Dau Va Thuoc Giam Dau

Khớp nối thần kinh

tế bào thần kinh

m ả i g c ố u h t à v u a Đ

u đa

ĐAU LÀ MỘT PHẢN ỨNG CỦA SINH VẬT TRƯỚC NHỮNG TÁC NHÂN ĐE DOẠ ĐẾN SỰ TOÀN VẸN CỦA CÁ THỂ

Cảm giác đau hình thành từ 2 yếu tố chính: nhận cảm đau-pain perception- sự nhận thức của vỏ não với kích thích đau ngoại vi. phản ứng với nhận cảm đau-pain reaction- phản ứng của cơ thể với nhận cảm đau mà chức năng chính là giảm đau như một cơ chế tự vệ.

Nhận cảm đau được hình thành từ 2 yếu tố: vật lý & hoá học: Yếu tố vật lý là hoạt động điện -Điện thế động - hình thành từ những kênh ion K+,Na+ & Ca++. Yếu tố hoá học là sự phóng thích chất dẫn truyền trung gian- chất P- khởi phát quá trình chuyển hoá kích hoạt sự nhập bào của ion Na+ & Ca++ ở đầu sừng sau chất xám tủy. Đặc biệt với ion Ca++ ngoài việc tạo điện thế động còn có thể kích hoạt một chuỗi phản ứng phức tạp hủy diệt tế bào. Cảm giác đau luôn luôn mang theo một thông điệp- có sự phá hủy cục bộ hay lan rộng tại một hay nhiều cơ quan

ĐIỆN THẾ ĐỘNG: YẾU TỐ VẬT LÝ CỦA CẢM GIÁC ĐAU

luồng thần kinh có thể hình thành và dẫn truyền trên sợi C từ thụ cảm đau qua hiện tượng điện thế động vận tốc truyền trong khoảng 4-12m/s.

ở thụ cảm đau, kênh K+ chỉnh lưu nhập bào có vai trò rất quan trọng trong sự khởi phát điện thế động.

Kênh Potassium hồi cực sớm Kênh Potassium hồi cực muộn

Kênh Sodium cảm ứng điện thế Kênh Calcium cảm ứng điện thế Phase 0 của điện thế động là giai đoạn có thể ngăn chận sự hình thành cảm giác đau. Phase 2 có thể ngăn chận sự nhập bào của Ca++ làm giảm cường độ dẫn truyền qua synapse.

Thụsự cảm khởi điểm của giác khửđau cực-Depolarizationcủacảm thụ cảm đauđau

Sợi tận cùng tự do nơi tiếp nhận cảm giác đau nhiệt dưới dạng điện thế động

+

-

Các ion Na+,K+ & Ca++ có thể khởi phát điện thế động tại thụ cảm đau

THỤ CẢM ĐAU Dòng K+ nhập bào nâng điện thế nghỉ đến điện thế bậc Như vậy cảm giác đau có thể hình thành từ điện thế động ở thụ cảm đau vỚI

ION K+.

Phöông trình Nerst töông öùng vôùi tình traïng kích thích cuûa thuï caûm ñau do ion K+ quyeát ñònh nhö sau: EMF= - 61 log CKo/Cki

Keânh K+ quyeát ñònh cho traïng thaùi naøy laø keânh K+ chænh löu nhaäp baøoinward rectifier potassium Treân caùc teá baøo taïo nhòp channel. cuûa tim vaø treân neuron daãn truyeàn caûm giaùc ñau coù Kênh K+ chỉnh lưu nhập bào quyết định nhieàu keânh K+ loaïi naøy . tính

kích thích của nhiều loại tế bào như mô tạo nhịp tim, neuron dẫn truyền cảm giác,cơ tim. kể cả khi ngưỡng đau hạ thấp do bất kỳ nguyên nhân nào.

SỰ CHÊNH LỆCH VẬN TỐC DẪN TRUYỀN CỦA XUNG THẦN KINH TRÊN SỢI NHIỀU MYELIN Aα VÀ SỢI KHÔNG MYELIN C. LÝ THUYẾT KIỂM SOÁT CỔNG CỦA WALL-MELZACK

40m/s

3om/s

12m/s

Theo lý thuyết cổng kiểm soát: -sự chênh lệch vận tốc truyền trên sợi nhiều Myelin Aα so với sợi C không Myelin dẫn tới hệ quả: tạo một điện trường có điện thế >-61mV ở những neuron LTM không cho phép mở kênh Na+ của neuron WDR. -như vậy cổng không phải là một khái niệm cấu trúc hình thể mà chỉ là một khái niệm chức năng (một điện trường-electric field) xuất hiện khi cả 2 loại sợi Aα & C bị kích thích. -tương ứng với hiện tượng này là 2 loại cảm giác đau: đau nhanh (fast pain) & đau chậm (slow pain). Cảm giác đau nhanh có tác dụng kiểm soát cường độ của cảm giác đau chậm.

