Tema 5

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TEMA 5. PAPEL DE LA PINEAL Y MELATONINA EN EL SISTEMA CIRCADIANO. CONTENIDO: 1.-INTRODUCCIÓN

2.-GLÁNDULA PINEAL 3.-MELATONINA

3.1.- Síntesis y degradación

3.2.- Regulación de la síntesis de melatonina 3.3.- Receptores de la melatonina

3.4.- Lugares de producción de melatonina 3.5.- Efectos melatonina

-Regulación de la reproducción -Sistema inmunitario

-Sistema circadiano

-Actividad antitumoral

-Desorden afectivo estacional -Actividad antioxidante

-Envejecimiento -Otros efectos

3.6.- Niveles de melatonina endógenos, luz y alimentos 3.7.-Riesgos potenciales del uso indiscriminado de melatonina 1.- INTRODUCCIÓN.

En los últimos años la pineal y su principal hormona melatonina han pasado de ser

consideradas como un vestigio primitivo de un tercer ojo y como elemento de referencia

en imágenes del cerebro, debido a la calcificación frecuente de la glándula pineal, a ser

considerados poco menos que una panacea y la hormona de la juventud tras el reciente descubrimiento de las propiedades antioxidantes de la melatonina. Figura 1.LOCALIZACIÓN Y CONEXIONES DE LA PINEAL

La pineal ha captado el interés

de

clásica

hasta

filósofos

de

la

Descartes

(1662),

naturaleza, desde la antigüedad

quien sitúa en la pineal el asiento del alma humana. Establece una conexión

los

ojos

Esto lo copia de un libro sagrado

NSQ Ganglio Cervical Superior

importante:

están conectados con la pineal.

Retina

hindú. Además, dice que mediante Pineal

2

un sistema neumático controlaba la musculatura. Y esto ya no es cierto.

Sin embargo es en la década de los 50 donde se producen una serie de hallazgos

científicos que culminan con el aislamiento de la melatonina por Lerner (1958) a partir de

miles de pineales de oveja. La mayoría de las personas mayores tienen nódulos de calcificación en la pineal. Hasta ahora, por eso se la usaba como referencia en radiografía.

Lo que hizo fue darles de comer las pineales de oveja a los renacuajos, y vio que entonces

se ponían blancos. En cambio, si les daba el cerebro entero no. Por eso a la sustancia presente en la pineal la llamó melatonina.

A partir de este momento se publican numerosos estudios que permiten situar a la

melatonina como una hormona relacionada con la reproducción y con los ritmos circadianos y anuales. Finalmente, hace una década aproximadamente, la melatonina sale

de los laboratorios al descubrirse sus potentes propiedades antioxidantes (Russell Reiter),

abriéndose numerosos campos de estudio en relación con el sistema inmunitario, cáncer, envejecimiento y psiquiatría. 2.-LA GLÁNDULA PINEAL. La pineal humana es una pequeña glándula endocrina localizada en el techo del

diencéfalo, bajo el extremo caudal del cuerpo calloso. En mamíferos ha perdido su capacidad fotorreceptora (menos en ratas recién nacidas, de uno o dos días), siendo

considerada como un transductor neuroendocrino que convierte la información luminosa, procedente de la retina, y la nerviosa, procedente de los núcleos supraquiasmáticos, en la secreción de la hormona melatonina. La capacidad fotorreceptora, por el contrario, está

presente en peces, reptiles, anfibios y en menor medida en aves, siendo los pinealocitos verdaderos fotorreceptores. En reptiles e incluso lampreas se proyecta bajo la piel. Los

primeros tienen una de sus escamas más transparente, y bajo ella está la pineal, que posee córnea, retina y nervio (cuando es fotosensible). Lo que ocurre es que sólo ve intensidades de luz.

En nuestro caso, los pinealocitos son tan sólo células glandulares, productoras de melatonina.

La pineal de mamíferos recibe la información luminosa de un modo indirecto,

mediante una vía que se inicia en la retina, pasa por núcleos supraquiasmáticos y de ahí

desciende hasta el ganglio cervical superior, ascendiendo posteriormente hasta la pineal.

