïm vaø hoaït ñoäng theå chaát yeáu ñi. Khi taêng lieàu, trieäu chöùng chuû quan, giaûm ñau vaø hieäu quaû ngoä ñoäc nhö öùc cheá hoâ haáp thöôøng trôû neân roõ reät hôn. Morphine khoâng coù taùc duïng choáng co giaät, khoâng laøm cho tieáng noùi bò ngaét quaõng khoù nghe, khoâng laøm caûm xuùc baát oån vaø cuõng khoâng aûnh höôûng gì ñeán vaän ñoäng phoái hôïp. Giaûm ñau: taùc duïng giaûm ñau cuûa morphine vaø caùc chaát töông töï khoâng aûnh höôûng gì ñeán caùc loaïi caûm giaùc khaùc. Beänh nhaân thöôøng moâ taû caûm giaùc ñau vaãn hieän höõu nhöng ôû moät möùc ñoä maø hoï coù theå chòu ñöïng ñöôïc. Nhöõng caûm giaùc ñau lieân tuïc vôùi cöôøng ñoä ñeàu thöôøng coù hieäu quaû hôn nhöõng côn ñau doät ngoät giaùn ñoaïn, nhöng khi ñöôïc duøng lieàu ñuû cao morphine coù theå -7-

caét ñöùt nhöõng côn ñau döõ doäi nhö ñau do co thaét ñöôøng maät hay ñöôøng tieát nieäu. Thaät ra caûm giaùc ñau bao giôø cuõng bao goàm hai yeáu toá phaân bieät caûm giaùc ñau chuyeân bieät vaø phaûn öùng cuûa cô theå vôùi caûm giaùc ñau ñoù (pain as specific sensation and pain as suffering). Ngöôøi ta ñoàng yù kinh nghieäm ñau, baát keå do thöïc nghieäm hay haäu quaû cuûa moät traïng thaùi beänh lyù, ñeàu coù hai thaønh phaàn keå treân. Cuõng caàn phaân bieät caûm giaùc ñau laø haäu quaû cuûa söï kích thích thuï caûm ñau ñöôïc daãn truyeàn treân moät ñöôøng thaàn kinh nguyeân veïn (nociceptive pain) hoaøn toaøn khaùc vôùi caûm giaùc ñau do phaù huûy caáu truùc thaàn kinh thöôøng laø haäu quaû cuûa hieän töôïng taêng nhaïy caûm thaàn kinh (neuropathic pain). Tröôøng hôïp thöù nhaát ñau laø haäu quaû cuûa vieäc phoùng thích chaát P ôû ñaàu chaát xaùm söøng sau tuûy; tröôøng hôïp thöù hai laø maát söï öùc cheá treân nhöõng sôïi Aδ coù nhieàu myelin. Caûm giaùc ñau phaùt xuaát töø thuï theå ñaùp öùng raát toát vôùi thuoác phieän trong khi ñau do taêng nhaïy caûm thaàn kinh haàu nhö khoâng ñaùp öùng vôùi thuoác phieän hoaëc neáu coù thì cuõng raát keùm (McQuay,1988). Trong nhöõng tình huoáng laâm saøng khoâng theå caét ñöùt hoaøn toaøn caûm giaùc ñau baèng yù chí cuûa beänh nhaân nhöng caù tính vaø khaû naêng chòu ñöïng vôùi caûm giaùc ñau thay ñoåi tuøy caù theå, ngöôøi naøy coù theå chòu ñau toát hôn ngöôøi kia. Duø trong nhöõng tình huoáng phaûn öùng vôùi caûm giaùc ñau khaùc nhau, ngöôøi ta khoâng theå chöùng minh laø ngöôõng kích thích ñau coù khaùc bieät giöõa caùc tình huoáng. Cô cheá vaø vò trí taùc ñoäng cuûa thuoác phieän trong taùc duïng giaûm ñau: thuoác phieän gaây giaûm ñau do taùc ñoäng ôû nhieàu vò trí taïi tuûy vaø treân tuûy. Caû 3 thuï theå ñeàu coù vai troø trong taùc duïng naøy tuy laø cöôøng ñoä coù khaùc nhau; nhöõng chaát taùc ñoäng ñoàng vaän treân thuï theå μ laøm giaûm hay caét ñöùt söï phoùng thích cuûa chaát P töø neuron ñaàu tieân cuûa ñöôøng daãn truyeàn caûm giaùc ñau, ñaây laø söï öùc cheá tieàn synapse. Thuï theå δ vaø κ cuõng hoaït ñoäng höôùng tôùi muïc tieâu treân nhöng vôùi cô cheá coù khaùc bieät ñoù laø laøm taêng xuaát baøo cuûa K+ qua keânh kali do protein kinase C ñieàu haønh (protein kinase C-operated potassium channel) ñeå taïo neân hieän töôïng quaù phaân cöïc, hieän töôïng naøy cuõng xaûy ra ôû tieàn synapse. Thuï theå κ cho keát quaû giaûm ñau vôùi kích thích nhieät keùm vaø hieäu quaû giaûm ñau treân cô quan noäi taïng gaàn nhö khoâng coù. Maët khaùc coù nhöõng nghieân cöùu gôïi cho thaáy thuoác phieän hoaït ñoäng toát nhôø söï boå trôï cuûa opioid peptide noäi sinh nhaát laø taïi caùc vò trí chaát xaùm quanh keânh Sylvius, locus ceruleus vaø nhaân raphe magnus. Duøng thuoác phieän, kích thích hoaù hoïc hay ñieän hoïc taïi caùc vò trí neâu treân ñeàu cho thaáy coù söï phoùng thích nhöõng peptides noäi sinh nhö nhau vaø taùc duïng giaûm ñau hoaøn toaøn bò ñoái khaùng bôûi naloxone (Pasternak,1993). Cho morphine ñoàng thôøi ôû tuûy vaø treân tuûy seõ cho taùc duïng giaûm ñau ñaùp öùng hôïp ñoàng vaø coù theå giaûm lieàu morphine 10 laàn so vôùi chæ duøng taïi moät vò trí maø vaãn cho taùc duïng giaûm ñau töông ñöông. Cô cheá chòu traùch nhieäm cho söï hôïp ñoàng tuûy/treân tuûy hoaøn toaøn khaùc bieät vôùi cô cheá giaûm ñau teân tuûy (Pick vaø coäng söï,1992). Ngoaøi taùc ñoäng hôïp ñoàng tuûy/treân tuûy ñaõ ñöôïc moâ taû tæ mæ, söï hôïp ñoàng töông taùc giöõa thuï theå μ/μ vaø μ/δ cuõng ñöôïc quan saùt thaáy trong thaân naõo giöõa chaát xaùm quanh keânh, locus ceruleus vaø nhaân raphe magnus (Rossi vaø coäng söï,1993). Cô cheá cuûa nhöõng hieäu quaû khaùc treân heä thaàn kinh: duøng thuoác phieän lieàu cao coù theå gaây cöùng cô ôû ngöôøi, cô thaønh ngöïc coù theå ñuû cöùng ñeán ñoä gaây giaûm thoâng khí raát thöôøng thaáy trong quaù trình gaây meâ vôùi fentanyl,alfetanyl vaø sulfetanil (Monk,1988). Cô cheá thuoác phieän taïo saûng khoaùi, thanh thaûn vaø nhöõng bieán ñoåi tính caùch khaùc khoâng ñöôïc bieát roõ. Tình traïng saûng khoaùi (euphoria) coù theå ñöôïc taïo ra do söï hoaït hoaù nhöõng neurone dopaminergic ñeán nhaân accumbens.

-8-

Ñöôøng dopaminergic trong thaân naõo. ACC: nhaân accumbens, CC copus callosum,CXC cingulate cortex, CN caudate nucleus ,HIP hippocampus,HT hypothalamus,LC locus ceruleus,PU putamen,RN raphe nuclei, SN substantia nigra. Duøng chaát ñoái vaän dopaminergic khoâng phaûi luoân luoân ngaên chaän ñöôïc söï gia taêng hieäu quaû cuûa thuoác phieän, ñieàu naøy cho thaáy coøn nhieàu cô cheá khoâng lieân quan ñeán dopamine cuõng coù tham gia. Heä thoáng neuron trung gian cho söï taêng cöôøng taùc ñoäng cuûa thuoác phieän coù veû laø heä thoáng khaùc vôùi nhöõng neuron taïo ra hieän töôïng leä thuoäc thuoác vaø giaûm ñau. Kích hoaït thuï theå δ cuõng coù theå taïo neân hieän töôïng taêng cöôøng taùc duïng cuûa thuoác phieän. Traùi ngöôïc vôùi chaát ñoàng vaän treân thuï theå μ, chaát ñoàng vaän treân thuï theå κ öùc cheá söï phoùng thích dopamine trong substantia nigra trong tröôøng hôïp naøy hieäu quaû gaây ra khoâng phaûi laø saûng khoaùi maø laø khoù chòu(dysphoria) (Walker vaø coäng söï 1987). Locus ceruleus chöùa nhöõng neuron noradrenergic vaø thuï theå thuoác phieän vôùi maät ñoä cao ñöôïc cho laø coù vai troø chuû choát trong hieän töôïng caûnh giaùc, lo sôï vaø boàn choàn. Hoaït ñoäng cuûa locus ceruleus bò öùc cheá bôûi caû thuoác phieän laãn opioid peptides noäi sinh. Locus ceruleus cuõng coù vai troø ñaëc bieät trong vieäc taïo ra hoäi chöùng cai thuoác. Hieäu quaû treân vuøng haï ñoái naõo: taùc ñoäng chính treân vuøng haï ñoài naõo laø trung taâm ñieàu hoaø thaân nhieät. Lieàu ñieàu trò qui öôùc coù theå laøm giaûm thaân nhieät nheï do thay ñoåi ñieåm haèng ñònh thaân nhieät; duøng lieàu cao maõn tính seõ cho keát quaû ngöôïc laïi coù theå laøm taêng thaân nhieät. Hieäu quaû thaàn kinh noäi tieát: morphine taùc ñoäng treân vuøng haï ñoài naõo öùc cheá söï phaân tieát cuûa gonadotropin-releasing hormone(GnRH) vaø corticotropin-releasing factorCRF), gaây giaûm noàngñoä löu haønh cuûa luteinizing hormone(LH), follicle-stimulating hormone(FSH), ACTH vaø βendorphine; hai peptides cuoái cuøng thöôøng phaân tieát ñoàng thôøi töø corticotrophe ôû tuyeán yeân. Heä quaû cuûa söï giaûm noàng ñoä hormone höôùng tuyeán yeân laø söï suït giaûm trong maùu cuûa testosterone vaø cortisol. Söï phaân tieát cuûa hormone höôùng tuyeán giaùp (thyrotropin) töông ñoái khoâng chòu aûnh höôûng cuûa morphine. Nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå μ kích thích söï phaân tieát prolactin(PRL) qua taùc ñoäng giaûm thieåu tính öùc cheá bình thöôøng cuûa ñöôøng dopaminergic. Maëc duø vaøi chaát thuoác phieän coù theå laøm taêng tieát Growth hormone, morphine hay β-endorphin haàu nhö chaúng coù aûnh höôûng gì ñeán noàng ñoä cuûa hormone naøy ttrong huyeát töông. Cuøng vôùi thôøi gian duøng thuoác -9-

