Ovaio 04-05 Modificato

SNC

ASSE IPOTALAMOIPOFISI-OVAIO

Pulsatilità

Ipotalamo

Ipofisi Inibina

Ovaio

GnRH +

+

LH FSH

-

+ Ovulazione Ormoni sessuali: E2, P

BIOSINTESI DEGLI ORMONI OVARICI Via “Delta-5” Via “Delta-4”

testosterone

ESTROGENI

Formazione di estrogeni da precursori androgeni

17β-OHdeidrogenasi

∆4-androstenedione aromatasi

Testosterone aromatasi

17β-OHdeidrogenasi

Estrone (E1)

Estradiolo (E2)

Fisiologia del ciclo mestruale

Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare precoce TECA Col

LH

FSH

A

T

A

T

Aromatasi

E1 E2 GRANULOSA

Sintesi steroidi ovarici: fase follicolare tardiva TECA Col

FSH LH

A

T

A

T

Aromatasi

E1 E2 GRANULOSA

Sintesi steroidi ovarici: fase luteinica

Col

LH P

E

GRANULOSA LUTEINIZZATA

Disordini del ciclo mestruale Ipermenorrea: eccessivo sanguinamento ciclico(menorragia) ciclico intermestruale

(metrorragia Ipomenorrea:ridotto sanguinamento Polimenorrea: > cicli/anno Intervalli <21 gg Oligomenorrea: < cicli/ anno Intervalli >35 gg Amenorrea Assenza cicli > 6 mesi

Classificazione generale delle amenorree Amenorree primarie 

Mancata comparsa menarca

Amenorree secondarie

Comparsa dopo periodo più o meno lungo di cicli spontanei



Classificazione funzionale delle amenorree - 1 Amenorree Ipergonadotrope (ovariche)

Menopausa  Malattie genetiche ovaio 

• • • 

Disgenesia gonadica (s. di Turner) Difetti enzimatici Alterazioni bioattività LH/recettori LH

Malattie acquisite ovaio • • •

Infettive Iatrogene (ovariectomia) Idiopatiche/autoimmuni (menopausa precoce)

Sindrome di Turner - 1  Ipogonadismo

primitivo da atrofia ovarica (“gonadi

nastriformi”)  Fenotipo femminile  Infantilismo sessuale  Bassa statura  Varie anomalie morfologiche  Pterigio  Micrognatia  Epicanto  4° metacarpo corto  Aumentata incidenza malformazioni renali/cardiache e malattie autoimmuni

Sindrome di Turner - 2  PREVALENZA:

1/3000

–

1/5000  PATOGENESI 

Cariotipo X0 (f. classica)



Mosaicismi



Cariotipo normale (disgenesia gonadica pura: assenti altre alterazioni fenotipiche)

Normale

S. di Turner

Sindrome di Turner: vari quadri fenotipici

Classificazione funzionale delle amenorree - 2 Amenorree Ipogonadotrope 

Malattie ipotalamo-ipofisarie • Genetiche (deficit isolato LH/FSH, s. Kallman) • Acquisite: Amenorree funzionali ipotalamiche ( malnutrizione; anoressia nervosa)

Alterato feed-back (iperproduzione non ciclica di ormoni sessuali)



• Policistosi ovarica, Obesità 

Disfunzioni endocrino/metaboliche • Iperprolattinemia • Ipotiroidismo, Ipercorticosurrenalismo

Amenorree funzionali ipotalamiche - 1 Gruppo

eterogeneo di condizioni funzionali

legate a: Stress psicologici o fisici Diete ipocaloriche (Anoressia nervosa!) Fattori ambientali (atlete!) Caratterizzate da: Età < 30 aa Esordio improvviso Nessun danno organico

Amenorree croniche ipotalamiche - 2 • Quadro ormonale tipico: -Bassi livelli di E2 e P -FSH/LH: N; alterata pulsatilità -Anovularietà -Risposta positiva ai tests dinamici

• Terapia:

-Estroprogestinici -Analoghi del GnRH

2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni ipofisari: anovularietà cronica

1. Gruppo eterogeneo di condizioni, generalmente ma non costantemente caratterizzate da: - Amenorrea (talora poli e ipermenorrea) - Irsutismo (può essere assente) - Obesità (può essere assente)

2) Alterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni ipofisari: anovularietà cronica 2. Meccanismo patogenetico comune ↑ LH circolante (↓ FSH)

Ipotalamo Ipofisi? ↑ secrezione di LH

↓ maturazione follicolare

↑ sensibilità ipofisaria al GnRH ↑ produzione estrogeni non ciclica (conv. per.)

Surrene? ↑ stimolazione teca ovarica Androgeni surrenalici ↑ produzione ovarica androgeni

Ovaio?