Los pinealocitos, células características de la pineal, reaccionan ante la liberación de noradrenalina produciendo cambios en la síntesis y liberación de la melatonina.

Por tanto, si quitamos el NSQ, la pineal se queda sin información de la luz. 3.- LA MELATONINA.

La melatonina, la principal hormona producida por la pineal, se segrega a sangre

siempre durante la oscuridad, con independencia de los hábitos diurnos o nocturnos de

3

los animales. Debido a que sus efectos son similares a los producidos durante la oscuridad, se le denomina la oscuridad química. 3.1.- Síntesis y degradación de melatonina. 3.-SÍNTESIS Y REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE MELATONINA

Triptófano hidroxilasa

COOH NH2

COOH

TRIPTÓFANO

NH2

5-hidroxitriptófano

Aminoacido aromático descarboxilasa

(5-Hidroxitriptamina) SEROTONINA AcetilCo

NA

N-ACETILSEROTONINA

(5-Hidroxi-N-acetiltriptamina)

HIOM MELATONINA

(Hidroxindol-O-metil transferasa

(N-acetil-5-metoxitriptamina)

Hígado: Inactivación 6-hidroximelatonina

La melatonina se sintetiza a partir del aminoácido aromático triptófano, teniendo

como intermediario en su síntesis a la serotonina. Por eso en la leche de niños pequeños

se mete triptófano, porque se transforma en melatonina y les hace dormir mejor. La serotonina tiene que ver con la depresión, sueño y hambre. A más serotonina, menor

depresión. La enzima más importante que regula su síntesis es la N-acetil transferasa (NAT), regulada a nivel de expresión siendo el factor limitante (solo se expresa en

ausencia de luz) y en menor medida la hidroxi-O-Metil transferasa (HIOMT), que se encuentra en cantidades sobradas. Una vez sintetizada la melatonina es secretada a

sangre y líquido cefalorraquídeo. Se trata de una sustancia soluble, tanto en agua como en lípidos, por lo que atraviesa con facilidad las membranas celulares y barrera hematoencefálica.

Su degradación tiene lugar principalmente en el hígado siendo transformada en 6-

hidroximelatonina que una vez conjugada con sulfato es excretada por orina como 6

sulfatoximelatonina. La determinación de este metabolito urinario refleja muy bien el ritmo plasmático de melatonina. También se puede detectar en saliva. La vida media de la melatonina en sangre es muy corta.

4

Si ingerimos melatonina, un 50% es degradada muy rápidamente en el hígado. Debajo de la lengua se absorbe mejor, porque no pasa a la sangre sino que va a través de las mucosas.

3.1. SÍNTESIS DE LA MELATONINA. Relación con el fotoperiodo.

Niveles de melatonina plasmáticos de 10 sujetos sometidos a fotoperiodos largos (LD 16:8) o a fotoperiodos cortos (LD 10:14) y mantenidos el día de la toma de muestras de plasma en reposo, despiertos y con luz continua de baja intensidad (<1 lux). Tomado de Wher et al, 2001. Journal of Physiology, 937-951.

Sólo se produce melatonina en oscuridad. Además, todas las especies la producen en oscuridad. En humanos que trabajan de noche, con turnos muy largos, pueden invertir el ciclo (si de día se aíslan en sus casas)

Como podemos ver arriba, la melatonina copia la noche, y su curva mide la duración de la oscuridad. Por tanto, es dependiente del fotoperíodo. LD 16(horas de luz):8(horas de oscuridad) 3.2.- Regulación de la síntesis de la melatonina. La melatonina se produce en oscuridad como consecuencia de la activación de la

NAT por la noradrenalina, principalmente. Sin embargo, son los NSQ los responsables últimos de la producción de melatonina en oscuridad como se ha puesto de manifiesto en numerosos experimentos realizados con animales de laboratorio. En respuesta a la luz los

NSQ inhiben la actividad de las neuronas noradrenérgicas del ganglio cervical superior.