maõn tính, tình traïng dung nhaän(tolerance) phaùt trieån ñoái vôùi taùc duïng cuûa morphine treân nhöõng releasing factors. Quan saùt treân beänh nhaân duøng duy trì methadone phaûn aùnh hieän töôïng naøy: ôû phuï nöõ, chu kyø kinh ñöôïc taùi laäp sau khi bò ngöøng treä do duøng heroin caøch quaõng; ôû nam giôùi, noàng ñoä LH vaø testosterone trôû laïi möùc ñoä bình thöôøng. Maëc duø nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå κ öùc cheá söï phoùng thích antidiuretic hormone (ADH) gaây lôïi nieäu, chaát ñoàng vaän treân thuï theå μ coù taùc duïng khaùng lôïi nieäu ôû ngöôøi. Co ñoàng töû: morphine vaø haàu heát nhöõng chaát ñoàng vaän μ vaø κ gaây co ñoàng töû do taùc duïng kích thích ñoái giao caûm treân thaàn kinh phaân boá ñeán ñoànf töû (nhaùnh ñoái giao caûm cuûa thaàn kinh III). Ôû lieàu ngoä ñoäc cuûa chaát ñoàng vaän μ trieäu chöùng co ñoàng töû ñeán kích thuôùc ñaàu kim laø moät daáu hieäu ñaëc tröng deå chaån ñoaùn (pathogmonic); tuy nhieân trieäu chöùng naøy seõ trôû neân ñaûo ngöôïc khi söï thieáu oxy traàm troïng dieãn tieán. Tính dung nhaän vôùi trieäu chöùng co ñoàng töû phaùt trieån chaäm vaø ít ñeán möùc khoâng ñaùng keå ngay caû khi ñaõ nghieän thuoác lieàu cao cuûa thuoác phieän ñoàng vaän μ vaãn gaây co ñoàng töû. Ôû lieàu ñieàu trò, morphine taêng cöôøng kha ûnaêng hoäi tu cuûa nhaõn caàu vaø giaûm nhaõn aùp caû ôû ngöôøi bình thöôøng laãn glaucoma. Taùc duïng gaây co giaät: morphine vaø nhöõng chaát töông töï coù theå gaây co giaät ôû lieàu cao. Nhieàu cô cheá tham gia vaøo quaù trình naøy vaø moãi thuoác laïi gaây côn co giaät vôùi tính chaát rieâng. Morphine coù theå öùc cheá söï phoùng thích GABA ôû nhöõng teá baøo trung gian trong vuøng teá baøo thaùp ôû hippocampus. Nhöõng chaát ñoàng vaän choïn loïc δ cuõng coù khaû naêng gaây co giaät coù khi vôùi lieàu chæ cao raát ít so vôùi lieàu giaûm ñau nhaát laø ôû treû con. Tuy vaäy vôùi phaàn lôùn caùc thuoác phieän chæ khi lieàu raát cao môùi coù theå gaây co giaät, phaàn lôùi nhöõng chaát ñoàng vaän μ duøng gaây meâ tình traïng co giaät laïi hieám thaáy. Naloxone laø chaát ñoái khaùng chính vôùi taùc ñoäng co giaät ôû nhöõng thuoác nhö morphine, methadone vaø d-propoxyphen nhöng hieäu quaû laïi keùm vôùi nhöõng thuoác nhö meperidine. Ôû meperidine cô cheá gaây co giaät coù theå do nhöõng chaát chuyeån hoaù kích thích taïo neân. Nhöõng thuoác choáng ñoäng kinh haàu nhö chaúng bao giôø coù hieäu quaû trong côn co giaät do thuoác phieän gaây ra. 4.2Hieäu quaû treân heä hoâ haáp:morpine vaø nhöõng chaát töông töï öùc cheá trung taâm hoâ haáp ôû haønh tuûy. Suy hoâ haáp coù theå nhaän thaáy vôùi nhöõng lieàu nhoû khoâng ñuû gaây roái loaïn tri giaùc, nguy cô caøng taêng khi lieàu caøng taêng. Thoáng keâ cho thaát töû vong do ngoä ñoäc morphine luoân luoân vì öùc cheá hoâ haáp gaây ngöng thôû. Ôû ngöôøi ngay caû khi duøng lieàu ñieàu trò taát caû caùc phase trong hoaït ñoäng hoâ haáp ñeàu bò öùc cheá(taàn soá, minute volume vaø tidal exchange) nhòp thôû coù theå khoâng ñeàu vaø ngöng caùch quaõng. Tröôøng hôïp baét ñaàu ngoä ñoäc coù khi nhòp thû chæ coøn 3-4 laàn/phuùt. Tuy taùc ñoäng öùc cheá hoâ haáp khaù roõ raøng nhöng treân laâm saøng taùc ñoäng naøy thaät söï coù yù nghóa khi phoái hôïp vôùi beänh lyù hoâ haáp, luùc ñoù ngay caû lieàu qui öôùc cuõng coù theå cho nhöõng phaûn öùng baát ngôø ñaùng sôï nhaát laø ngöng thôû ñoät ngoät. Nhieàu thuoá khi duøng keøm coù theå laøm gia taêng nguy cô suy hoâ haáp nhö thuoác meâ, röôïu vaø thuoác nguû-an thaàn. Söï öùc cheá hoâ haáp toái ña xaûy ra trong voøng 510 phuùt sau khi tieâm tónh maïch morphine hay 30/90 phuùt sau khi tieâm baép/döôùi da. Chæ vôùi lieàu ñieàu trò hoâ haáp coù theå bò aûnh höôûng laâu ñeán 4-5 giôø. Haäu quaû cuûa hieän töôïng giaûm nhaïy caûm cuûa trung taâm hoâ haáp vôùi aùp suaát phaàn CO2 vaø söï öùc cheá caùc trung taâm ôû caàu naõo vaø haønh tuûy laø lyù do chính cuûa söï öùc cheá hoâ haáp laâu daøi. Khi thuoác phieän öùc cheá söï ñaùp öùng vôùi aùp suaát phaàn CO2, trung taâm hoaù thuï caûm (chemoreceptor) vaãn nhaïy caûm vôùi tính traïng thieáu oxy vì theá coù theå gaây ngöng thôû. Sau khi duøng lieàu cao morphine hay nhöõng chaát ñoàng vaän μ, beänh nhaân neân ñöôïc khuyeán caùo chuû ñoäng thôû, thieáu söï chuù yù cuûa beänh nhaân hoï seõ thôû keùm. Vì söï tích luõy cuûa CO2, giaûm nhòp thôû, caùc yeáu toá naøy khoâng theå xem laø chæ soá cho tình traïng suy hoâ haáp do morphine gaây ra. Khuynh höôøng nguû töï nhieân cuõng laø yeáu toá laøm giaûm nhaïy caûm - 10 -

cuûa trung taâm haønh tuûy vôùi CO2, morphine vaø giaác nguû seõ coù taùc duïng coäng hieäu quaû treân heä hoâ haáp. Nhieàu nghieân cöùu so saùnh morphine vaø nhöõng chaát töông töï veà tyû soá giaûm ñau/ öùc cheá hoâ haáp ñaõ ñöôïc tieán haønh. Haàu heát nhöõng nghieân cöùu naøy ñeàu cho thaáy khi ñuôïc duøng vôùi lieàu khaùc nhau ñeà ñaït ñöôïc keát quaû giaûm ñau töông ñöông khoâng coù söï khaùc bieät naøo ñaùng keå trong taùc duïng öùc cheá hoâ haáp giöõa morphine vaø nhöõng thuoác töông töï khaùc. Tuy nhieân, vôùi nhöõng thuoác phieän ñoàng vaän baùn phaàn (partial agonist) vaø ñoàng vaän/ñoái vaän (agonist/antagonist opioids) ít khi öùc cheá nghieâm troïng hoâ haáp cuõng nhö raát hieám khi laø nguyeân nhaân keát hôïp gaây töû vong khi duøng quaù lieàu. Maät ñoä cao cuûa nhöõng thuï theå thuoác phieän cuõng nhö peptides noäi sinh ñaõ phaùt hieän ôû haønh tuûy ñöôïc xem laø nhaân toá quan troïng haøng ñaàu trong vieäc kieåm soaùt söï thoâng khí. Nhö ñaõ ñöôïc ghi nhaän, söï öùc cheá hoâ haáp ñöôïc trung gian qua moät nhoùm nhoû thuï theå μ2 khaùc haún vôùi nhoùm thuï theå coù vai troø giaûm ñau treân tuûy (μ1) (Pasternak,1993). Nhöõng chaát ñoàng vaän choïn loïc treân thuï theå κ hieám khi gaây öùc cheá hoâ haáp naëng keå caû khi duøng lieàu cao. 4.3Ho: morphine vaø nhöõng chaát thuoác phieän töông töï öùc cheá tröïc tieáp trung taâm ho ôû haønh tuûy. Tuy nhieân laïi khoâng coù töông quan chaët cheõ giöõa taùc duïng choáng ho vaø öùc cheá hoâ haáp, trong thöïc teá coù nhöõng thuoác choáng ho hieäu quaû nhöng laïi khoâng öùc cheá hoâ haáp (thí duï dextromethorphan). Taùc duïng öùc cheá ho cuûa nhöõng chaát naøy do taùc ñoäng leân nhöõng thuï theå ít nhaïy caûm vôùi Naloxone hôn laø nhöõng thuï theå chòu traùch nhieäm trong taùc duïng giaûm ñau. 4.4Hieäu quaû gaây buoàn noân vaø noân: Buoàn noân vaøn noân laø nhöõng hieäu quaû phuï khoù chòu do morphine vaø nhöõng thuoác töông töï gaây ra; trieäu chöùng naøy do caùc thuoác phieän kích thích tröïc tieáp treân trung taâm chemopeceptor trigger zone trong vuøng postrema cuûa haønh tuûy. Nhieàu caù theå khoâng bao giôø bò noân nhöng nhieàu caù theå khaùc noân moãi laàn duøng thuoác. Buoàn noân vaø noân hieám khi xaûy ra cho beänh nhaân ôû tö theá naèm khi cho thuoác, ôû beänh nhaân di chuyeån 40% buoàn noân vaø 15% noân khi tieâm 15 mg döôùi da. Döõ kieän naøy cho thaáy thaønh phaàn tieàn ñình cuõng bò kích hoaït. Hieån nhieân laø hieäu quaû buoàn noân vaø noân cuûa Morphine ñöôïc gia taêng bôûi söï kích thích tieàn ñình vaø morphine cuøng nhöõng chaát giaûm ñau toång hôïp töông töï taïo neân tình traïng nhaïy caûm cuûa heä tieàn ñình. Taát caû nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå μ duøng trong laâm saøng ñeàu gaây neân moät möùc ñoä naøo ñoù caûm giaùc buoàn noân vaø noân. Nhöõng nghieân cöùu ñöôïc kieåm soaùt caån thaän ñaõ cho thaáy,vôùi lieàu giaûm ñau töông ñöông, xuaát ñoä cuûa nhöõng hieäu quaû phuï naøy khoâng khaùc bieät giöõa morphine vaø nhöõng chaát toång hôïp. Nhöõng thuoác coù hieäu quaû trong tröôøng hôïp say soùng ñoâi khi cuõng coù hieäu quaû giaûm buoàn noân do morphine gaây ra, phenothiazines cuõng ñöôïc chöùng toû laø höõu hieäu. 4.5HIEÄU QUAÛ TREÂN HEÄ TIM MAÏCH: Treân beänh nhaân ôû tö theá naèm, morphine vaø nhöõng thuoác töông töï khoâng coù aûnh höôûng gæ treân huyeát aùp cuõng nhö nhòp tim. Tuy nhieân nhöõng lieàu naøy ñuû söùc laøm daõn maïch ngoaïi vi, giaûm löïc caûn maïch ngoaïi vi vaø öùc cheá phaûn xaï aùp thuï caûm (baroreceptor reflexs). Do ñoù khi beänh nhaân ñöùng daäy haï huyeát aùp theá ñöùng vaø ngaát coù theå xaûy ra. Daõn ñoäng maïch ngoaïi vi vaø tónh maïch do morphine gaây ra lieân quan ñeán nhieàu cô cheá. Morphine vaø vaøi thuoác töông töï khaùc coù theå kích ñoäng söï phoùng thích histamine ñoùng vai troø quan troïng trong haï huyeát aùp. Tuy vaäy taùc ñoäng daõn maïch chæ ñöôïc ñoái khaùng phaàn naøo nhöng coù theå ñaûo ngöôïc vôùi Naloxone. Morphine cuõng laøm giaûm ñoä nhaïy cuûa phaûn xaï co maïch do taêng pCO2. hieäu quaû treân cô tim khoâng coù yù nghóa laâm saøng treân ngöôøi bình thöôøng. Treân beänh nhaân coù beänh ñoäng maïch vaønh nhöng khoâng coù nhöõng vaán ñeà noäi khoa caáp tính, 8-15mg Morphine tieâm tónh maïch laøm giaûm söï tieâu thuï Oxygen, gæam aùp suaát cuoái kyø taâm tröông treân taâm thaát traùi (left ventricular end-diastolic pressure), giaûm coâng naêng tim, aûnh höôûng treân chæ soá tim thöôøng raát nheï. Treân nhöõng beänh nhaân nhoài maùu cô tim caáp, - 11 -