2)Alterato feedback ipotalamo-ipofisario iperproduzione non ciclica di ormoni ipofisari: anovularietà cronica 3. Principali quadri patologici inclusi in questa sindrome: - PCO primitiva - Sindrome di Cushing - Iperplasia surrenale cong. (forme “late onset”)

Conseguenze cliniche comuni: Ipoestrogenismo Ipoestrogenismo: rilevanza clinica

Causa osteopenia --> osteoporosi  Disturbi vasomotori  Depressione/ansia  Dispareunia 

Sindrome dell’ovaio poliscistico Diagnosi:

Amenorrea

(cicli

anovulatori)

--

Irsutismo Anatomia patologica:  Aumento dello stroma dell' ovaio  Follicoli multipli in vari stadi di maturazione (>10 mm “policisti”)  Iperplasia cellule teca (“ipertecosi”) Quadro ormonale Aumentata produzione:  LH/FSH > 2 in fase follicolare Androgeni ovarici  Estrogeni (> conversione periferica da androgeni)  Insulina

Gene LH Difetto

Linkage genetico

Gene rec. insulina Difetto

Iperinsulinemia  LH

 SHBG

Ovaio

 IGFBP

Iperandrogenismo

Formazione cisti Irsutismo

 IGF - I

Anovularietà

Patogenesi ipotetica della P.C.O.S.

Obesità

Sindrome dell’ovaio poliscistico: Quadro clinico

Ecografia ovarica  Quadro ormonale 

↑ LH e/o rapporto LH/FSH  ↑ ∆4-Androstenedione, Testosterone  ↑ livelli E2 (costanti, non ciclici) DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON OVAIO MULTIFOLLICOLARE : assenza di interessamento metabolico 

Aspetto macroscopico ed ecografico di Ovaio con PCO

PCO: obiettivi terapeutici  Controllo

della ciclicità mestruale e/o dei sanguinamenti disfunzionali 

E-P (pillola anticoncezionale)

 Correzione 

Induzione ovulazione con: • • • •

Clomifene (50 mg/die gg 2-6 ciclo mestruale) Gonadotropine (in caso di fallimento clomifene) Resezione cuneiforme o diatermocoagulazione ovarica Metformina (1-1,5 g/die)

 Riduzione 

dell’infertilità

del grado di irsutismo e/o acne

Antiandrogeni / antagonisti aldosterone • • • • •

Ciproterone acetato 2 mg 25-100 mg/die (gg 1-10 cliclo mestr.) Spironolattone (25-50 mg  200 mg/die) Flutamide (125 mg/die) Metformina (1-1,5 g/die) Analoghi GnRH

 Controllo

dell’obesità

Iperandrogenismo nella donna irsutismo e virilismo Ipertricosi:

aumento del vello (pelo non androgeno-

dipendente Irsutismo:

eccessiva crescita peli terminali (in sedi dove sono normalmente assenti nel sesso femminile)

Virilismo:

Irsutismo associato ad altri segni di mascolinizzazione

Cause di irsutismo Cause

surrenaliche

 S.

Cushing (ACTH e nonACTH dip.)  Iperplasia surr. congenita • • •

deficit 21-OH deficit 11-β -OH deficit 3-β -HSD

Cause

Ovariche

 PCO,

ipertecosi  Neoplasie

Idiopatico Iatrogeno  androgeni,

cortisonici

Cause

progestinici,

diverse

 Acromegalia  Porfiria  Menopausa

Valutazione semiquantitativa del grado di irsutismo secondo Ferriman e Gallwey

Irsutismo e acne in PCO

Virilizzazione Irsutismo Acne Alterazioni

mestruali  amenorrea Ipertrofia del clitoride Calvizie temporale Voce profonda Aspetto mascolino

Virilizzazione da tumore ovarico (prima e dopo trattamento)

Prima

Dopo intervento chirurgico

Irsutismo e Virilismo

Ipertrofia del clitoride

Ipertrofia del clitoride

Deficit congenito (21-idrossilasi)

+

•Forma classica

•Ipotensione, ipoNa, IperK pseudoermafroditismo (F), pub. precoce M, perdita sali

•Forma non classica ( “late onset”) •Irsutismo/virilismo; oligoamenorrea

↑T ↑ ACTH

3-5

(3-β HSD)

17

17α -idrossilasi, CYP 17

21

21-idrossilasi, CYP 21A2

11

11β -idrossilasi, CYP 11B1

18

18-idrossilasi, CYP 11B2

Sindromi surrenogenitaliche da deficit di 21-βOH

Terapia: Cortisone Glicocorticoidi

Corregge deficit cortisolo ↓Livelli di ACTH

Forma classica (pseudoermafroditismo femminile)

↓ eccesso androgeni Forma “late-onset”