Por en contrario, durante la oscuridad, la actividad de estas neuronas libera noradrenalina

5

en la membrana de los

Figura 3. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE MELATONINA

pinealocitos.

Esta

noradrenalina activa a receptores β1. Además,

en la terminal nerviosa NA

β1

α1

PI

que inerva al melanocito

α2

Ca++

Gs

hay un recaptador de

PI= sistema fosfatidil inositol

noradrenalina, un

DAG= diacil glicerol

DAG

AC

PKC ATP serotonina

NA= noradrenalina

NAT

AMPc

pinealocito

El

es

receptor

PKC= proteín kinasa C

β1activa a una proteína

AC= adenilato ciclasa

G, y ésta activa a la adenilato

Gs= proteina G estimulante

N-acetil-serotonina

triptófano

α2.

que

ciclasa,

que

genera AMP cíclico. Éste

NAT=N-acetil transferasa

activa a la PKA. Y el

melatonina

factor de transcripción

CREB se fosforila por la PKA. Ahora, PCREB puede actuar y hacer que se exprese la NAT (hay más NAT

de noche). La NAT convierte serotonina en n-acetilserotonina, y ya se

puede sintetizar melatonina.

El 80-90% de la regulación tiene lugar mediante este mecanismo. Vía secundaria o de la fosfolipasa C:

De menor importancia en la estimulación de la NAT es el papel jugado por los receptores alfa-adrenérgicos. El receptor α1 para la noradrenalina se activa, y se pone en marcha el sistema del fosfatidil inositol, activándose la PKC, por el DAG. Y ahora la PKC activa a la AC.

La fosfolipasa C produce entrada de Ca, que activa a la PKC.

BLOQUEO DE LA SINTESIS DE MELATONINA POR PROPRANOLOL

El hecho de que la mayor parte de la producción

de

melatonina

sea

dependiente de la estimulación de los

receptores β1 justifica el que los bloqueantes

de

estos

receptores,

como el propranolol sean capaces de inhibir

la

producción

nocturna de

melatonina. El propanolol se usa como antidepresivo.

Si lo usamos, nos sale el perfil de la

izquierda. No se sintetiza melatonina, y si no tenemos melatonina endógena se producen importantes alteraciones del sueño.

6

3.3.- Receptores de la melatonina.

Los receptores de la melatonina no se conocen lo suficientemente bien, sin

embargo están ampliamente extendidos (aunque teniendo distintas afinidades: alta, media o baja), localizándose en la membrana citoplasmática, en el citosol e incluso en el núcleo celular, ya que la melatonina es soluble en agua y en lípidos. Por tanto, puede atravesar cualquier mbna. Se ha descrito la existencia de dos tipos de receptores para la melatonina los ML1 cuya acción está mediada por la adenilatociclasa y los ML2 cuyos efectos son

mediados por el fosfatidil inositol difosfato. La actuación de la melatonina en el núcleo celular se produce a través de la regulación de la expresión génica y del secuestro de radicales libres.

LOCALIZACIÓN • • • •

NSQ de hipotálamo

Núcleo paraventricular de tálamo Hipófisis

Pars tuberalis

•

Retina

•

Bazo, suprarrenales, riñón, tracto digestivo, linfocitos

•

Receptores nucleares en hígado, cerebro, linfocitos B

3.4.-Lugares de producción de melatonina. Además de la glándula pineal la melatonina se produce en otros órganos, si bien

su función no está suficientemente bien aclarada. El tracto digestivo, concretamente las células cromafines, producen melatonina, estando asociada su producción a la alimentación. Se especula que su función puede estar relacionada con la sincronización de

los ritmos circadianos a la hora de alimentación y/o a la protección de la mucosa gastrointestinal al estrés oxidativo (radicels libres) producido por las condiciones agresivas que tienen lugar en el mismo.

También la retina es un lugar de intensa síntesis de melatonina,(100 veces más

que en la pineal), si bien esta no parece contribuir a los niveles plasmáticos, sugiriéndose un papel protector local frente a la oxidación y funciones reguladoras de la sensibilidad a

la luz. Es decir, que la melatonina en el ojo protege de los radicales libre, y las radiaciones

UV, además de las cataratas, ya que si se elimina la melatonina del ojo éstas aparecen algo antes.