ñaùp öùng cuûa heä tim maïch vôùi Morphine bieán ñoäng lôùn hôn ôû ngöôøi bình thöôøng, bieân ñoä cuûa nhöõng dao ñoäng naøy coù theå raát lôùn vaø khoù ñoaùn tröôùc (nhö coù theå tuït huyeát aùp naëng chaúng haïn). Lieàu morphine lôùn coù theå duøng ñeå gaây meâ, tuy nhieân giaûm löïc caûn ngoaïi bieân vaø tuït huyeát aùp ñoâi khi cuõng gaây thaønh vaán ñeà. Fentanyl vaø sufentanil, laø nhöõng chaát ñoàng vaän μ maïnh laïi hieám khi gaây maät oån ñònh veà huyeát ñoäng hoïc vì khoâng laøm phoùng thích histamine. Nhöõng chaát töông töï Morphine neân ñöôïc duøng vôùi söï thaän troïng toái ña treân nhöõng beänh nhaân giaûm theå tích maùu vì nhöõng chaát naøy coù theå khôûi phaùt tình traïng choaùng giaûm theå tích. Morphine cuõng neân ñöôïc duøng thaän troïng trong nhöõng tröôøng hôïp taâm pheá maõn ( corpulmonale) vì coù theå gaây töû vong ngay caû vôùi lieàu ñieàu trò thoâng thöôøng theo qui öôùc. Duøng ñoàng thôøi morphine vôùi nhöõng thuoác nhoùm phenothiazines coù theå gia taêng nguy cô haï huyeát aùp. Tuaàn hoaøn naõo thöôøng khoâng bò aûnh höôûng tröïc tieáp do Morphine nhöng öùc cheá hoâ haáp coù theå daãn ñeán öù CO2 laøm taêng aùp löïc dòch naõo tuûy vaø daõn maïch maùu naõo. Neáu pCO2 ñöôïc duy trì ôû möùc bình thöôøng nhôø hoâ haáp nhaân taïo vieäc taêng aùp löïc dòch naõo tuûy khoâng xaûy ra. 4.6HIEÄU QUAÛ TREÂN HEÄ TIEÂU HOAÙ: 4.6.1 Daï daøy: Morphine vaø nhöõngchaát töông töï ñoàng vaän μ thöôøng laøm giaûm tieát acid dòch vò ngay caû khi kích thích . Hoaït hoaù thuï theå thuoác phieän treân teá baøo thaønh (parietal cells) laøm taêng tieát acid dòch vò nhöng nhöõng hieäu quaû giaùn tieáp nhö taêng tieát somatostatin töø tuïy taïng vaø giaûm tieát acetylcholine laïi luoân chieám phaàn öu theá trong haàu heát caùc tröôøng hôïp. Lieàu morphine töông ñoái thaáp laøm giaûm co thaét daï daøy nhö vaäy laøm thôøi gian toáng xuaát xuoáng ruoät keùo daøi vaø coù theå gaây moät tình traïng traøo ngöôïc thöïc quaûn. Cöôøng löïc cuûa vuøng hang vò vaø phaàn ñaàu taù traøng (duodenum- thaäp nhò chæ traøng) taêng moät caùch ñaùng keå ñieàu naøy coù theå laøm vieäc huùt dòch trong taù traøng cho muïc ñích ñieàu trò trôû neân khoù khaên hôn. Söï toáng xuaát dòch daï daøy xuoáng taù traøng coù theå bò trì hoaõn chaäm ñeán 12 giôø vaø nhö vaäy söï haáp thu cuûa nhöõng thuoác uoáng khaùc cuõng bò chaäm treã khaù nhieàu. 4.6.2Ruoät non: Morphine laøm gæam tieát maät, dòch tuïy vaø tieát dòch ôû ruoät non vaø nhö vaäy laøm keùo daøi thôøi gian tieâu hoaù ôû ruoät non. Cöôøng löïc ruoät gia taêng vaø söï co thaét töøng hoài (periodic spasms) ñöôïc quan saùt thaáy. Bieân ñoä co thaét voøng (nonpropulsive contraction) nhòp nhaøng vaø treân töøng ñoaïn ruoät segmental contraction) gia taêng nhöng co thaét doïc (propulsive contraction) giaûm roõ reät. Phaàn treân cuûa ruoät non ñaëc bieät laø taù traøng bò aûnh höôûng roõ reät hôn phaàn döôùi nhö hoång traøng (ileum). Nhöõng giai ñoaïn lieät ruoät töông ñoái coù theå theo sau nhöõng luùc taêng co thaét. Haäu quaû laø nöôùc coù theå ñöôïc haáp thu hoaøn toaøn vì söï di chuyeån cuûa dòch trong ruoät haàu nhö ngöng treä, maët khaùc do söï giaûm tieát dòch ruoät laøm taêng ñoä nhaøy cuûa dòch ruoät. Söï haáp thu nöôùc trieät ñeå coù theå loâi keùo theo nhöõng ñoäc toá neáu coù hieän dieän trong dòch ruoät luoân luoân laø moät nguy cô phaûi ñöôïc caân nhaéc khi duøng thuoác phieän (caû thieân nhieân hay baùn toång hôïp) nhö moät chaát choáng tieâu chaûy. Ngoaøi ra trong tröôøng hôïp tieâu chaûy do taêng tieát ruoät nhöõng thuoác töông töï morphine coù theå öùc cheá söï vaän chuyeån nöôùc vaø caùc chaát ñieän giaûi vaøo loøng ruoät do nhöõng taùc ñoäng caûm öùng naloxone treân maøng nhaøy ruoät vaø treân heä TKTÖ. Söï giaûi thích naøy daãn ñeán moät giaû thuyeát laø nhöõng teá baøo ruoät phaûi coù söï hieän dieän cuûa thuï theå thuoác phieän ñieàu vaãn coø gaây tranh caõi. Tuy nhieân söï kieän raát roõ raøng laø thuoác phieän laø thuoác phieän taïo aûnh höôûng quan troïng taïi nhöõng tuøng thaàn kinh döôùi maøng nhaøy (submucosal plexus) laøm giaûm tieát ruoät vaø öùc cheá taùc ñoäng kích thích cuûa acetylcholine, prostaglandin E2 vaø VIP(vasoactive intestinal peptide). Nhöõng hieäu quaû cuûa thuoác phieän coù theå khôûi phaùt taïi choã ôû nhöõng tuøng thaàn kinh döôùi maøng nhaøy hay trong heä TKTÖ qua trung gian söï phoùng thích norepinephrine vaø kích thích thuï theå β2adrenergic treân teá baøo ruoät. 4.6.3Ruoät giaø: soùng nhu ñoäng doïc taïi ruoät giaø coù theå giaûm ñeán bieán maát hoaøn toaøn sau khi duøng morphine, cöôøng löïc coù theå gia taêng moät caùc cöïc ñoan ñeán co thaét. Hieån nhieân laø söï kieän naøy coù - 12 -

theå laøm giaûm chuyeån vaän phaân trong loøng ruoät giaø vaø laøm phaân trôû neân raén. Bieân ñoä co thaét voøng ôû ruoät giaø thöôøng taêng roõ reät; ñieàu naøy cuõng thaáy ôû cô voøng haäu moân vaø phaûn xaï daõn cô voøng ñaùp öùng vôùi daõn tröïc traøng giaûm roõ reät. Nhöõng taùc ñoäng naøy vôùi maát phaûn xaï raën phaân do taùc ñoäng trung öông cuûa thuoác taïp ra hieäu quaû taùo boùn. Cô cheá taùc ñoäng treân ruoät: Hieäu quaû cuûa morphine treân ñöôøng tieâu hoaù trung gian qua caùc thuï theå μ- vaø δ-opioid taïi choã. Tuy nhieân tieâm thuoác phieän vaøo naõo thaát tuûy soáng ôõ nhöõng vuøng laân caän ruoät coù theå öùc cheá hoaït ñoäng theo chieàu doïc cuûa ñöôøng tieâu hoaù bao laâu maø söï phaân phoái thaàn kinh ngoaïi lai taïi ñaây coøn nguyeân veïn. Söï xaâm nhaäp cuûa morphine vaøo heä TKTÖ keùm giuùp coù theå giaûi thích vì sao maø nhöõng cheá phaåm nhö paregoric laïi gaây boùn ít hôn lieàu giaûm ñau uoáng morphine trong nhöõng ñieàu trò ñau do ung thö. Maëc duø söï dung naïp coù theå phaùt trieån ôû moät möùc ñoä naøo ñoù treân taùc ñoäng vaän chuyeån cuûa ñöôøng tieâu hoaù nhöõng beänh nhaân duøng thuoác phieän maõn tính vaãn thöôøng xuyeân bò boùn.

4.7.Ñöôøng maät: sau khi tieâm döôùi da 10mg morphine sulfate, cô voøng Oddi co thaét maïnh vaø aùp löïc trong oáng maät chuû gia taêng leân 10 laàn trong voøng 15 phuùt; hieäu quaû naøy coù theå keùo daøi tôùi 2 giôø hay hôn nöõa. Aùp löïc thuûy tónh trong tuùi maät cuõng taêng leân moät caùch ñaùng keå hieän töôïng naøy coù theå cho trieäu chöùng töø khoù chòu vuøng thöôïng vò ñeán côn ñau tuùi maät ñieån hình. Moät soá beänh nhaân bò ñau quaën maät coù theå coù caûm giaùc naëng theâm hôn laø giaûm bôùt khi duøng nhöõng thuoác naøy. Söï co thaét cô voøng Oddi coù theå giaûi thích cho hieän töôïng taêng amylase vaø lipase huyeát töông ñoâi khi thaáy ôû beänh nhaân duøng morphine. Atropine chæ coù theå ngaên chaän moät phaàn hieäu quaû co thaét ñöôøng maät do morphine gaây neân nhöng thuoác khaùng morphine coù theå ngaên chaän höõu hieäu hôn hay caét ñöùt hoaøn toaøn trieäu chöùng naøy. Nitroglycerine (0,6-1,2 mg) ngaäm döôùi löôõi cuõng coù theå laøm giaûm ñaùng keå söï taêng aùp löïc trong ñöôøng maät. Nhöõng thuoác nhö meperidine, fentanyl vaø vaøi chaát ñoái vaän baùn phaàn nhö butorphanol vaø nalbuphine ít gaây taêng aùp löïc ñöôøng maät hôn so vôùi morphine. 4.8Taùc ñoäng treân nhöõng cô trôn khaùc: 4.8.1 Nieäu quaûn vaø baøng quang: vôùi lieàu ñieàu trò morphine coù theå laøm taêng cöôøng löïc vaø bieân ñoä co thaét cuûa nieäu quaûn duø vaäy, taùc duïng naøy raát bieán ñoäng. Khi hieäu quaû khaùng lôïi nieäu cuûa thuoác phaùt huy taùc duïng vaø löu löôïng nuôùc tieåu giaûm nieäu quaûn coù theå trôû neân baát ñoäng. Morphine öùc cheá phaûn xaï baøi nieäu (voiding reflex) caû cöôøng löïc cô voøng ngoaøi vaø theå tích baøng quang ñeàu taêng; ñaët oáng thoâng tieåu ñoâi khi cuõng caàn thieát sau lieàu ñieàu trò morphine. Kích thích caû μ hay δ ôû naõo hay tuûy soáng ñeàu cho taùc ñoäng nhö nhau treân söï vaän ñoäng cuûa baøng quang. 4.8.2Töû cung: vôùi lieàu ñieàu trò morphine coù theå keùo daøi thôøi gian chuyeån daï. Neáu töû cung ñaõ ñöôïc taêng hoaït do oxytocics, morphine coù khuynh höôùng phuïc hoài cöôøng löïc, taàn soá cuõng nhö bieân ñoä co thaét. Hôn nöõa nhôø taùc ñoäng trung öông morphine coù theå aûnh höôûng ñeán möùc ñoä coäng taùc cuûa saûn phuï trong quaù trình sinh nôû. Töû suaát cuûa treû sô sinh coù theå taêng do duøng nhöõng thuoác töông töï morphine moät caùch thieáu thaän troïng trong quaù trình chuyeån daï vì ñoái töôïng naøy nhaïy caûm vôùi söï öùc cheá hoâ haáp. 4.9Da : vôùi lieàu ñieàu trò morphine gaây daõn maïch döôùi da. Nhöõng vuøng da nhö maët, coå ngöïc thöôøng trôû neân ñoû böøng. Nhöõng söï thay ñoåi naøy moät phaàn do söï phoùng thích histamine vaø coù theå gaây tieát moà hoâi cuõng nhö ngöùa ngaùy sau khi tieâm morphine. Söï phoùng thích histamine laø lyù do chính cuûa hieän töôïng noåi meà ñay ngay vò trí tieâm morphine; taùc ñoäng naøy khoâng ñöôïc thuï theå thuoác phieän ñieàu haønh vaø khoâng bò naloxone phong toûa. Taùc ñoäng gaây ngöùa naøy chæ thaáy ôû morphine vaø meperidine maø khoâng coù ôû moät soá chaát khaùc nhö oxymorphone, methadone, fentanyl vaø sufentanil. Ngöùa chæ laø aûnh höôûng moät phaàn cuûa thuoác phieän treân neurons (taïi thuï theå caûm giaùc ngoaïi bieân) vì kích thích neuron khoâng gaây phoùng thích histamine vaø hieäu quaû cuûa kích thích naøy raát deã bò voâ hieäu vôùi moät lieàu nhoû naloxone.

