Testicolo 2006 Modificato

SNC

ASSE IPOTALAMOIPOFISITESTICOLO

Pulsatilità

Ipotalamo

GnRH +

-

- FSH LH -

Ipofisi Inibina

+ +C. di Leydig

Testicolo

+ Tub. seminiferi

T → DHT Spermatozoi

Fasi della spermatogenesi Fase di spermiazione Fase di maturazione Fase acrosomiale

SPERMATOCITA SECONDARIO

SPERMIOGENESI

Fase del cappuccio Fase del Golgi

SPERMATOCITA PRIMARIO COMPARTIMENTO ADLUMINALE SPERMATIDI Giunzioni occludenti tra cellule di Sertoli contigue

Giunzioni

SPERMATOCITA PRIMARIO IMMATURO SPERMATOG. A (scuro)

SPERMATOG. B

COMPARTIMENTO SPERMATOG. A (chiaro) BASALE

C. SERTOLI

M. BASALE

BIOSINTESI DEGLI ORMONI TESTICOLARI

testosterone

Via “Delta-5” Via “Delta-4”

Testosterone e diidrotestosterone OH

OH

5 α-reduttasi O

In utero

O

Testosterone Wolff  gen int. maschili

H

Diidrotestosterone differenziazione genitali esterni

orientamento psicosessuale?

Infanzia Pubertà Età adulta

crescita pene sviluppo muscolo-scheletrico peli pubici e ascellari spermatogenesi

peluria sessuale sec. recessione temporale

Infertilità maschile: premesse fisiopatologiche LH --> c. di Leydig --> T

FSH

--> c. di Sertoli --> maturazione spermatidi

LH

+ FSH + T: indispensabili per spermatogenesi ottimale

Ipogonadismi maschili - femminili -Ipogonadismi primitivi (Ipergonadotropi) -Ipogonadismi secondari (Ipogonadotropi)

Ipogonadismi maschili - 1 Ipogonadismi 

primitivi (Ipergonadotropi)

Deficit produzione di androgeni e spermatozoi • Forme congenite/evolutive – – – –

S. Klinefelter (XXY, XXYY, mosaicismi) Anorchia, s. “testicolo evanescente” (disgenesia gonadica XY) Distrofia miotonica Iperplasia surrenale congenita

• Forme acquisite – Orchiti (virali, autoimmuni) – Mal. granulomatose, emocromatosi*, emosiderosi* (Talassemia!) – Traumi (castrazione), torsione funicolo (raramente) – Farmaci (spironolattone, inb. steroidogenesi), abuso di droghe (cannabis), alcol, irradiazione (prev. danno tubulare) – Paraplegia – Gravi malattie sistemiche (insuff renale, epatica, AIDS, LES/AR) *) associato a deficit di gonadotropine

Ipogonadismi maschili - 2 Ipogonadismi 

primitivi (Ipergonadotropi)

Deficit isolato di spermatogenesi • Forme congenite – Aplasia germinale (solo c. Sertoli) • Mutazioni cromosoma Y (fino al 15% delle azoospermie senza cause apparenti mostra microdelezioni gene AZF) • Criptorchidismo • Insensibilità periferica agli androgeni (associata a quadri di ipoandrogenismo variabile)

– Sindrome delle cilia immobili (s. Kartagener)

• Forme acquisite – Varicocele – Infiammazioni (orchite), torsione funicolo, Ab anti-spermatoz. – Calore, Radiazioni, Farmaci (antiblastici) – Insuff. renale

Ipogonadismi maschili - 3 Ipogonadismi

secondari (Ipogonadotropi)

Deficit produzione di androgeni e spermatozoi



• Malattie ipotalamo - ipofisarie 

Deficit isolato di spermatogenesi • Eccesso di androgeni – Endogeni (es: tumori testicolo/iperplasia surrenalica) – Esogeni (steroidi anabolizzanti inibiscono spermatogenesi per molti mesi)

• Deficit isolato di FSH

Ipogonadismi maschili - Clinica Fetale 

Mancato sviluppo genitali esterni/interni

Pre-puberale 

Enucoidismo

Post-puberale

Riduzione libido/disfunzione erettile  Perdita progressiva barba e peli  Ridotta massa muscolare, osteoporosi  Vampate di calore, alterazioni tono di umore  Ginecomastia, rughe cutanee 

Deficit 

isolato spermatogenesi

Infertilità

Ipogonadismi maschili - Clinica Fetale 

Mancato sviluppo genitali esterni/interni

Determinazione e differenziazione sessuale Mesoderma WT1, SF1 DAX-1 ?