3.5.- Acciones de la melatonina. 3.5.1.- Función reguladora de la reproducción.

La melatonina permite la adecuación de la actividad del sistema reproductor de

muchos animales a las condiciones ambientales externas, de forma que el nacimiento de

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las crías tenga lugar en la época anual más favorable. Para ello, los animales utilizan la producción de melatonina nocturna como una señal de la duración de la noche y, por

tanto, del fotoperiodo. La melatonina en la mayoría de los animales que se reproducen en primavera o verano (reproductores de días cortos, ej. hámster) es antigonadal, sin

embargo, esta norma no es general ya que en animales reproductores de días cortos la melatonina es progonadal, como es el caso de la oveja. Se puede afirmar que la melatonina es simplemente una señal cronobiológica que informa del fotoperiodo y por tanto permite coordinar los procesos internos con los ciclos ambientales. Se cree que la melatonina también tiene importancia en el sistema reproductor

humano como lo prueban varias evidencias:

-El pico de melatonina es más bajo durante la ovulación.

-Los tumores de la pineal alteran la maduración sexual (se destruyen los melanocitos), teniendo los niños una pubertad precoz (a los 4 o 5 años), quedándose enanos.

-La reducción de los niveles de melatonina nocturna coincide con la aparición de la pubertad.

-En ecuador, las mujeres tienen la menstruación mucho antes que en latitudes elevadas, donde puede retrasarse de 3 a 4 años. Esto se debe a que en el segundo caso los niveles

nocturnos de melatonina son mucho mayores. Y todo esto se produce porque hay una relación inversa entre la intensidad de luz y la aparición de la pubertad. La melatonina es antigonadante, inhibiendo el desarrollo sexual. Así que se podría usar para tratar problemas de crecimiento.

-Varias alteraciones reproductivas humanas son coincidentes con niveles elevados de

melatonina como ocurre en mujeres con anorexia nerviosa y hombres con hipogonadismo primario.

Además, la melatonina es inhibidor de la reproducción en humanos, y estimulante del

sueño. Y reduce el nivel de cortisol, que es una hormona de estrés. Es importante que durante el día el cortisol esté bajo. 3.5.2.- Sistema inmunitario. La relación entre melatonina y sistema inmunitario ha sido objeto de numerosos

estudios durante los últimos años. Está bien establecido que la pinealectomía, o la supresión de la producción de melatonina por propranolol produce respuestas

inmunitarias disminuidas a través de linfocitos T. Este efecto inmunosupresor puede ser antagonizado por la inyección de melatonina a última hora de la tarde, pero no por la

mañana. Al parecer la melatonina ejerce parte de sus efectos sobre el sistema inmune a través de la estimulación de la producción de péptidos opioides y de interleukina-2 por parte de los linfocitos T.

8

La melatonina por tanto estimula la formación de linfocitos, sobre todo de linfocitos T. La melatonina produce un aumento del interferón gamma, que es mediador de los Thelper.

Una persona puede corregir su inmunodeficiencia (producida por el tratamiento contra el

cáncer, por ejemplo), con inyecciones de melatonina. Por tanto ésta protege contra infecciones virales y bacterianas.

La melatonina también estimula la acción de formación de nuevas células sanguíneas en la quimioterapia, ya que ésta afecta a la médula ósea.

Cuando se va a poner una nueva dosis de quicio, es importante que el individuo haya

recuperado en parte sus glóbulos blancos. Y si se demora el tratamiento, éste pierde eficacia. Por eso la melatonina es muy importante.

Se usa en enfermos desahuciados con IL2, con algún resultado positivo.

3.4.2.-EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

MELATONINA Restaura inmunodeficiencias secundarias Protege frente a infecciones virales y bacterianas

Ml-1 MIO IFN-G IL-2

T-helper

Acciones hematopoyéticas tras quimioterapia del cáncer Acciones sinérgicas con IL-2 en pacientes con cáncer

pero también puede ser negativa. Si se la damos a alguien con alergia, o con un transplante, puede producir exceso de actividad linfocitaria.