- 13 -

4.10 Heä mieãn dòch: maëc duø vaøi peptides noäi sinh coù theå gaây neân hieäu quaû nhaïy caûm vôùi naloxone (naloxone-sensitive effects) treân chöùc naêng cuûa marcophage vaø baïch caàu, baûn thaân morphine chæ coù taùc ñoäng naøy treân moät soá ít tröôøng hôïp. Hieäu quaû chaéc chaén nhaát ñaõ ñöôïc xaùc laäp vôùi morphine laø khaû naêng öùc cheá söï thaønh laäp cuïm(rosetts) baïch caàu lympho ôû ngöôøi. Duøng morphine treân ñoäng vaät laøm giaûm ñoäc löïc cuûa teá baøo saùt thuû (killer cells) vaø taêng toác phaùt trieån cuûa nhöõng khoái u ñöôïc caáy (implanted tumors). Nhöõng hieäu quaû naøy döôøng nhö ñöôïc trung gian do nhöõng hoaït ñoäng trong heä TKTÖ. Ngöôïc laïi β-endorphine taêng ñoäc löïc cuûa baïch caàu ñôn nhaân (monocytes) ôû ngöôøi in vitro vaø taêng cöôøng söï ñoäng vieân teá baøo maàm laøm taêng daân soá teá baøo saùt thuû; peptide naøy coøn gaây hieäu quaû hoaù höôùng ñoäng maïnh treân nhöõng teá baøo naøy. Moät loaïi thuï theå ñöôïc goïi laø ε coù theå lieân quan ñeán nhöõng hoaït ñoäng keå treân. Nhöõng hieäu quaû vöøa moâ taû phoái hôïp vôùi söï toång hôïp POMC vaø preproenkephalin töø nhieàu teá baøo cuûa heä mieãn dòch ñaõ khôûi ñoäng quaù trình ngieân cöùu vai troø tích cöïc cuûa caùc peptides noäi sinh trong söï ñieàu tieát chöùc naêng mieãn dòch. 4.10 Dung naïp vaø leä thuoäc thuoác : söï phaùt trieån dung naïp vaø leä thuoäc thuoác laø hình aûnh ñaëc tröng cuûa vieäc duøng thuoác phieän laäp ñi laäp laïi. Dung naïp vaø leä thuoäc thuoác laø nhöõng ñaùp öùng sinh lyù vaø khoâng phaûi laø tieàn trieäu cuûa tình traïng nghieän thuoác. Thí duï, ñau trong ung thö ñoøi hoûi ñieàu trò laâu daøi vôùi lieàu töông ñoái cao daãn tôùi dung naïp vaø leä thuoäc thuoác. Thaät vaäy, nghieän thuoác trong ñieàu kieän naøy laïi raát hieám. Baát keå laø söï leä thuoäc vaø taêng dung naïp hoaëc hoaëc moái e ngaïi veà söï hình thaønh cuûa caùc hieän töôïng naøy ñeàu coù theå can döï vaøo vieäc söû duïng ñuùng möùc thuoác phieän. Thaät ra coù theå ngöng thuoác phieän treân beänh nhaân leä thuoäc thuoác maø khoâng chaéc luoân luoân ñöa hoï ñoái maët vôùi hoäi chöùng cai thuoác. Ñeå khoáng cheá hoäi chöùng cai thuoác chæ caàn duøng lieàu raát nhoû. Veà maët laâm saøng, coù theå giaûm 50% lieàu sau nhieàu ngaøy vaø cuoái cuøng ngöng hoaøn toaøn maø khoâng gaây baát kyø daáu hieäu vaø trieäu chöùng naøo cuûa hoäi chöùng cai thuoác. Tuy nhieân, giaûm lieàu coù theå ñoàng thôøi giaûm hieäu quaû kieåm soaùt ñau. Nhöõng nghieân cöùu in vivo treân caùc maãu ñoäng vaät cho thaáy vai troø quan troïng cuûa nhöõng neurotransmitters khaùc vaø söï töông taùc giöõa chuùng vôùi caùc ñöôøng daãn truyeàn cuûa thuoác phieän trong söï phaùt trieån tình traïng dung naïp thuoác. Phong toûa taùc ñoäng cuûa glutamate baèng nhöõng chaát ñoái vaän caïnh tranh vaø khoâng caïnh tranh treân thuï theå NMDA (N-methyl-D-aspartate) phong beá tình traïng dung naïp cuûa morphine. Vì nhöõng chaát ñoàng vaän treân NMDA khoâng coù hieäu quaû gì treân hoaït löïc cuûa morphine ôû ñoäng vaät duøng morphine laàn ñaàu, hieäu quaû naøy khoâng theå ñöôïc qui laøm taêng hoaït löïc cuûa morphine moät caùch ñôn giaûn. Phong beá vò trí ñieàu tieát glycine treân thuï theå NMDA coù hieäu quaû nhö phong beá söï hình thaønh tình traïng dung naïp. Söï taïo laäp Nitric oxide cuõng coù lieân quan ñeán tình traïng dung naïp morphine vì öùc cheá men nitric oxide synthetase cuõng phong beá söï dung naïp morphine. Cho nhöõng chaát öùc cheá men nitric oxide synthetase treân ñoäng dung naïp morphine laøm ñaûo ngöôïc tình traïng dung naïp maëc duø vaãn tieáp tuïc duøng thuoác phieän. Maëc duø nhöõng chaát ñoái vaän NMDA vaø öùc cheá nitric oxide synthetase ñoái khaùng tình traïng dung naïp morphine vaø nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå δ chuùng haàu nhö khoâng coù taùc duïng treân nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå κ. Tình traïng leä thuoäc thuoác coù veû nhö lieân heä chaët cheõ vôùi tình traïng dung naïp vì phong beá tình traïng naøy cuõng ñoàng thôøi phong beá söï leä thuoäc morphine. Nhöõng nghieân cöùu ñöôïc vieän daãn treân cho thaáy nhieàu khía caïnh quan troïng cuûa hieän töôïng dung naïp vaø leä thuoäc thuoác. Tröôùc nhaát, taùc duïng choïn loïc cuûa thuoác ñoái vôùi hai hieän töôïng ngoaïi yù dung naïp vaø leä thuoäc coù theå ñöôïc taùch rôøi khoûi taùc duïng giaûm ñau. Thöù hai, söï ñaûo ngöôïc cuûa tình traïng dung naïp hieän höõu töø tröôùc do nhöõng chaát ñoái vaän NMDA vaø öùc cheá men nitric oxide synthetase cho thaáy tình taïng dung naïp laø söï caân baèng giöõa söï kích hoaït vaø ñaûo ngöôïc quaù trình naøy. Söï quan troïng veà maët laâm saøng cuûa nhöõng nhaän xeùt naøy laø suy ñoaùn nhöng - 14 -

noù gôïi yù cho thaáy trong töông lai dung naïp vaø leä thuoäc thuoác seõ giaûm thieåu khi phaûi ñieàu trò ñau baèng thuoác phieän. 4.11. Haáp thu, phaân phoái, chuyeån hoaù vaø baøi tieát: 4.11.1 Haáp thu: moät caùch toång quaùt, thuoác phieän ñöôïc haáp thu deã daøng qua ñöôøng tieâu hoaù; haáp thu qua nieâm maïc tröïc traøng cuõng khaù toát moät vaøi loaïi nhö morphine, hydromorphone coù theå duøng ôû daïng toaï döôïc. Nhöõng chaát tan trong môõ coù theå haáp thu qua nieâm maïc muõi vaø mieäng. Moät soá coù tính tan trong môõ cao coøn coù theå ñöôïc haáp thu xuyeân qua da. Thuoác phieän haáp thu raát toát sau khi tieâm döôùi da hay tieâm baép vaø coø coù theå ngaám vaøo tuûy soáng khi ñöôïc duøng döôùi maøng cöùng hay trong dòch naõo tuûy. Vôùi haàu heát thuoác phieän, keå caû morphine, hieäu quaû cuûa lieàu uoáng thaáp hôn lieàu tieâm do söï chuyeån hoaù böôùc ñaàu (first-pass metabolism) ôû gan goùp phaàn chuû choát. Thí duï noàng ñoä hoaït duïng (bioavailability) cuûa morphine uoáng chæ laø 25%. Daïng cuûa ñöôøng bieåu dieãn hieäu quaû theo thôøi gian cuõng thay ñoåi tuøy theo ñöôøng duøng thuoác, do ñoù, thôøi gian taùc duïng thöôøng daøi hôn ôû ñöôøng uoáng. Neáu söï hieäu chænh treân söï chuyeån hoaù böôùc ñaàu vaø ñoä vaø ñoä thaûi tröø ñöôïc thöïc hieän , coù theå taïo ñöôïc hieäu quaû giaûm ñau thích hôïp baèng morphine uoáng. Hieäu quaû giaûm ñau thích hôïp treân beänh nhaân ung thö ñöôïc phoái hôïp vôùi moät daûi taàn roäng cuûa noàng ñoä morphine oån ñònh trong huyeát töông(broad range of steady-state concentrations of morphine in plasma). Khi morphine vaø haàu heát caùc thuoác phieän khaùc ñöôïc tieâm tónh maïch, chuùng taùc ñoäng töùc khaéc. Tuy nhieân, nhöõng chaát hoaø tan trong môõ cao hoaït ñoäng nhanh hôn morphine vì söï khaùc bieät ôû toác ñoä haáp thu vaø söï xaâm nhaäp vaøo heä TK. Khi nhöõng thuoác phieän nhö morphine döôïc cho ñaáu tieân, khoaûng thôøi gian taùc duïng giaûm ñau raát ít bieán ñoäng. Nhöõng taùc duïng khaùc coù theå keùo daøi hôn taùc duïng giaûm ñau, moät vaøi thuoác coù hieän töôïng tích luõy khi duøng laäp laïi. 4.11.2 Phaân phoái vaø chuyeån hoaù: khi noàng ñoä ñieàu trò hieän dieän trong huyeát töông khoaûng 1/3 keát hôïp vôùi protein. Baûn thaân Morphine khoâng hieän höõu beàn trong caùc moâ, 24 giôø sau lieàu cuoái cuøng noàng ñoä trong caùc moâ raát thaáp. Maëc duø vò trí taùc ñoäng öu tieân cuûa morphine laø heä thaàn kinh trung öông, treân ngöôøi tröôûng thaønh chæ moät löôïng nhoû morphine coù theå xuyeân qua haøng raøo maùu naõo. So vôùi nhöõng thuoác phieän hoaø tan trong môõ nhieàu hôn khaùc nhö codeine, heroin vaø methadone, morphine xuyeân qua haøng raøo maùu naõo chaäm hôn nhieàu. Moät löôïng nhoû morphine neáu ñöôïc cho vaøo döôùi maøng cöùng hoaëc tröïc tieáp vaøo keânh tuûy coù theå cho hieäu quaû giaûm ñau keùo daøi töø 12 ñeán 24 giôø. Tuy nhieân do khuynh höôùng thaám ngöôïc veà phía naõo moät hieäu quaû ngoaïi yù ñaùng sôï laø suy hoâ haáp coù theå xuaát hieän sau ñoù. Vôùi nhöõng chaát tan trong môõ cao nhö hydromorphone hay fentanyl, söï haáp thu nhanh cuûa moâ thaàn kinh coù theå taïo neân hieäu quaû giaûm ñau khu truù roõ reät hay xuaát hieän treân töøng ñoaïn tuûy. Thôøi gian taùc duïng cuõng ngaén hôn vì söï phaân phoái trong heä tuaàn hoaøn vaø möùc ñoä traàm troïng cuûa hieän töôïng öùc cheá hoâ haáp tyû leä thuaän vôùi noàng ñoä huyeát töông. Ñöôøng chuyeån hoaù chính cuûa morphine laø keát hôïp vôùi glucuronic acid ñeå taïo thaønh caû hai saûn phaåm hoaït ñoäng vaø baát hoaït. Morphine-6-glucuronide, chaát chuyeån hoaù chính cuûa morphine, coù taùc ñoäng döôïc lyù khoâng theå phaân bieät ñöôïc vôùi morphine. Morphine-6-glucuronide ñöôïc cho toaøn thaân coù theå maïnh gaáp hai laàn morphine treân ñoäng vaät thí nghieäm vaø caû treân ngöôøi, nhöng söï khaùc bieät giöõa morphine vaø morphine-6-glucuronide trôû neân aán töôïng hôn khi haøng raøo maùu naõo ñöôïc noái taét (bypassed). Khi ñöôïc ñöa vaøo naõo thaát hay dòch naõo tuûy ôû chuoät nhaét hay chuoät coáng, morphine-6-glucuronide seõ maïnh gaáp 100 laàn hôn morphine. Hoaït löïc töông ñoái thaáp hôn khi cho toaøn thaân chöùng toû morphine-6-glucuronide xaâm nhaäp qua haøng raøo maùu naõo khoù khaên hôn morphine. - 15 -