Gonade indifferenziata SRY, SOX9

hCG c. di Leydig

c. di Sertoli WT1, SF1

T

deferenti, v. seminali epididimi

Diff. d. Müller Regress. d. Wolff

TESTICOLO

SF1

diff. d. di Wolff

Ovaio

T

5-αR

AMH (MIF) DHT

Genitali esterni

inibizione d. Müller

Discesa testicoli

FENOTIPO FEMMINILE

PSEUDOERMAFRODITISMO E ERMAFRODITISMO VERO  Pseudoermafroditismo  Caratteristiche

fenotipiche del sesso opposto in soggetti con corrispondenza tra sesso cromosomico e gonadico • a) Maschile: caratteristiche femminili in maschi • b) Femminile: caratteristiche maschili in femmine

 Ermafroditismo

vero  Coesistenza di tessuto ovarico e testicolare

Quadri di pseudoermafroditismo maschile

Grave difetto di virilizzazione in infante 46,XY

Moderato difetto di virilizzazione in infante 46,XY

Pseudoermafroditismo maschile Difetto di produzione di Testosterone  

Disgenesie testicolari Iperplasia surrenale congenita da deficit di: • StAR • 3β-HSD2 • CYP17

Resistenza agli androgeni  Deficit

di 5-α-reduttasi (5-α-R) (s. di Morris)  Mutazioni gene recettore per gli androgeni

Pseudoermafroditismo maschile Difetto di produzione di Testosterone  

Disgenesie testicolari Iperplasia surrenale congenita da deficit di: • StAR • 3β-HSD2 • CYP17

Sindrome di Klinefelter Disgenesia

testicolare spermatogenesi e deficit Testosterone

con grave deficit di variabile di secrezione di

Frequenza: 1/400 - 1/600 Cariotipo XXY

(classico)

Varianti:

XXYY, XXXY, mosaicismi

Sindrome di Klinefelter: Clinica      

Quadro clinico non evidente prima della pubertà Testicoli piccoli, di consistenza aumentata (scleroialinosi tubuli) Grado variabile di enucoidismo, ginecomastia Habitus (estremità inf > sup) Ritardo mentale (minoranza); iperaggressività (XXYY) Aumentata frequenza di:   

Diabete mellito BPCO Malattie autoimmuni, tumori maligni

Varianti fenotipiche della s. di Klinefelter

Pseudoermafroditismo maschile

Resistenza agli androgeni  Deficit

di 5-α-reduttasi (5-α-R) (s. di Morris)  Mutazioni gene recettore per gli androgeni

Resistenza agli androgeni Completa

Femmininilizazione testicolare: deficit 5-α-reduttasi (5-α-R): Sindrome di Morris nota anche Sindrome delle belle donne senza peli Incompleta  Quadro fenotipico variabile Nota anche come s. di Reifenstein 

Sindrome da femminilizzazione testicolare completa (caso di s. di Morris)

Spettro fenotipico della resistenza periferica agli androgeni

completa

incompleta

Refestein

infertile

Criptorchidismo:

deficit 1 alfa reduttasi; resistenza periferica incompleta Prevalenza: 2,5 – 5% (nascita) 

1%

Grado Monolaterale Bilaterale Intraaddominale

(10%) Nel canale inguinale (20%) In posizione scrotale alta (d.d. testicolo retrattile)

Criptorchidismo Cause Idiopatico Disgenesia

gonadica Difetti biosintesi testosterone (pseudoermafroditismi maschili) Resistenza agli androgeni Difetti parete addominale Malformazioni congenite multiple

Criptorchidismo Conseguenze Infertilità

• Difetto spermatogenesi (calore) • Fertilità 15-60% (bilaterale) • Fertilità 60-90% monolaterale Tumori

(carcinomi c. germinali)

• 10% k. testicolare ha storia di criptorchidismo • RR k testicolre vs popolazione generale: 3-6 • 1% dei soggetti sottoposti a orchidopessi sviluppa k. testicolare

Ipogonadismi maschili - Clinica Pre-puberale 

Enucoidismo

Quadri di enucoidismo

Ipogonadismi maschili - Clinica Post-puberale

Riduzione libido/disfunzione erettile  Perdita progressiva barba e peli  Ridotta massa muscolare, osteoporosi  Vampate di calore, alterazioni tono di umore  Ginecomastia, rughe cutanee 

A: Ipogonadismo prepuberale non trattato (nel contesto di panipopituitarismo); B: ipogonadismo post-puberale di lunga durata A

B

Effetti a lungo tempo della castrazione nell’uomo

Eunuco di Corte cinese di 56 a

Uomo di 54 aa della comunità Skoptzky castrato a 15 aa

Ipogonadismo maschile: Terapia sostitutiva 3. Via Intramuscolare -Testosterone enantato, cipionato, propionato 100-300 mg / 7-21 gg i.m.

6. Via Orale (epatotossicità) -Testosterone undecanoato -17-α-alchilati (metiltestosterone)

9. Via Transdermica -Cerotto Scrotale -Cerotto Non scrotale -Gel

Controlli: -T circolante -PSA

Ginecomastia Iperplasia

benigna della ghiandola mammaria del maschio, solitamente asintomatica, talora dolorosa Cause ↑

Rapporto E2/T

↑ E2, ↓ T ∀↑ ↑

Ormoni regolatori/permissivi

Ginecomastia

Cause di ginecomastia 

Fisiologiche  Neonato  



Farmaci       



Pubertà Senescenza Digitale Spironolattone Chetoconazolo Cimetidina Anti-Dopaminergici Psicofarmaci Oppiodi, cannabis, alcol