Tác động ức chế của tế bào LTM trên tế bào WDR Trên sợi Aα:ức chế qua hiện tượng điện thế động. Trên đường DCIP: ức chế qua một quá trình chuyển hoá ức chế phức hợp Calcium-Calmodulin & men Adenyl Cyclase do Protein Gi

Sợi Aα

Đường ức chế đau hướng xuống và thuốc phiện (qua thụ thể µ &κ ) cùng tác động trên WDR ngăn chận sự phóng thích chất P

--

LTM

WDR

Ngăn phóng thích chất P

Cơn đau thắt ngực; đau thượng vị, đau co thắt niệu quản ect là những ví dụ

Đau phóng chiếu-referred pain-cảm giác đau phát xuất từ nội tạng có thể được nhận biết trên một vùng da nông và ngược lại do có cùng đường dẫn truyền vào rễ sau tại một khoanh tủy.

Những hiện tượng lý hoá này diễn tiến trên thụ cảm đau. Các cấu trúc thần kinh sau đây tạo thành toàn bộ đường dẫn truyền cảm giác đau: 1. Thụ cảm đau. 2. Đường dẫn truyền đau, nóng lạnh- LATERAL SPINOTHALAMIC TRACT. 3. Đường đồi não-vỏ não THALAMOCORTICAL. 4. Vỏ não.

Lateral spinal thalamic

Sợi C

thụ cảm đau

Đường cảm gíac dẫn truyền chéo

VỎ NÃO THALAMO-CORTICAL

LATERAL SPINO-THALAMIC

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN CẢM GIÁC ĐAU HƯỚNG TÂM

Sợi C

ĐƯỜNG ỨC CHẾ CẢM GIÁC ĐAU VÀ DẪN TRUYỀN HƯỚNG TÂM DCIP

Neuron trung gian trong lớp II chịu tác động ức chế từ đường ức chế cảm giác đau hướng xuống

SỪNG SAU TỦY TRẠM CHUYỂN TIẾP GIỮA THỤ CẢM ĐAU NGOẠI VI VÀ

thụ cảm đau & đầu sừng sau tủy

ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN LATERAL SPINO- THALAMIC.

Bó Lateral Spino-Thalamic

NEURON ĐÁP ỨNG PHỔ RỘNG-WDR

Chất dẫn truyền thần kinh ở đầu sừng sau tủy là chất P vị trí hoạt động của chât P Neuron WDR vừa dùng chất P như chất dẫn truyền khởi động vừa tạo ra chất P

Lateral spino thalamic

Sợi C

Neuron đáp ứng phổ rộng – wide dynamic range-chịu sự ức chế từ sợi Aδ và đường ức chế đau hướng xuống

Neuron trung gian ngưỡng kích thích thấp-low threshold mecanoreceptive interneuron trong lớp II và III chịu sự kích thích từ sợi Aδ khi tốc độ truyền xung thần kinh giảm do thoái hoá bao Myeline trên sợi Aα& Aδ.

PHÓNG THÍCH CHẤT P-KẾT ĐIỂM CỦA XUNG THẦN KINH TỪ THỤ CẢM ĐAU Ca++

SỢI C

CHẤT P

WDR

Kênh Ca++ cảm ứng điện thế & Kênh Ca++ lệ thuộc cAMPcó vai trò chính trong các sợi C

Sự huûy dieät teá baøo cuûa Calcium Tieán trình song haønh vôùi caûm giaùc ñau Ca++

Adenyl cyclase

PGs

Giaûm döï tröõ ATP>P + SR Ca++

+

PLC&PLA2

+

Ty theå +

proteas e

Phosphoryl hoaù Huûy protein khung teá baøo

+

Taêng phoùng thích Ca++ nuclease Huûy nhaân

Huûy phosph olipids màng

CÁC CHẤT HOÁ HỌC TRUNG GIAN HÌNH THÀNH CẢM GIÁC ĐAU TẠI THỤ CẢM ĐAU PGE2,F2α HISTAMINE SEROTONINE CHẤT P ACID LACTIC TNFα