Morphine-6-glucuronide ñoùng vai troø ñaëc bieät trong nhöõng taùc ñoäng cuûa morphine. Khi ñöôïc duøng trong thôøi gian daøi, noù giaûi thích cho taùc ñoäng giaûm ñau cuûa morphine. Dó nhieân laø khi söû duïng laâu daøi baèng ñöøông uoáng noàng ñoä trong maùu cuûa morphine-6-glucuronide thöôøng vöôït quaù noàng ñoä morphine. Do hoaït löïc lôùn hôn vaø noàng ñoä cao hôn morphine-6-glucuronide coù theå ñaõ cho taùc duïng giaûm ñau treân beänh nhaân duøng morphine maõn tính. Morphine-6glucuronide ñöôïc thaûi tröø qua ñöôøng thaän. Trong tröôøng hôïp suy thaän, noàng ñoä morphine-6glucuronide coù theå tích luõy vaø coù leõ laø lyù do cho söï taêng hoaït löïc cuõng nhö keùo daøi thôøi gian hoaït ñoäng treân nhöõng beänh nhaân chöùc naêng thaän suy keùm naëng. Ôû ngöôøi treû, thôøi gian baùn huûy cuûa morphine khoaûng 2-3 giôø, thôøi gian baùn huûy cuûa morphine-6-glucuronide daøi hôn moät ít. Treû con ñaït tôùi trò soá cuûa ngöôøi lôùn khi 6 thaùng tuoåi. Ôû ngöôøi giaø, ngöôøi ta khuyeân neân duøng morphine lieàu thaáp. Lôøi khuyeân naøy caên cöù treân hieän töôïng giaûm theå tích phaân phoái cuõng nhö suy keùm chöùc naêng thaän ôû ngöôøi cao tuoåi. 4.11.3 Thaûi tröø: noàng ñoä morphine nguyeân daïng ñöôïc thaûi tröø raát thaáp, baøi tieát qua hieän töôïng loïc quaûn caàu chuû yeáu ôû daïng morphine-3-glucuronide; 90% löôïng thuoác ñöôïc baøi tieát trong ngaøy ñaàu tieân. Söï tuaàn hoaøn gan-ruoät (Enterohepatic circulation) cuûa morphine vaø caùc chuyeån hoaù chaát glucuronides cuõng xaûy ra vaø ñöôïc duøng ñeå giaûi thích cho söï hieän dieän moät löôïng nhoû morphine trong phaân vaø trong nöôùc tieåu nhieàu ngaøy sau lieàu cuoái cuøng. Codeine: traùi vôùi morphine, codeine baèng ñöôøng uoáng chæ coù hieäu quaû khoaûng 60% so vôùi ñöôøng tieâm cho caû hai taùc duïng giaûm ñau vaø öùc cheá hoâ haáp. Raát ít thuoác phieän coù tyû leä hoaït löïc uoáng /tieâm cao; levorphanol, oxycodone vaø methadone cuõng chia xeû tính chaát naøy. Hieäu quaû baèng ñöôøng uoáng cuûa nhöõng thuoác naøy do giaûm thieåu chuyeån hoaù böôùc ñaàu ôû gan. Moät khi ñöôïc haáp thu, codeine ñöôïc chuyeån hoaù ôû gan vaø baøi tieát ôû nöôùc tieåu phaàn lôùn ôû daïng voâ hoaït. Chæ moät löôïng nhoû codein khoaûng 10% ñöôïc khöû methyl ñeå trôû thaønh morphine, caû hai daïng töï do vaø keát hôïp cuûa morphine ñeàu coù theå thaáy trong nöôùc tieåu sau lieàu ñieáu trò codeine. Codeine coù aùi löïc vôùi thuï theå thuoác phieän cöïc kyø thaáp vaø hieäu quaû giaûm ñau thaät ra laø do chuyeån thaønh morphine. Tuy vaäy hieäu quaû giaûm ho coù theå do chính baûn thaân söï gaén keát vôùi moät soá thuï theå rieâng bieät coù aùi löïc vôùi codeine. Thôøi gian baùn huûy cuûa codeine trong huyeát töông khoaûng 2 ñeán 4 giôø. Heroin. Heroin (diacetylmorphine) ñöôïc thuûy phaân nhanh choùng thaønh 6-monoacetylmorphine (6MAM), vaø sau ñoù thuûy phaân thaønh morphine. Caû hai heroin vaø 6-MAM ñeàu tan trong môõ vôùi tyû leä cao hôn morphine vaø xaâm nhaäp vaøo naõo deã daøng hôn. Nhöõng baèng chöùng hieän nay gôïi yù raèng morphine vaø 6-MAM chòu traùch nhieäm chính cho nhöõng taùc ñoäng döôïc lyù cuûa heroin. Heroin ñöôïc baøi tieát chính qua ñöôøng nöôùc tieåu phaàn lôùn ôû daïng morphine töï do vaø keát hôïp. Taùc duïng ngoaïi yù vaø thaän troïng: Morphine vaø nhöõng chaát töông töï gaây ra raát nhieàu nhöõng taùc duïng ngoaïi yù nhö öùc cheá hoâ haáp, buoàn noân, noân, choùng maët, u aùm yù thöùc, boàn choàn, ngöùa, taùo boùn, taêng aùp löïc trong ñöôøng maät, bí tieåu vaø haï huyeát aùp. Cô cheá cuûa nhöõng hieäu quaû naøy ñaõ ñöôïc moâ taû ôû treân. Raát hieám khi tình traïng beänh nhaân coù theå phaùt trieån thaønh meâ saûng. Nhaïy caûm vôùi ñau coù theå xuaát hieän khi hieäu quaû giaûm ñau chaám döùt, hieän töôïng naøy raát hay gaëp trong tröôøng hôïp duøng thuoác phieän ñeå giaûm ñau treân beänh nhaân ung thö. Moät soá yeáu toá coù theå laøm thay ñoåi söï nhaïy caûm vôùi taùc duïng giaûm ñau cuûa thuoác phieän, trong ñoù bao goàm caû söï toaøn veïn cuûa haøng raøo maùu naõo. Moät thí duï cho tröôøng hôïp naøy laø neáu thuoác phieän ñöôïc duøng cho saûn phuï trong luùc chuyeån daï, treû sinh ra coù theå thaáy bieåu hieän öùc cheá hoâ haáp ngay caû khi khoâng coù taùc duïng öùc cheá coù yù nghóa naøo ôû ngöôøi meï. Ôû ngöôøi lôùn, thôøi gian giaûm ñau taêng daàn theo tuoåi nhöng möùc ñoä giaûm ñau thay ñoåi raát ít. Nhöõng bieán ñoåi caùc thoâng soá döôïc ñoäng hoïc chæ giaûi thích ñöôïc phaàn naøo trong nhöõng keát quaû quan saùt ñöôïc naøy. Beänh nhaân vôùi côn ñau traàm troïng coù theå dung naïp lieàu morphine lôùn hôn. Tuy nhieân khi côn ñau gæam cöôøng ñoä ngöôøi beänh coù theå coù bieåu hieän buoàn nguû vaø ngay caû suy hoâ haáp vì hieäu quaû kích thích cuûa côn ñau giaûm ñi. Taát caû thuoác phieän ñeàu ñöôïc chuyeån hoaù ôû gan vì theá duøng thuoác cho ngöôøi beänh gan phaûi ñöôïc caân nhaéc vì söï gia taêng noàng ñoä hoaït duïng (bioavailability) sau lieàu uoáng cuõng nhö hieäu quaû tích luõy coù theå xaûy ra. Beänh thaän cuõng laøm bieán ñoåi döôïc ñoäng cuûa morphine, codeine, drocode (dihydrocodeine), meperidine vaø propoxyphene. Maëc duø moät lieàu morphine duy nhaát coù theå ñöôïc dung naïp toát nhöng söï taêng noàng ñoä cuûa chaát chuyeån hoaù coù hoaït

- 16 -

löïc cao, morphine-6-glucuronide, coù theå tích luõy neáu duøng thuoác lieân tuïc vaø trieäu chöùng quaù lieàu coù theå xuaát hieän. Chaát chuyeån hoaù naøy cuõng coù theå tích luõy khi duøng codeine lieân tuïc cho beänh nhaân suy chöùc naêng thaän. Neáu meperidine ñöôïc duøng cho nhöõng beänh nhaân naøy söï tích luõy normeperidine coù theå gaây run vaø co giaät kieåu ñoäng kinh. Duøng lieân tuïc propoxyphene coù theå daãn ñeán tình traïng ngoä ñoäc tim vì voâ caûm vôùi naloxone (naloxoneinsensitive cardiac toxicity) do söï tích luõy norpropoxyphene. Morphine vaø nhöõng chaát töông töï phaûi ñöôïc caân nhaéc caån thaän treân nhöõng beänh nhaân chöùc naêng hoâ haáp giaûm chaúng haïn nhö khí pheá thuõng, veïo leäch coät soáng hay beùo phì. Nhieàu beänh nhaân taâm pheá maõn ñaõ töû vong sau khi duøng lieàu ñieàu trò qui öôùc morphine. Maëc duø nhieàu beänh nhaân trong nhöõng ñieàu kieän vöøa keå döôøng nhö hoaït ñoäng trong giôùi haïn bình thöôøng nhöng thaät ra nhöõng cô cheá buø tröø phaûi ñöôïc vaän duïng nhö taêng taàn soá hoâ haáp. Nhieàu beänh nhaân taêng noàng ñoä CO2 huyeát töông maõn tính, taùc ñoäng kích thích cuûa khí naøy trôû neân suy giaûm khi duøng thuoác phieän. Söï quaù taûi vôùi nhöõng aùp löïc öùc cheá cuûa thuoác phieän trong ñieàu kieän heä hoâ haáp suy keùm luoân luoân laø tai hoaï. Hieäu quaû öùc cheá hoâ haáp cuûa morphine vaø nhöõng thuoác töông töï coù theå gaây taêng aùp noäi soï trong tröôøng hôïp ñang coù chaán thöông ñaàu hay laøm traàm troïng theâm tình traïng taêng aùp löïc trong dòch naõo tuûy do chaán thöông gaây ra. Do ñoù, duø baûn thaân cuûa chaán thöông soï naõo khoâng ñaët ra vaán ñeà choáng chæ ñònh tuyeät ñoái duøng thuoác phieän, khaû naêng öùc cheá hoâ haáp laïi laø yeáu toá phaûi caân nhaéc. Sau cuøng, vì caùc thuoác phieän coù theå gaây u aùm yù thöùc vaø nhöõng hieäu quaû khaùc nhö co ñoàng töû vaø noân voán laø nhöõng daáu hieäu quan troïng ñeå theo doõi moät beänh nhaân chaán thöông ñaàu, lôøi khuyeân chính xaùc nhaát vaãn laø phaûi caân nhaéc thaän troïng. Caùc thuoác phieän coù theå gaây boäc phaùt côn hen pheá quaûn treân beänh nhaân ñang gaây meâ, nguy cô naøy döôøng nhö khoâng cao laém. Duø sao trong côn hen morphine vaø nhöõng thuoác töông töï cuõng neân traùnh duøng vì taùc ñoäng öùc cheá phaûn xaï ho vaø öùc cheá hoâ haáp cuõng nhö laøm khoâ chaát tieát ñeàu khoâng coù lôïi cho beänh nhaân. Moät vaøi thuoác nhö morphine coøn gaây phoùng thích histamine coù theå gia taêng theâm söï co thaét pheá quaûn. Treân nhöõng beänh nhaân giaûm theå tích maùu söï nhaïy caûm vôùi taùc ñoäng haï huyeát aùp cuûa morphine vaø nhöõng thuoác töông töï taêng leân moät caùch ñaùng keå, trong moïi tröôøng hôïp beänh nhaân huyeát aùp thaáp vì baát cöù lyù do naøo duøng caùc thuoác naøy cuõng phaûi caån thaän. Neàn taûng cuûa söï nhaïy caûm naøy vaø coâng duïng choáng choaùng cuûa caùc chaát khaùng thuoác phieän seõ ñöôïc trình baøy ôû phaàn sau. Hieän töôïng dò öùng cuõng coù theå xaûy ra vôùi thuoác phieän giaûm ñau nhöng khoâng nhieàu laém. Bieåu hieän thöôøng gaëp laø noåi meà ñay vaø nhöõng daïng khaùc nhö noåi maån ñoû, vieâm da tieáp xuùc ôû caùc ñieàu döôõng vaø nhöõng ngöôøi laøm vieäc coù cô hoäi tieáp xuùc nhö coâng nhaân ngaønh döôïc. Noåi meà ñay ngay vò trí tieâm thuoác xaûy ra vôùi morphine, codeine vaø nhöõng thuoác töông töï coù theå laø hieäu quaû thöù phaùt cuûa vieäc phoùng thích histamine. Phaûn öùng phaûn veä sau khi tieâm tónh maïch codeine vaø morphine cuõng ñaõ ñöôïc baùo caùo nhöng töông ñoái hieám. Ñieàu naøy gôïi yù, duø chöa ñöôïc chöùng minh, nhöõng phaûn öùng naøy coù traùch nhieäm trong nhöõng tröôøng hôïp ñoät töû, nhöõng ñôït phuø phoåi caáp vaø vaøi bieán chöùng khaùc (?) hay xaûy ra treân nhöõng ngöôøi nghieän tieâm heroin tónh maïch. 4.12 Töông taùc vôùi nhöõng thuoác khaùc: hieäu quaû öùc cheá cuûa moät soá thuoác phieän coù theå ñöôïc taêng cöôøng vaø keùo daøi do phenothiazines, öùc cheá monoamine oxidase vaø thuoác choáng traàm caûm 3 voøng; cô cheá chính xaùc cuûa nhöõng taùc duïng coäng naøy khoâng ñöôïc bieát roõ nhöng coù theå do thay ñoåi toác ñoä chuyeån hoaù cuûa thuoác phieän hay cuûa nhöõng chaát daãn truyeàn thaàn kinh lieân heä ñeán taùc duïng cuûa thuoác phieän. Moät vaøi phenothiazines, nhöng khoâng phaûi taát caû, coù theå laøm giaûm löôïng thuoác phieän caàn thieát cho moät möùc ñoä giaûm ñau ñöôïc ñònh tröôùc. Tuy nhieân, phuï thuoäc vaøo moät soá chaát ñaëc hieäu, taùc ñoäng öùc cheá hoâ haáp gia taêng, möùc ñoä gaây nguû cuõng taêng vaø haï huyeát aùp laïi trôû neân laø moät bieán chöùng coäng cuûa phenothiazines. Moät soá daãn chaát phenothiazines khaùc gia taêng taùc duïng gaây nguû nhöng cuõng ñoàng thôøi ñoøi hoûi phaûi coù moät löôïng thuoác phieän cao hôn ñeå taïo ñöôïc hieäu quaû giaûm ñau (moät soá daãn chaát phenothiazines nhö thioridazine vaø barbiturates nhö phenobarbital ñöôïc bieát laøm taêng caûm giaùc ñau). Coù theå phoái hôïp vôùi lieàu nhoû amphetamine ñeå laøm taêng hieäu quaû giaûm ñau cuõng nhö gaây saûng khoaùi vaø ñoàng thôøi giaûm hieäu quaû buoàn nguû; caùch phoái hôïp naøy ñöôïc coå vuõ ôû chaâu Aâu nhöng gaây tranh caõi nhieàu ôû Baéc Myõ. Moät soá nhöõng chaát khaùng histamine ñaëc bieät laø hydroxyzine coù taùc duïng giaûm ñau nheï theo moät cô cheá chöa ñöôïc xaùc ñònh roõ (coù leõ lieân quan ñeán nhöõng ñöôøng daãn truyeàn histaminergic töø heä löôùi trong thaân naõo leân voû naõo-heä löôùi kích hoaït höôùng leân) coù theå laøm taêng hieäu quaû giaûm ñau cuûa thuoác phieän vôùi moät lieàu nhoû hôn thoâng thöôøng. Nhöõng thuoác khaùng traàm caûm nhö desipramine vaø amitriptyline vaãn thöôøng ñöôïc duøng ñieàu trò ñau thaàn kinh maõn tính (chronic neuropathic pain) khoâng coù hieäu quaû ñaùng keå trong ñau thaàn kinh caáp; coù theå phoái hôïp ñeå taêng cöôøng hieäu quaû giaûm ñau cuûa morphine. Trong tröøong hoïp naøy nhöõng thuoác choáng traàm caûm taùc ñoäng leân ñöôøng öùc cheá ñau höôùng xuoáng (descending pain inhibitory pathway) gaây phoùng thích Met-enkephalin ôû ñaàu söøng sau chaát xaùm tuûy gaén keát leân thuï theå μ2 ; ñaây cuõng laø thuï theå giaûm ñau cuûa morphine taïi tuûy (spinal analgesic receptor) söï kieän naøy giaûi thích cho taùc duïng coäng cuûa thuoác phieän vaø thuoác choáng traàm caûm. Moät vaøi tröôøng hôïp ñau thaàn kinh nhö zona, vieâm thaàn kinh trong beänh tieåu ñöôøng söï phoái hôïp giöõa thuoác phieän vaø thuoác choáng ñoäng kinh (carbamazepine,