3.5.3.-Acciones de la melatonina sobre el sistema circadiano.

La melatonina produce efectos tanto sobre los ritmos circadianos como sobre los ritmos circanuales.

-Ritmos circadianos. 3.4.3.-ACCIONES DE LAof day Time MELATONINA SOBRE LOS RITMOS BIOLÓGICOS

Los

niveles

de

melatonina

se

traducen en niveles opuestod de

temperatura. El momento de irnos a

Reloj diario

la cama se produce por una caída de

la temperatura corporal, y cuando

empieza a subir la melatonina. Y el despertar,

Time of year Calendario

melatonina temperatura. d

d

con y

la

la

caída

subida

de

de

9

La melatonina regula el ciclo de sueño-vigilia. Al ingerirla, desciende muy rápido la

temperatura, y dormimos muy profundamente, aunque sólo 4 o 5 horas, porque su vida media es muy corta (40 minutos).

En vertebrados inferiores la

Figura 4.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS:CRF a la melatonina

pineal a través de la melatonina actúa

como

marcapasos

un

verdadero

circadiano,

siendo

considerado como el marcapasos dominante, por encima de los NSQ,

sin embargo, en mamíferos la melatonina ejerce un efecto mucho más

sutil.

Contribuye

a

la

sincronización de los ritmos y a su mantenimiento

en

condiciones

ambientales constantes.

CURVA DE RESPUESTA DE FASE A LA INGESTION DE MELATONINA:

Figura superior. Si tomamos melatonina a las 6 de la tarde, nuestros ritmos se adelantan

(tiene un efecto opuesto al de la luz). Por la mañana, se produce retraso de fase de los ritmos. Debemos tomarla media hora antes de irnos a la cama. El adelanto puede llegar a

ser de una hora si la tomamos 4 horas antes de irnos a dormir. Y si la tomamos en mitad de la noche, no nos hace nada. Por tanto, durante el día produce efectos, menos en una o dos horas (entre las 3 y las 6, en la gráfica de arriba)

La administración exógena de melatonina se ha mostrado eficaz sincronizando los ritmos circadianos tras un desfase horario (jet lag, turnos de trabajo). Los síntomas subjetivos

disminuyen y la velocidad de resincronización, medida mediante registros continuos de

temperatura, aumenta tras la administración de 1 a 3 mg de melatonina poco antes de la

llegada de la noche en el lugar de destino. En animales de laboratorio, la melatonina puede encarrilar los ritmos de actividad en DD (en curso libre).

Al igual que ocurre con la luz, la Figura 5.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS: sueño

melatonina

(la

oscuridad

química)

produce avances o retrasos de fase dependientes

del

momento

de

administración (curva de respuesta de

fase). En ratas, los avances de fase solo

se producen cuando la melatonina se aplica poco antes de la noche subjetiva Actograma de sueño-vigilia de un niño autista tratado con 5 mg de melatonina antes de acostarse. Las barras negras indican periodos de sueño.

(adelanta

la

oscuridad

subjetiva).

En

10

humanos ocurre algo parecido para los avances de fase, pero además, la aplicación de melatonina al amanecer produce retrasos de fase (alarga la noche) (Figura 4).

Además de sus efectos sincronizadores, la melatonina ejerce efectos hipnóticos directos.

En este sentido, se ha demostrado que reduce la latencia del sueño y disminuye los despertares nocturnos. Parte de estos efectos parecen estar mediados por la disminución

que ocasiona en la temperatura corporal. El inicio del sueño está asociado de forma

natural con la disminución de temperatura, mientras que el despertar se produce cuando la temperatura aumenta (Figura 5).

Esta propiedad de la melatonina se usa en niños autistas, que tienen problemas porque se despiertan muchas veces por la noche. Si le administramos 5mg (lo normal es de 1 a 3) de melatonina, no desaparecen completamente las interrupciones, y el horario de irse a dormir sigue siendo irregular, pero funciona. -Ritmos anuales.