CƠ CHẾ GÂY CẢM GIÁC ĐAU CỦA PROSTAGLANDINS

Hạ ngưỡng kích thích của thụ cảm đau bằng cách

Tăng nhập bào của ion Ca++ qua kênh Calcium lệ thuộc cAMP

Ca++

Autoreceptor

Kênh Ca++ lệ thuộc cAMP

thụ thể Phân hủy

reuptake

HOẠT ĐỘNG BÌNH THƯỜNG CỦA SYNAPSE

+

Tăng nhập bào Ca++ làm tiền cAMP Synapse phóng thích Prostaglandins nhiều chất dẫn Adenyl Cyclase truyền hơn

Hậu Synapse nhận nhiều chất dẫn truyền hơn

Thụ cảm đau Adenyl cyclasethụ thể prostaglandin

ATP

AC

prostaglandin

+

cAMP

Protein G

Phospholipase C

Tăng nhập bào ion Ca++

Phóng thích Ca++ từ võng nội bào kích thích Ca++ nhập bào.

HISTAMINE

HISTAMINE TẠO CẢM GIÁC ĐAU QUA THỤ THỂ H1 VỚI SỰ HÌNH THÀNH PGs H1 RECEPTOR

H2 RECEPTOR

Protein Gq

Protein Gs

Phospholipase C

Adenyl Cyclase

IP3,DAG

Phospholipase A2

cAMP

PGs

Protein Kinase lệ thuộc Ca ++/Calmodulin

Hình thành cảm giác đau Kích thích cơ học/hoá học Thoái hoá myeline cục bộ trên sợi Aα&Aδ Điện thế động thoát vị

Suy giảm ức chế tại đốt tủy

Phóng xung kịch phát ở neuron trung gian ngưỡng kích thích thấp (LTM) Phóng xung kịch phát ở neuron đáp ứng phổ rộng (WDR)

Cảm giác đau

Phản ứng với nhận cảm đau là một tiến trình sinh lý thần kinh nhằm mục đích chính là giảm cường độ cảm giác đau.

Tiến trình này diễn ra qua đường dẫn truyền ly tâm có tên là ĐƯỜNG ỨC CHẾ ĐAU HƯỚNG XUỐNG-DESCENDING INHIBITORY PATHWAY (DCIP).

Ý chí có vai trò trên đường ức chế đau hướng xuống này. Kết quả hoạt động của đường ức chế đau hướng xuống thay đổi trên từng cá thể do đó khả năng chịu đau cũng khác nhau trên mỗi cá nhân.

CẢM GIÁC ĐAU PHÁT XUẤT TỪ NHỮNG CƠ QUAN THƯỜNG GẶP

XOANG

TIM& TẠNG RỖNG

NIÊM MẠC

NHỨC ĐẦU

CỘT SỐNG

KHỚP

ĐAU TỪ XOANG

Đau từ xoang là một kiểu đau đặc trưng của khoảng chân không trong xoang-vacuum headache

NHỨC ĐẦU Phát xuất từ cơ quan nội sọ

Phát xuất từ mạch máu ngoài sọ như Migraine



Tiến trình hình thành cơn Migraine khởi đầu từ vỏ não

ĐAU DO THIẾU MÁU Acid lactic kích thích thụ cảm đau trong vách cơ

sự co thắt vách cơ trơn tăng áp lực trong thành mạch gây thiếu máu và chuyển hoá yếm khí tạo acid Lactic

ĐAU THẮT LƯNG Có thể do cơ

Do thoát vị đĩa đệm

ĐAU TẠI NIÊM MẠC

MAST CELL

Khi niêm mạc bị tổn thương Histamine phóng thích từ Mast cell có vai trò rất quan trọng trong hình thành cảm giác đau

PGs&TNFα

NGOÀI PROSTAGLANDINS, TNF-α CÓ THỂ GÓP PHẦN GÂY ĐAU KHỚP

THUỐC GIẢM ĐAU Thuốc giảm đau tuy rất nhiều nhóm khác nhau về mặt hoá học nhưng thực chất chỉ có những cơ chế tác dụng sau 1. Ức chế sự tổng hợp Prostaglandins 2. Cắt đứt sự hình thành điện thế động