- 17 -

gabapentine) coù theå cho keát quaû ngoaïn muïc vì cuøng taïo hieän töôïng quaù phaân cöïc (hyperpolarization) treân thuï caûm ñau. 4.13 Ngoä ñoäc thuoác phieän caáp: Ngoä ñoä thuoác phieän caáp thöôøng laø haäu quaû cuûa duøng thuoác ñieàu trò quaù lieàu, quaù lieàu ôû nhöõng ngöôøi nghieän vaø coá tình töï töû. Ñoâi khi coù theå thaáy hieän töôïng ngoä ñoäc chaäm do tieâm vaøo moät vuøng da coù hieän töôïng co maïch hoaëc treân moät beänh nhaân huyeát aùp thaáp. Trong nhöõng tình huoáng naøy thuoác khoâng hoaøn toaøn haáp thu taùc duïng keùm daãn ñeán vieäc cho theâm nhieàu lieàu keá tieáp. Khi tình traïng tuaàn hoaøn ñöôïc taùi laäp, moät löôïng lôùn coù theå ñöôïc haáp thu ñoät ngoät. Raát khoù xaùc ñònh vôùi caùc thuoác phieän soá löôïng naøo coù theå gaây ngoä ñoäc hoaëc töû vong. Kinh nghieäm gaàn ñaây cho thaáy vôùi methadone, treân nhöõng caù theå khoâng dung naïp, ngoä ñoäc nghieâm troïng coù theå xaûy ra sau lieàu uoáng töø 40 ñeán 60 mg. Y vaên tröôùc ñaây cho thaáy, vôùi morphine, treân ngöôøi lôùn bình thöôøng khoâng bò ñau khoâng töû vong vôùi lieàu uoáng ít hôn 120 mg, hay ngoä ñoäc naëng vôùi lieàu tieâm ít hôn 30 mg. 4.13.1Trieäu chöùng vaø chaån ñoaùn: nhöõng beänh nhaân quaù lieàu thuoác phieän ñi töø lô mô ñeán hoân meâ saâu. Nhòp thôû thöôøng raát chaäm (2-4 laàn/phuùt), tím taùi coù theå xuaát hieän tröôùc thôøi ñieåm naøy. Khi söï trao ñoåi hoâ haáp giaûm huyeát aùp haï daàn sau luùc ñaàu gaàn nhö bình thöôøng. Neáu oxygen ñöôïc cho sôùm huyeát aùp caûi thieän nhanh; neáu tình traïng thieáu oxygen keùo daøi khoâng ñöôïc can thieäp seõ gaây thöông toån mao maïch luùc ñoù nhöõng bieän phaùp choáng choaùng phaûi ñöôïc aùp duïng. Daáu hieäu trung thaønh laø ñoàng töû co nhoû nhö ñaàu kim, co ñoái xöùng vaø neáu ñöôïc quan saùt döôùi aùnh saùng ñuùng möùc phaûn xaï vôùi aùnh saùng vaãn coøn ghi nhaän ñöôïc; khi tình traïng thieáu oxygen keùo daøi ñoàng töû coù theå daõn vaø phaûn xaï aùnh saùng giaûm hoaëc bieán maát hoaøn toaøn, luùc ñoù tieân löôïng raát xaáu. Löôïng nöôùc tieåu giaûm. Thaân nhieät giaûm, da trôû neân laïnh vaø aåm. Nhaõo cô, daõn cô nhai, löôõi coù theå thuït ra phía sau che ñöôøng thôû. Co giaät ghi nhaän ñöôïc ôû treû con coù tyû leä cao hôn ôû ngöôøi lôùn. Töû vong trong haáu heát caùc tröôøng hôïp laø suy hoâ haáp. Ngay caû khi hoâ haáp ñöôïc phuïc hoài töû vong do nhöõng bieán chöùng gaây ra trong luùc hoân meâ nhö vieâm phoåi vaø choaùng cuõng raát cao. Phuø phoåi khoâng do tim (Noncardiogenic pulmonary edema) cuõng thöôøng gaëp trong ngoä ñoäc thuoác phieän. Söï kieän naøy khoâng lieân quan ñeán caùc chaát taïp nhieãm(contaminants) hay phaûn öùng phaûn veä, moät soá thuoác thöôøng gaây ra hieän töôïng naøy nhö morphine, methadone, propoxyphene vaø heroin tinh chaát. Tam chöùng hoân meâ, co ñoàng töû vaø suy hoâ haáp naëng vaãn laø daáu hieäu coå ñieån gôïi yù ngoä ñoäc thuoác phieän. Tìm thaáy daáu chích cuõng coù giaù trò hoã trôï theâm cho chaån ñoaùn. Ngoä ñoäc hoãn hôïp cuõng thöôøng gaëp hieän ay. Phaân tích nöôùc tieåu vaø dòch daï daøy coù theå giuùp xaùc minh chaån ñoaùn nhöng thöôøng quaù treã ñeå coù theå chæ ñaïo ñieàu trò. 4.13.2 Ñieàu trò: böôùc ñaàu tieân trong ñieàu trò ngoä ñoäc thuoác phieän laø thieát laäp ñöôøng thôû vaø giuùp beänh nhaân taêng thoâng khí. Chaát khaùng morphine Naloxone luoân luoân laø thuoác ñöôïc öu tieân choïn löïa; chaát naøy coù theå ñaûo ngöôïc söï öùc cheá hoâ haáp moät caùch kòch tính Tuy nhieân, hieän töôïng cai thuoác cuõng phaûi ñöôïc tính ñeán treân nhöõng ñoái töôïng nghieän vì nhöõng ngöôøi naøy raát nhaïy caûm vôùi thuoác khaùng morphine. Bieän phaùp thöï hieän an toaøn nhaát laø pha loaõng lieàu naloxone tieâu chuaån (0.4 mg) vaø tieâm tónh maïch chaäm ñoàng thôøi theo doõi saùt trieäu chöùng hoâ haáp vaø tri giaùc. Tuaân thuû nguyeân taéc naøy thöôøng coù theå ñaûo ngöôïc trieäu chöùng öùc cheá hoâ haáp maø khoâng gaây neân phaûn öùng cai thuoác naëng. Neáu lieàu ñaàu khoâng mang laïi keát quaû coù theå theâm nhieàu lieàu keá tieáp. Beänh nhaân cuõng caàn ñöôïc theo doõi söï taêng hoaït cuûa heä thaàn kinh giao caûm coù theå gaây ra nhöõng côn loaïn nhòp tim thöôøng laø nhanh thaát ña daïng (polymorpism ventricular tachycardia) vaø phuø phoåi. Theo Duthie vaø Nimmo, 1987, hieän töôïng naøy do thieáu oxygen kích hoaït söï phoùng thích Adrenaline töø tuyeán thöôïng thaän vaø toån thöông mao maïch. Ôû treû con lieàu khôûi ñaàu neân laø 0.01 mg/kg naloxone. Neáu toång lieàu khoaûng 10 mg maø khoâng coù hieäu quaû caàn phaûi xeùt laïi chaån ñoaùn. Phuø phoåi do quaù lieàu thuoác phieän coù theå ñaåy luøi baèng caùch thôû aùp suaát döông. Co giaät daïng ñoäng kinh trong ngoä ñoäc thuoác phieän nhö meperidine vaø propoxyphene coù theå giaûm nheï vôùi naloxone, nhöõng thuoác choáng ñoäng kinh thöôøng khoâng coù keát quaû trong tình huoáng naøy. Söï hieän dieän cuûa thuoác öùc cheá thaàn kinh trung öông (thuoác nguû-an thaàn) khoâng ngaên chaän nhöõng hieäu quaû coù lôïi cuûa naloxone, trong nhöõng tröôøng hôïp ngoä ñoäc hoãn hôïp tình traïng öùc cheá thaàn kinh seõ ñöôïc caûi thieän phaàn lôùn do taùc duïng ñoái khaùng vôùi hieäu quaû öùc cheá thaàn kinh-hoâ haáp cuûa thuoác phieän. Nhieàu thöïc nghieäm ñaõ cho thaáy naloxone vaø naltrexone coù theå ñoái khaùng vôùi taùc duïng öùc cheá cuûa thuoác nguû-an thaàn. Khoâng nhaát thieát phaûi phuïc hoài tình traïng tri giaùc cuûa beänh nhaân ñeán möùc bình thöôøng vì haáu heát thuoác khaùng morphine ñeàu coù thôøi gian taùc duïng ngaén hôn thuoác phieän nhieàu; do ñoù phaûi theo doõi tri giaùc ñeå giaûm thieåu tình traïng rôi vaøo hoân meâ cuûa beänh nhaân. Ñieàu naøy caøng trôû neân quan troïng ñaëc bieät nhaát laø khi ngoä ñoäc methadone hay l-acetylmethadol; taùc duïng öùc cheá thaàn kinh cuûa nhöõng thuoác naøy coù theå keùo daøi 24 ñeán 72 giôø vaø ngöng naloxone quaù sôùm coù theå daãn ñeán töû vong. Ngoä ñoäc do pentazocine vaø nhöõng thuoác phieän coù taùc ñoäng hoãn hôïp (agonist-antagonist) khaùc coù khi phaûi duøng naloxone cao hôn lieàu qui öôùc.

4.14. Coâng duïng trò lieäu:

Sir William Osler ñaõ töøng noùi thuoác phieän laø “thuoác cuûa thöôïng ñeá”. Nhöõng thuoác töông töï Morphine vaãn coù vai troø quan troïng trong ñieàu trò ñau döõ doäi vaø ñau trong giai ñoaïn cuoái ung thö, ngaøy nay vôùi nhöõng côn ñau coù cöôøng ñoä trung bình ngöôøi thaøy thuoác coù nhieàu löïa choïn hôn.