Figura 6.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS BIOLÓGICOS: inducción fotoperiódica

Uno de los efectos mejor

conocidos de la pineal y la

melatonina es la de sincronizar

Ventana de sensibilidad a la melatonina

los acontecimientos que ocurren

una vez cada año (reproducción de

algunas

efecto

tiene

especies,

migraciones, hibernación...). Este Modelo de duración

consecuencia producción melatonina

Tiempo en horas

que están. 1.

Modelo de coincidencia externa o de Bunning

es

lugar

de

que

nocturna tanto

como

la

de

mayor

cuanto menor es el fotoperiodo

(horas de luz en 24 h). Por tanto, los animales pueden usar esto para saber la época del año en

El tiempo que está alta la melatonina en los meses de invierno es muy

grande, ya que el fotoperiodo es menor. Este método lo usan los invertebrados. Cuanto más intensa es la luz del día, más alto es el pico

2. 3.

de melatonina por la noche.

Cuanto más grande es la amplitud del ciclo, menor es el fotoperiodo. Funciona en muy pocas especies.

Si tenemos una especie que necesita 14 horas de luz para reproducirse, y

le damos 10 seguidas y luego un pulso de luz, es capaz de reproducirse. Es el modelo de coincidencia interna.

De las dos hipótesis que se han propuesto para explicar esta sincronización: modelo del reloj de arena y modelo de coincidencia interna, es la última la que cuenta con mayores

11

apoyos experimentales en mamíferos. El modelo del reloj de arena propone que los

animales detectan la duración de la noche a partir del número de horas que permanece

elevada la melatonina con independencia de la fase en la que la hormona está elevada

(ejemplo 1 y 2). El modelo de coincidencia interna, ilustrado en la figura 6, propone que ciertos sistemas fisiológicos (sistema endocrino) poseen “ventanas de sensibilidad” a la

melatonina mantenidas en hora gracias a un reloj circadiano. Sólo en las ventanas de sensibilidad es detectada la melatonina y produce sus efectos, por ejemplo, sobre el

sistema reproductor. De este modo, no son las horas absolutas de elevación de

melatonina lo importante, sino los momentos precisos en los que está presente. Estas ventanas de sensibilidad se sitúan alrededor de las horas del crepúsculo en un fotoperiodo LD 12:12. Así, en invierno, la melatonina se producirá sobre las ventanas de sensibilidad, mientras que en verano su producción caerá fuera de estos momentos.

Entonces, en los animales que necesitan noches largas para reproducirse, la melatonina activa en la hipófisis la síntesis de hormonas reproductoras. Y en las aves pasará al revés.

Por eso, en el ejemplo 3, si el pulso de luz coincide con la ventana de sensibilidad,

conseguimos el efecto deseado (que baje la melatonina).

Salmones, vencejos y golondrinas usan la melatonina para reproducirse.

3.4.3.- ACCIONES DE LA MELATONINA SOBRE LOS RITMOS CIRCADIANOS:CRF a la melatonina

Si tomamos melatonina a las 6 de la tarde provoca un adelanto de fase, pero en la noche avanzada provoca un retraso de fase

12

3.4.3.-EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE EL SISTEMA CIRCADIANO Y SUEÑO

RITMOS CIRCADIANOS -Resincroniza rápidamente los ritmos circadianos tras un desfase horario. Eficaz en el jet-lag. Es más fácil cuando es un adelanto de hora que cuando es un retraso. -Sincronizador de ritmos en personas ciegas -Tratamiento del síndrome de retraso de fase del sueño -Es más eficaz que la luz.

SUEÑO -Disminuye la temperatura corporal -Disminuye la latencia del sueño. La latencia es el tiempo que pasa entre que te levantas y te acuestas. -Mejora la eficiencia del sueño. Eficiencia: tiempo que pasas dormido del total que estás en la cama. -No se desarrolla tolerancia al tratamiento (cuando dejas de tomarla sigue funcionando)

3.5.4.-Actividad antitumoral.