3. Ngăn chận sự phóng thích chất P ở synapse đầu sừng sau tủy 4. Phong tỏa thụ thể TNF-α 5. Thuốc dãn cơ trơn động mạch và tạng rỗng

Thuốc ức chế tổng hợp Prostaglandins ỨC CHẾ COX KHÔNG CHỌN LỌC Dẫn chất acid Salicylic:Aspirin Dẫn chất Para-amino-Phenol: Acetaminophen Indol và Indene Acetic acid: Indomethacin & Sunlindac Heteroaryl acetic acid: Tolmetin,diclofenac&ketorolac Arylpropionic acid: Ibuprofen, naproxen,oxaprozin Anthranilic acid:mefenamic acid &meclofenamic acid Enolic acic: piroxicam &meloxicam Alkanones:nabumetone

ỨC CHẾ COX CHỌN LỌC Furanones :rofecoxib Diaryl-pyrazoles:celecoxib Indol acetic acid: Etodolac Sulfonamides :nimesulide

VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHÁNG PRoSTAGLANDINS

THUỐC CẮT ĐỨT SỰ HÌNH THÀNH ĐIỆN THẾ ĐỘNG ỨC CHẾ KÊNH Ca++ carbamazepine

ỨC CHẾ KÊNH Na+ hydantoin carbamazepines HẠ THẤP ĐIỆN THẾ NGHỈ-MỞ KÊNH Clgabapentin

THUỐC NGĂN CHẬN PHÓNG THÍCH CHẤT P Ở ĐẦU SỪNG SAU TUỶ ENDORPHINS

OPIUM: Morphine

THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM 3 VÒNG: imipramine, amitryptiline

vị trí xảy ra hiện tượng ức chế Adenyl cyclase

Tiền synapse của neuron WDR Protein Gi

Chất P Cơ chế hoạt động của thuốc phiện& các chất tương tự

-

Calmodulin

Adenyl Cyclase

-

Protein Gi

thụ thể µ và δ

THUỐC ỨC CHẾ TNFα

infliximab

ỨC CHẾ GẮN KẾT TNFα VÀO THỤ THỂ

etanercept

Giảm đau khớp do ức chế phản ứng miễn dịch

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN CƠ TRƠN Một số thuốc có tác động trên cơ trơn tuy không thật sự là thuốc giảm đau nhưng vẫn có tác động tốt trong một số trường hợp đặc biệt: Thuốc dãn mạch vành. Thuốc dãn cơ trơn tạng rỗng. Thuốc kháng cholinergic

H N VÀ

NO H ngoại sinh

CƠ

Ế CH

C TÁ

NG Ộ Đ

ỦA C

C Ố U H T

N Ã D

C Ạ M

Thuốc kháng cholinergic và thuốc kháng Ca++ trên cơ trơn có tác động cuối cùng giống nhau vì cùng kiểm soát nồng độ Ca++ trong bào tương Thuốc kháng cholinergic: Atropine tác động trên thụ thể Muscarinic M3

Thuốc kháng Ca++ trên cơ trơn: Papaverine tác động ức chế nhập bào Ca++ qua kênh Calcium loại L

Sự co cơ trơn

Calcium nhập bào kết hợp vớI Calmodulin

Myosin p-light chain có tác dụng như troponin

kết hợp CaCM vớI Myosin light chain kinase

Calcium calmodulin kết hợp vớI Caldesmon

hoạt hoá Actin Tropomyosin

Cơ trơn không có Troponin

Dây thần kinh Vagus

thụ thể Muscarinic M3

thụ thể M3

TẾ BÀO CƠ TRƠN Kích thích Phospholipase C Atropine

papaverine Tăng cường độ co cơ

Tăng Phosphatidyl-inositol –triphosphate-IP3

KẾT LUẬN Những cơ chế đã được trình bày cho thấy việc chọn thuốc giảm đau không phức tạp Không bao giờ dùng thuốc giảm đau đơn thuần (Acetaminophen,dextropropoxyphen, floctafenine ect) trong những trường hợp có viêm Những trường hợp đau tại niêm mạc, Histamine có một vai trò khá quan trọng vì có thể gây đau gián tiếp qua sự hình thành PGs ở thụ thể H1 Trong trường hợp đau phát xuất từ xoang Histamine có thể làm giảm tình trạng nhức đầu chân không