- 18 -

4.14.1 Nguyeân lyù chung: thuoác phieän chæ laøm giaûm trieäu chöùng ñau, ho hay tieâu chaûy nhöng

khoâng aûnh höôûng gì ñeán tình traïng beänh ñang dieãn tieán. Ngöôøi thaøy thuoác phaûi caân nhaéc moái lôïi do giaûm ñau vôùi nhöõng nguy cô maø beänh nhaân seõ phaûi gaùnh chòu, lôïi ñieåm hoaøn toaøn khaùc bieät trong tröôøng hôïp caáp tính vaø maõn tính. Trong nhöõng tröôøng hôïp caáp tính, thuoác phieän coù theå laøm lu môø dieãn tieán beänh hay cöôøng ñoä vaø vò trí ñau. Tuy nhieân, giaûm ñau cuõng coù lôïi vì hoã trôï vieäc thu thaäp beänh söû ñoàng thôøi laøm taêng khaû naêng chòu ñöïng cuûa beänh nhaân vôùi caùc thuû thuaät chaån ñoaùn. Beänh nhaân cuõng khoâng neân phaûi chòu ñaùnh giaù khoâng chính xaùc vì söï cho thuoác deã daõi cuûa thaøy thuoác. Nhieàu vaán ñeà noåi leân khi ñieàu trò giaûm ñau trong tröôøng hôïp ñieàu trò ñau maõn tính laøm vaán ñeà trôû neân phöùc taïp. Duøng haøng ngaøy seõ taïo ra tình traïng dung naïp vôùi hieäu quaû ñieàu trò vaø dó nhieân cuõng taïo ra söï leä thuoäc thuoác. Möùc ñoä seõ tuøy thuoäc vaøo loaïi thuoác, soá laàn cho thuoác vaø lieàu löôïng. Quyeát ñònh kieåm soaùt nhöõng trieäu chöùng maõn tính ñaëc bieät laø ñau baèng caùch duøng thuoác phieän laäp laïi nhieàu laàn luoân luoân phaûi caân nhaéc caån thaän. Neáu ñau trong tröôøng hôïp cuûa nhöõng beänh khoâng aùc tính, nhöõng phöông phaùp vaø thuoác khaùc thuoác phieän leân laø giaûi phaùp ñöôïc choïn löïa thay cho thuoác phieän neáu chuùng vaãn coù khaû naêng giaûm ñau. Nhöõng giaûi phaùp naøy coù theå goàm caû ñieàu trò thuoác nhö thuoác khaùng vieâm khoâng steroid, thuoác choáng traàm caûm cuøng nhöõng bieän phaùp khaùc nhö phong beá thaàn kinh, kích thích ñieän, chaâm cöùu, gaây nguû hay taâm lyù trò lieäu. Tuy nhieân cuõng coù moät soá ít beänh nhaân choïn loïc ñau khoâng do caùc beänh aùc tính coù theå caàn ñieàu trò moät caùch thích hôïp baèng thuoác phieän trong moät thôøi gian daøi. Ôû lieàu thoâng thöôøng morphine vaø caùc thuoác töông töï giaûm tình traïng ñau ñôùn cuûa beänh nhaân baèng caùch thay ñoåi traïng thaùi caûm xuùc(bieán ñoåi traïng thaùi phaûn öùng cuûa beänh nhaân ñoái vôùi caûm giaùc ñau) cuõng nhö taïo hieäu quaû giaûm ñau. Kieåm soaùt ñau ñaëc bieät trong tình traïng maõn tính, caàn phaûi quan taâm ñeá nhieàu yeáu toá nhö taâm lyù, aûnh höôûng xaõ hoäi ñeán beänh ñoâi khi coù vai troø chuû ñaïo trong vieäc taïo neân tình traïng chòu ñöïng cuûa ngöôøi beänh. Ngoaøi söï hoã trôï tinh thaàn, ngöôøi thaøy thuoác cuõng phaûi caân nhaéc yeáu toâ bieán ñoäng cuûa caû hai thaønh phaàn khaû naêng chòu ñau cuûa beänh nhaân vaø ñaùp öùng cuûa thuoác. Haäu quaû laø nhieàu beänh nhaân caàn moät lieàu cao hôn trung bình môùi giaûm ñau moät soá khaùc coù theå caàn nhöõng thuoác coù thôøi gian taùc ñoäng ngaén. Moät soá thaøy thuoác quaù lo sôï söï gaây nghieän, keâ toa nhöõng lieàu ñaàu quaù ít hoaëc cho duøng thuoác thaát thöôøng ñeå khoáng cheá trieäu chöùng ñau, haäu quaû laø beänh nhaân khoâng giaûm ñau vaø thöïc teá laø nhöõng tröôøng hôïp duøng thuoác lieàu thaáp hay thaát thöôøng khoâng laøm giaûm nguy cô nghieän thuoác moät caùch coù yù nghóa veà maët thoáng keâ. Treû con thöôøng laø ñoái töôïng nhaïn thuoác ñieàu trò khoâng töông xöùng hôn ngöôøi lôùn, khi moät beänh hay moät thuû thuaät gaây ñau ñoái vôùi ngöôøi lôùn khoâng coù lyù do gì cho raèng seõ ít gaây ñau cho treû con hôn. Lieàu qui öôùc khôûi ñaàu cuûa morphine 10 mg/70 kg chæ thaät söï coù hieäu quaû choáng ñau haäu phaãu ôû 1/3 beänh nhaân. 4.14.2 Ñau: Choïn thuoác: Vôùi lieàu giaûm ñau töông ñöông, morphine vaø haàu heát nhöõng chaát ñoàng vaän treân thuï theå μ cho hieäu quaû vaø xuaát ñoä nhöõng hieäu quaû ngoaïi yù nhö nhau. Ngoaøi ra, moät soá beänh nhaân coù hieäu quaû phuï vôùi moät thuoác naøy nhöng laïi khoâng vôùi moät thuoác khaùc. Moät vaøi thuoác coù thôøi gian taùc duïng ngaén, moät soá khaùc hieäu quaû ñaëc bieät khi uoáng vaø moät soá ñöôïc xem nhö coù tính gaây nghieän thaáp. Trong khi moät soá khaùc nhö hydromorphone deã hoaø tan, taùc ñoäng maïnh hôn neân coù theå tieâm vôùi moät theå tích nhoû hôïp lyù hay coù theå ñaët tröïc traøng ñeå thay theá tieâm vaø uoáng trong tröôøng hôïp noân möûa. Nhieàu loaïi caûm giaùc ñau, aspirin hay baát kyø moät chaát khaùng vieâm khoâng steroid naøo khaùc coù theå cho hieäu quaû töông ñöông vôùi 60 mg codeine uoáng; trong moät soá tröôøng hôïp, hieäu quaû coù theå töông ñöông vôùi 8 mg hay hôn nöõa morphine tieâm. Nhöõng thuoác naøy coù theå coù nhieàu lôïi ñieåm - 19 -

trong ñieàu trò ñau do di caên xöông. Neáu giaûm ñau khoâng hieäu quaû, nhöõng thuoác naøy coù theå keát hôïp vôùi moät loaïi töông töï morphine uoáng nhö codein chaúng haïn hoaëc vôùi nhöõng chaát thuoác phieän ñoàng vaän baùn phaàn (pentazocin). Vì söï keát hôïp naøy cho moät hieäu quaû giaûm ñau qua nhöõng cô cheá khaùc nhau neân coù theå giaûm lieàu thuoác phieän maø vaãn coù hieäu quaû toát trong khi khoâng phaûi chòu nhieàu phaûn öùng phuï. Morphine vaãn laø thuoác chính trong ñieàu trò giaûm ñau coù cöôøng ñoä töø trung bình ñeán döõ doäi. Tieâm döôùi da hay tieâm baép morphine vôùi lieàu 10 mg/70 kg caân naëng cô theå ñuû ñeå laøm giaûm ñau coù cöôøng ñoä trung bình ñeán döõ doäi treân 70% beänh nhaân. Tuy nhieân, cuõng caàn bieán ñoåi cho phuø hôïp vôùi töøng beänh nhaân caên cöù treân söï nhaïy caûm cuûa töøng caù nhaân vaø nhu caàu giaûm ñau cuûa töøng ngöôøi. Ñöôøng tónh maïch coù theå chæ ñònh trong nhöõng tröôøng hôïp ñau döõ doäi, coù theå truyeàn lieân tuïc hay duøng nhieàu lieàu giaùn ñoaïn. Giaûm ñau coù kieåm soaùt treân beänh nhaân (Patientcontrolled analgesia-PCA), trong ñoù beänh nhaân ñöôïc kieåm soaùt giôùi haïn treân lieàu vaø/hoaëc khoaûng caùch caùc lieàu ñaõ ñöôïc chöùng minh raát coù hieäu quaû trong ñau sau phaãu thuaät, phöông phaùp naøy hieän nay ñaõ ñöôïc chaáp nhaän roäng raõi. Morphine cuõng coù theå ñöôïc duøng taïi döôùi maøng cöùng hay trong dòch naõo tuûy trong moät soá tình huoáng choïn loïc; dung dòch baûo quaûn khoâng coù morphine sulfate (INFUMORPH) ñöôïc duøng cho thieát bò truyeàn noäi tuûy vi löôïng. Morphine uoáng ñöôïc cung caáp trong vieân tieâu chuaån vaø vieân phoùng thích chaäm. Do söï chuyeån hoaù böôùc ñaàu, morphine uoáng chæ coøn hoaït löïc ½ ñeán 1/6 so vôùi thuoác tieâm. Ñaây laø moät thoâng soá baét buoäc phaûi nhôù khi chuyeån beänh nhaân töø thuoác tieâm sang thuoác uoáng. Söï chuyeån hoaù böôùc ñaàu coù bieân ñoä bieán ñoåi raát lôùn neân lieàu löôïng phaûi ñöôïc ñieàu chænh chính xaùc theo yeâu caàu cuûa beänh nhaân. Treû nhoû caân naëng döôùi 50 kg, morphine coù theå tieâm vôùi lieàu 0.1 mg/kg moãi 3 ñeán 4 giôø hay uoáng 0.3 mg/kg moãi 4 giôø. Codeine ñöôïc duøng baèng ñöôøng uoáng roäng raõi vì tyû leä hoaït löïc uoáng/tieâm khaù cao. Codein uoáng vôùi lieàu 30 mg töông ñöông vôùi 325 ñeán 600 mg aspirin. Keát hôïp codein vôùi aspirin hay acetaminophen thöôøng cho taùc duïng hôïp löïc, trong tröôøng hôïp giaûm ñau hieäu löïc coù theå töông ñöông vôùi hôn 60 mg codeine. Nhieàu thuoác coù theå thay theá morphine hoaëc codein nhö Oxycodone, cuõng coù tyû soá uoáng/tieâm cao, chaát naøy cuõng coù theå keát hôïp vôùi aspirin (PERCODAN) hay acetaminophen (PERCOCET) vaø cuõng coù theå duøng ñôn ñoäc (ROXICODONE). Heroin (diacetylmorphine) khoâng duøng cho muïc tieâu ñieàu trò ôû nhieàu nöôùc (Hoa kyø,Vieätnam) nhöng laïi ñöôïc duøng taïi Anh quoác. Tieâm baép coù taùc duïng maïnh gaáp ñoâi morphine. Veà phöông dieän döôïc lyù, heroin gioáng nhö morphine vaø cuõng khoâng coù gì chöùng toû coù lôïi ñieåm hôn nhöõng thuoác phieän khaùc. Cuõng coù theå duøng nhöõng thuoác khaùc ñeå taêng cöôøng hoaït löïc cuûa thuoác phieän baûn thaân noù cuõng coù hieäu quaû troäi hôn bình thöôøng. Thí duï, ngöôøi ta coù theå keát hôïp thuoác phieän vôùi moät löôïng nhoû amphetamine ñeå laøm taêng hieäu quaû choáng ñau vaø giaûm buoàn nguû. Moät vaøi thuoác choáng traàm caûm nhö amitriptyline vaø desipramine cuõng coù khaû naêng taêng cöôøng hieäu quaû giaûm ñau cuûa thuoác phieän ñaëc bieät laø taùc duïng toát trong vaøi tröôøng hôïp ñau thaàn kinh (neuropathic pain). Nhöõng thuoác khaùc cuõng coù taùc duïng hôïp löïc maïnh vôùi thuoác phieän coù theå duøng nhö thuoác khaùng histamine, thuoác choáng co giaät nhö carbamazepine vaø phenytoin, glucocorticoids. Khi côn ñau do co thaét ñöôøng maät, meperidine hay moät trong nhöõng thuoác ñoàng vaän/ñoái vaän (ñoàng vaän baùn phaàn nhö butorphanol vaø nalbuphine) gaây co thaét ñöôøng maät ít hôn morphine vaø nhöõng chaát töông töï. Khi nhöõng côn ñau ngaén nhö do laøm thuû thuaät nhöõng thuoác coù thôøi gian taùc duïng ngaén nhö alfentanil neân ñöôïc choïn hôn laø morphine hay oxycodone. Ñau trong giai ñoaïn cuoái vaø ñau trong ung thö: - 20 -