Los estudios pioneros de Tamarkin et al. (1985) pusieron de manifiesto que la

pinealectomía (le quitamos la pineal) aumentaba la incidencia de tumores mamarios en ratas tratadas con DMBA (dimetil-benzo-antraceno), que es un agente cancerígeno ;

13

mientras que la administración de melatonina revertía los efectos de la pinealectomía sobre la mortalidad inducida por los tumores. La pinealectomía ficticia se hace para causarles al grupo control el mismo estrés que a los operados.

Como podemos ver, la melatonina protege, pero la pineal es más eficaz en su

protección.

A partir de estos estudios se desarrollaron varios experimentos que revelaron un

efecto de la melatonina en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Estudios in vitro

mostraron que la melatonina poseía efectos antiproliferativos sobre varias líneas celulares de tumores mamarios (es oncostática). En otro tipo de estudios, en los que participaron

pacientes en estados muy avanzados de cáncer, la melatonina permitió una mejora en el tiempo de supervivencia y en el estatus de los enfermos. La mejoría en la calidad de vida en estos pacientes al recibir melatonina puede estar también ocasionada por la mejora en

el sueño. La acción positiva sobre la estabilización del tumor y su regresión,

especialmente cuando la melatonina se combina con otros agentes como la IL-2, posiblemente a través de sus efectos inmunoestimulantes, constituye un desarrollo

prometedor en el tratamiento del cáncer, sin embargo son necesarios nuevos estudios para delimitar los tipos de cáncer en los que la melatonina puede ser utilizada, ya que puede producir un aumento del tumor. Esto ocurre en las leucemias.

3.5.5.- Desorden afectivo estacional (SAD, seasonal affective disorder). Las depresiones que ocurren con una ritmicidad estacional se denominan

genéricamente como SAD. En muchas ocasiones estas depresiones ocurren en invierno,

especialmente en zonas de fotoperiodos extremos. La luz brillante aplicada por la mañana alivia los síntomas de este tipo de depresión, por lo que inmediatamente se la relacionó

14

con los niveles de melatonina. Sin embargo, la relación entre niveles elevados y persistentes por la mañana de melatonina y SAD no ha podido ser confirmada. La supresión de la producción de melatonina en estos pacientes mediante β-antagonistas no mejora los síntomas depresivos. El tratamiento con melatonina tampoco parece ser

efectivo. La aplicación de luz brillante en otros momentos del día diferentes a la mañana parece ser igualmente efectiva, por lo que la melatonina no debería ser considerada la causante del SAD.

Figura 7.-FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES

3.5.6.-Actividad

antioxidante.

Además

de

los

efectos de la melatonina mediados por su actuación

sobre diferentes tipos de receptores, desde 1993 se sabe

posee

que

propiedades

esta

antioxidante,

molécula

potentes como

protegiendo

frente al estrés oxidativo generado por los radicales

libres de oxígeno. Es el

más potente antioxidante conocido, siendo a igualdad de dosis 100 veces más potente que la vit. E. Pero en el cuerpo tenemos mucha mayor proporción de esta última.

Los radicales libres son moléculas que poseen un electrón desapareado en su última órbita, esto les hace ser extremadamente reactivos ya que tienen una especial

facilidad para oxidar otras moléculas. El estrés oxidativo puede ser incrementado por toxinas, ejercicio excesivo, radiación, infecciones, isquemia, radiaciones UV, etc. (el

deporte produce radicales libres, pero también aumenta la cantidad de enzimas antioxidantes). La mitocondria, de cada 100 moléculas que procesa, 5 son radicales libres.

Sin embargo, incluso cuando estos factores se mantienen al mínimo, el organismo está sometido a un cierto nivel de estrés oxidativo que parece estar relacionado con el envejecimiento y enfermedades degenerativas.

Los sistemas de defensa del organismo consisten en diferentes componentes: -Enzimas, tales como superóxido dismutasa, glutation peroxidasa y catalasa.