Ormoni esogeni   

Estrogeni Androgeni (aromatasi) hCG

       



Tumori secernenti estrogeni  Testicolo (c. Leydig), Surrene Tumori secernenti hCG  Testicolo, Polmone, Fegato Tumori secernenti aromatasi  Testicolo (c. Sertoli, t. trofoblastici) Prolattinomi Ipogonadismi primitivi e secondari Resistenza agli androgeni Ermafroditismo vero Malattie sistemiche  Cirrosi epatica, insuff. renale  Ipertiroidismo

Altre cause   

Familiare (↑ aromatasi Rialimentazione ↑ aromatasi tissutale

Cause di ginecomastia da iper attività aromatasica Altre cause

(↑ aromatasi) Rialimentazione Idiopatica Fisiologica Neonato Pubertà Senescenza Obesità Familiare

Iperinsulinemia

Valutazione della ginecomastia Anamnesi ed esame obiettivo Ginecomastia fisiologica Neonato Pubertà

Ginecomastia patologica

Pseudoginecomastia

Anziano

Cause ovvie •Uso di farmaci •Nefropatie croniche •Epatopatie croniche •Terapia con androgeni •Altre cause

Cause non ovvie •Misurare: -E2 -bhCG -PRL -LH -T -DHAS -T3, T4, TSH

Cause di Infertilità maschile (Impotentia coeundi /generandi) Disordini del coito

Tecnica difettosa * Includono cause Disfunzione erettile* endocrine Disfunzione eiaculatoria Ipogonadismi* 

Cause ostruttive Difetti congeniti Post-infettive

Patologie epididimo/prostata Immunologica

Infertilità maschile: premesse fisiopatologiche LH --> c. di Leydig --> T FSH

--> c. di Sertoli --> maturazione spermatidi

LH

+ FSH + T: indispensabili per spermatogenesi ottimale

Infertilità maschile: diagnosi di Laboratorio Dosaggio FSH, LH, T (fT, SHBG) Analisi del liquido seminale

Volume (VN: 1 - 6 ml)  N. spermatozoi (VN: 20 - 200 milioni/ml)  Motilità spermatozoi (VN: >60% dopo 1 h)  Morfologia  Fruttosio (v. seminali, deferenti)  Ricerca anticorpi anti-spermatozoi Indagini strumentali (vesciculodeferentografia, ecografia testicolare, ecc.) Spermiocoltura 

P r o to c o llo D ia g n o s tic o O lig o s p e r m ie - A O lig o s p e r m ia c o n d e fic it e n d o c r in o L H a lt o F S H a lto T e s to s te ro n e b a s s o A n a lis i c r o m o s o m ic a

S o lo F S H a lt o T u b u lo p a tia

S o lo T e s t o s t e r o n e b a s s o D e f ic it Ip o t a la m o Ip o f is a r io

P r o to c o llo D ia g n o s tic o O lig o s p e r m ie - B O lig o a z o s p e rm ia S e n z a D e fic it E n d o c r in o

F r u tto s a m in a b a s s a A s s e n z a d o tti d e fe r e n ti

F r u tto s a m in a n o r m a le O s tr u z io n e d u tta le / d ife tti s p e r m io g e n e s i

Ricerca microdelezioni gene AZF

Terapia dell'Infertilità: Endocrina: Gonadotropine (±T) Duttale: Antibiotici/chirurgia Riproduzione assistita

Deficit erettile (Impotenza) - 1 Definizione:

Incapacità da parte del partner maschile di iniziare e/o portare a termine con soddisfazione un atto sessuale Cause:  Psichiatriche • • • 

Psicogena Uso di psicofarmaci Alcol, droghe

Malattie croniche

Deficit erettile (Impotenza) - 2 Cause (segue): 

Endocrinopatie • • •



Ipogonadismi (deficit T) Iperprolattinemia Ipertiroidismo, s. di Cushing

Malattie neurologiche • Lobo temporale, area limbica • Midollo spinale • Neuropatia periferica autonomica – Diabete Mellito; Chirurgia/traumi area pelvica

Deficit erettile (Impotenza) - 3 Cause (segue): 

Disordini risposta erettile periferica • Farmaci: anticolinergici, β-bloccanti, anti-ipertensivi • Cause vascolari – Venose – Arteriose s. di Leriche, Diabete Mellito

• Ipertiroidismo, s. di Cushing • Alterazioni del pene – m. di Peyronie – Post-traumatiche – Priapismo

Terapia deficit erettili Primitivi:

-Testosterone (i.m., orale transdermico) Secondari: -Gonadotropine (i.m.), Testosterone Deficit erettile:

-Sildenafil,Tadalafil, Vardenafil -Apomorfina -PG intracavernose -Protesi

Meccanismo d'azione dei nuovi farmaci dell'impotenza maschile Fisiologia dell' erezione Stimolo sessuale > Ossido di azoto> GMP ciclico >

rilasciamento muscolatura liscia corpi cavernosi > aumentato afflusso di sangue nuovi farmaci inibiscono l'enzima fosodiesterasi che degrada GMP ciclico ma è necessario il desiderio sessuale per agire…..

I