Thuoác phieän khoâng phaûi ñöôïc chæ ñònh cho taát caû giai ñoaïn cuoái cuûa beänh, nhöng taùc duïng giaûm ñau, an thaàn vaø ngay caû saûng khoaùi coù theå chaáp nhaän ñöôïc trong nhöõng ngaøy cuoái cuøng ñeå xoa dòu beänh nhaân vaø gia ñình hoï. Maëc duø leä thuoäc thuoác vaø dung naïp coù theå phaùt trieån nhöng nguy cô naøy khoâng phaûi laø lyù do ngaên caûn thaøy thuoác höôùng tôùi muïc tieâu ban ñaàu ñaõ ñöôïc hoaïch ñònh laø giaûm ñau ñôùn cho beänh nhaân. Thaøy thuoác khoâng neân chôø cho ñeán khi côn ñau trôû neân khoâng theå chòu ñöïng noåi; khoâng neân ñeå beänh nhaân mong moûi ñöôïc cheát chæ vì söï do döï cuûa ngöôøi thaøy thuoác khoâng daùm duøng ñuû löôïng thuoác phieän coù hieäu quaû. Ñieàu naøy ñoâi khi buoäc phaûi duøng thöôøng xuyeân thuoác phieän vôùi lieàu cao. Treân nhöõng beänh nhaân trong tình traïng vöøa keå, coù theå leä thuoäc thuoác nhöng khoâng phaûi laø nghieän thuoác duø coù theå hoï caàn duøng lieàu cao thöôøng xuyeân. Leä thuoäc thuoác ñôn thuaàn khoâng ñaùp öùng ñuû tieâu chuaån cuûa hieän töôïng nghieän thuoác. Haàu heát nhöõng thaøy thuoác coù kinh nghieäm ñieàu trò ñau trong nhöõng beänh aùc tính hay giai ñoaïn cuoái cuûa moät soá beänh thöôøng khuyeân neân duøng thuoác coá ñònh trong nhöõng khoaûng thôøi gian ngaén ñeå kieåm soaùt caûm giaùc ñau trong moïi luùc haàu traùnh taùi phaùt cho beänh nhaân. Caàn lieàu thaáp ñeå ngaên chaän söï taùi hieän cuûa côn ñau hôn laø lieàu cao ñeå loaïi tröø noù. Morphine vaãn laø thuoác haøng ñaàu ñöôïc choïn trong gaàn nhö moïi tình huoáng, lieàu löôïng vaø ñöôøng duøng neân ñieàu chænh treân töøng beänh nhaân. Nhieàu nhaø laâm saøng nhaän thaáy chæ caàn duøng morphine uoáng laø ñuû cho ña soá tröôøng hôïp. Nhöõng cheá phaåm uoáng taùc duïng chaäm coù theå cho khoaûng 8 ñeán 12 giôø. Kieåm soaùt ñau thaønh coâng coù theå xaùc laäp ñöôïc vôùi raát ít phaûn öùng phuï theo caùch cho thuoác haøng ngaøy cuøng lieàu löôïng; giaûm thieåu söï dao ñoäng noàng ñoä morphine trong huyeát töông coù theå laø yeáu toá goùp phaàn quan troïng cho hieäu quaû naøy. Taùo boùn laø vaán ñeà thöôøng gaëp khi duøng thuoác phieän, duøng thuoác nhuaän tröôøng neân baét ñaàu sôùm. Amphetamines ñaõ ñöôïc chöùng minh coù theå giuùp taêng khí saéc cuûa ngöôøi beänh vaø ñoàng thôøi taêng hieäu quaû giaûm ñau nhöng khoâng phaûi taát caû beänh nhaân ñeàu caàn ñeán taùc duïng saûng khoaùi cuûa chaát naøy, ñoâi khi coù theå gaây phaûn öùng phuï nhö chaùn aên. Nhieàu nghieân cöùu coù kieåm soaùt phuû nhaän öu theá cuûa heroin so vôùi morphine (thuoác uoáng). Keát luaän töông töï cuõng xaûy ra vôùi thuoác tieâm heroin vaø morphine treân nhöõng khía caïnh giaûm ñau, aûnh höôûng treân khí saéc vaø phaûn öùng phuï. Maëc duø hieän töôïng dung naïp coù xaûy ra beänh nhaân vaãn ñaùp öùng vôùi cuøng lieàu ñieàu trò trong nhieàu tuaàn hay nhieàu thaùng. Khi thuoác phieän vaø caùc thuoác giaûm ñau khaùc khoâng coøn hieäu quaû phong beá thaàn kinh, thieát ñoaïn coät soáng (chordotomy) hay nhöõng giaûi phaùp can thieäp phaãu thuaät thaàn kinh khaùc hoaëc kích thích thaàn kinh ñeàu coù theå aùp duïng mieãn laø baûn chaát cuûa toån thöông cho pheùp. Cho thuoác ngoaøi maøng cöùng hay trong dòch naõo tuûy coù theå höõu ích khi caùch duøng thoâng thöôøng khoâng cho hieäu quaû nhö ban ñaàu. Caùch naøy coù theå aùp duïng cho beänh nhaân ngoaïi truù trong nhieàu tuaàn ñeán nhieàu thaùng. Hôn nöõa, nhöõng thieát bò xaùch tay hieän nay cho pheùp beänh nhaân kieåm soaùt lieàu löôïng thuoác phieän taïi nhaø. Nhöõng thieát bò naøy thöôøng laø moät bôm truyeàn thuoác töø moät bình chöùa coù theå laäp trình theo nhu caàu cuûa beänh nhaân vaø cho pheùp theâm nhöõng lieàu “cöùu hoä” khi côn ñau ñoät ngoät bieán chuyeån cöôøng ñoä. Ñau haäu phaãu: Khi côn ñau khoâng quaù döõ doäi, codein hay oxycodone uoáng keát hôïp vôùi NSAID coù theå giaûm ñau hieäu quaû maø khoâng keøm theo phaûn öùng phuï thöôøng gaëp vôùi lieàu thoâng thöôøng cuûa thuoác phieän. Khi caûm giaùc ñau döï ñoaùn seõ döõ doäi, neân cho thuoác sôùm vaøo ñaàu kyø haäu phaãu. Tuy nhieân neáu duøng quaù nhieàu, coù theå khoâng ghi nhaän sôùm ñöôïc nhöõng bieán chöùng, phaûn xaõ ho seõ giaûm hieäu quaû, thoâng khí phoåi giaûm coù theå laø yeáu toá tieàn ñònh cho vieâm phoåi, giaûm nhu ñoäng ruoät vaø deã gaây bí tieåu. Duøng thuoác vôùi lieàu löôïng hôïp lyù coù theå giuùp beänh nhaân giaûm ñau töø ñoù coù theå thôû saâu hôn, coïng taùc toát hôn vôùi thuû thuaät ñieàu trò hoâ haáp, ho chuû ñoäng vaø vaän ñoäng sôùm. Caùch duøng thuoác vôùi nhöõng lieàu coá ñònh ñöôïc cho theo “nhu caàu” beänh nhaân moät caùch maùy moùc theo qui öôùc maø khoâng xeùt tôùi tröôøng hôïp cuï theå coù khi khoâng thaät söï giuùp beänh nhaân giaûm ñau. - 21 -

Hôn nöõa, trì hoaõn cho thuoác thöôøng daãn ñeán noàng ñoä thuoác trong huyeát töông thaáp döôùi noàng ñoä ñieàu trò. Haâu quaû coù theå laøm taêng soá tröôøng hôïp phaûi söû duïng thieát bò kieåm soaùt ñau treân beänh nhaân (patient-controlled analgesia- PCA device). Vôùi nhöõng thuoác taùc ñoäng ngaén nhö morphine, thaät söï ngoä ñoäc naëng hay duøng quaù lieàu hieám xaûy ra. Moái e ngaïi töï tieâm tónh maïch thuoác phieän gia taêng nguy cô nghieän thuoác khoâng ñöôïc hoã trôï baèng nhöõng khaûo saùt cuï theå. Caû ngöôøi lôùn vaø treû con ñeàu thích hôïp vôùi PCA hôn laø tieâm baép truyeàn thoáng ñeå kieåm soaùt ñau haäu phaãu. Nhöùc ñaàu: Nhöùc ñaàu coù theå laø bieåu hieän cuûa raát nhieàu nguyeân nhaân khaùc nhau, chaån ñoaùn chính xaùc luoân luoân laø vieäc toái caàn thieát. Nhieàu tröôøng hôïp nhö migraine, ñau daây thaàn kinh V neân duøngthuoác ñaëc hieäu. Nhieàu taùc giaû cho raèng khoâng coù vai troø cho thuoác phieän trong nhöùc ñaàu, moät soá khaùc cho laø lôïi baát caäp haïi. Giaûm ñau trong saûn khoa: Söû duïng thuoác phieän trong saûn khoa laø moät laõnh vöïc ñoøi hoûi kinh nghieäm vaø phaùn ñoaùn chính xaùc ñeå baûo ñaûm hieäu quaû giaûm ñau, an toaøn cho thai nhi vaø aûnh höôûng ít nhaát ñeán quaù trình chuyeån daï. Taát caû thuoác phieän ñeàu öùc cheá hoâ haáp vaø treû sô sinh laïi raát nhaïy caûm vôùi taùc ñoäng naøy. Vôùi lieàu giaûm ñau töông ñöông, morphine vaø methadone öùc cheá thai nhi maïnh hôn meperidine vaø nhöõng thuoác lieân heä. Ho: Hieäu quaû choáng ho cuûa thuoác phieän coù theå ñoái khaùng vôùi nhöõng kích thích thöïc nghieäm nhö kích thích ñieän ôû haønh tuûy, kích thích hoaù ho5c treïn ñöôøng hoâ haáp. Lieàu giaûm ho trong ña soá tröôøng hôïp thaáp hôn lieàu choáng ñau. 10 ñeán 20-mg codein uoáng ñuû giaûm ho thoâng thöôøng, ho keùo daøi caàn lieàu cao hôn nhöng vaãn khoâng ñaït ñeán lieàu giaûm ñau. Hieän nay coù nhieàu thuoác ho khoâng phaûi laø thuoác phieän vaø cuõng khoâng gaây nghieän coù theå duøng thay theá codein. Khoù thôû: Morphine ñöôïc duøng ñeå giaûm khoù thôû trong suy tim traùi caáp vaø phuø phoåi caáp, hieäu quaû cuûa morphine trong tröôøng hôïp naøy coù theå raát kòch tính nhöng cô cheá vaãn khoâng bieát roõ. Coù theå ñaây chæ laø söï thay ñoåi phaûn öùng cuûa beänh nhaân vôùi tình traïng giaûm chöùc naêng hoâ haáp vaø giaùn tieáp giaûm coâng naêng tim do bôùt sôï vaø bôùt tænh taùo. Tuy nhieân, cuõng coù theå loïi ñieåm chính do taùc ñoäng treân heä tim maïch nhö giaûm khaùng löïc ngoaïi vi, taêng khaû naêng chöùa maùu cuûa ngaên maïch maùu ngoaïi bieân cuõng nhö maïch maùu noäi taïng. Nitroglycerin cuõng gaây daõn maïch vaø coù theå troäi hôn haún morphine trong tröôøng hôïp naøy. Nhöõng beänh nhaân vôùi khí maùu bình thöôøng nhöng laïi khoù thôû do taéc maõn tính ñöôøng thôû coù theå duøng drocode (dihydrocodeine), 15 mg uoáng tröôùc khi vaän ñoäng laøm giaûm caûm giaùc khoù thôû vaø taêng khaû naêng chòu ñöïng khi vaän ñoäng. Thuoác phieän choáng chæ ñònh trong phuø phoåi do hoaù chaát kích thích tröø khi coù caûm giaùc ñau döõ doäi keøm theo; choáng chæ ñònh tuyeät ñoái trong beänh hen pheá quaûn. Hieäu quaû gaây boùn: Morphine vaø nhöõng chaát töông töï gaây boùn ñöôïc duøng ñieàu trò tieâu chaûy. Taùo boùn nheï caàn thieát trong moät soá tröôøng hôïp sau ileostomy hay colostomy, hieån nhieân laø tieâu chaûy naëng vaø kieát lî cuõng coù theå ñöôïc lôïi trong taùc duïng naøy. Cuõng nhö tröôøng hôïp ho, tieâu chaûy caàn löôïng thuoác ít hôn ñeå choáng ñau vì thuï theå μ ôû ruoät raát nhaïy caûm vôùi thuoác phieän. Theo truyeàn thoáng cheá phaåm thuoác phieän thoâ thích hôïp hôn laø alkaloid thuaàn khieát. Nhöõng chaát toång hôïp cuõng coù theå gaây bieán ñoåi co thaét ruoät cuõng nhö choáng söï phaân tieát nöôùc ñi keøm tieâu chaûy nhö diphenoxylate, loperamide vaø difenoxin ñöôïc duøng ñaëc bieät cho muïc ñích naøy. Gaây voâ caûm:

- 22 -

Lieàu morphine vaø nhöõng chaát töông töï cao coù theå duøng cho muïc ñích gaây voâ caûm trong phaãu thuaät maø beänh nhaân vaãn giöõ ñöôïc tri giaùc maëc duø beänh nhaân coù theå bò öùc cheá hoâ haáp traàm troïng ñoâi khi caàn trôï giuùp hoâ haáp bieän phaùp naøy vaãn ñöôïc choïn trong moät soá tröôøng hôïp.

- 23 -