-Antioxidantes como la vitamina E y C

15

3.4.5.-ESTRUCTURAS AFECTADAS POR LOS ROS Peroxidación Proteína oxidada ADN mitocondrial

Enzimas inactivas

ADN núcleo

Los efectos sobre las células son diversos. Produce una oxidación de lípidos en las membranas, que se enrancian, y oxidación del colágeno, que forma puentes y se vuelve rígido.

Los altos niveles de glucosa genera estrés oxidativo (envejecimiento prematuro de diabéticos no tratados correctamente) Numerosos

estudios han mostrado que

la

antioxidante melatonina

desembocar

actividad de

la

puede en

interesantes aplicaciones

terapéuticas.

La

formación de cataratas

en ratas, el daño en el ADN

de

linfocitos

humanos inducido por

radiación ionizante o la alteración del ADN de hepatocitos

inducido

16

por el carcinógeno safrol son eficazmente inhibidos por la melatonina. Esta hormona es

más potente, a igual concentración molar, que cualquiera de las sustancias antioxidantes hasta ahora conocidas.

Cuanta mayor cantidad de aductos de ADN se generen, más dañado estará el ADN por

radicales libres. El safrol es un pesticida. Como vemos, es posible revertir completamente

TAS (mmol/L)

el efecto de un tóxico usando melatonina.

1,4

Particularmente interesante es el hecho

a, p<0,05 vs 13 h b, p<0,001 vs 1 h

a,b

N=12

1,2

de que por su carácter

lipofílico, la melatonina puede actuar localmente,

N=12

1

allí

donde

más

Figura 8.-Diferencias nictamerales en actividad antioxidante total en suero (TAS) y melatonina en sueros humanos. Los puntos de color rojo han sido obtenidos tras exposición a luz brillante

Melatonin (pg/mL)

beneficiosa puede ser su 100

a,b

N=12

en la mitocondria y en el

N=12

20

antioxidante,

núcleo celular.

60

La relación entre

los niveles de melatonina 13

Benot et al. J. Pin. Res.27:59-64, 1999

actividad

a, p<0,05 vs 13 h b, p<0,001 vs 1 h

19

1

Time (h)

7

y

la

antioxidante

actividad

total

del

17

plasma (TAS) puede apreciarse en la figura 8. El paralelismo entre estas dos variables es tal que incluso cuando se deprime la melatonina nocturna con exposición de los sujetos a luz intensa, la actividad antioxidante del plasma también disminuye. Por tanto, la

melatonina es un agente directamente antioxidante, aunque también ejerza su acción a través de enzimas.

En este momento falta por demostrar inequívocamente que los niveles fisiológicos de melatonina (varios órdenes de magnitud por debajo de los estudiados en estos trabajos) son también capaces de proteger frente al estrés oxidativo. 3.5.7.- Envejecimiento. Figura 9.- MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO: descenso de la melatonina con la edad

descubrimiento

de

incluso, las

del

propiedades

antioxidantes de la melatonina varios

120

Melatonin (pg/ml)

Antes,

Día Noche

80

experimentos pusieron de manifiesto que la administración de melatonina en

el agua de bebida a ratones era capaz de

40

alargar su vida en un 20%. Además, el

trasplante de pineal de un animal joven

0

<10

21-30

41-50

61-70

Edad (años)

Benot et al. J. Pineal Res. 27:59-64, 1999

a un viejo también prolongaba la vida

del receptor. Estas observaciones junto

con el hecho probado en numerosas

especies, incluido el hombre, de que los

niveles nocturnos de melatonina diminuyen con la edad fueron las que dieron pie a

proponer a la melatonina como una hormona con un papel importante en el envejecimiento (Figura 9). Por otro lado, la restricción calórica, un procedimiento que incrementa el periodo de vida de varias especies animales en un 30%, también evita el declive de los niveles de melatonina durante la vejez. Tras el descubrimiento de que la melatonina es también un antioxidante, estas teorías se vieron fortalecidas.

En el momento actual hay varias teorías que pretenden explicar los efectos antienvejecimiento de la melatonina:

-La melatonina actuaría sobre el envejecimiento a través de sus propiedades

inmunoestimulantes.

-La disminución de la melatonina con la edad y la pérdida de su ritmo circadiano,

desestabilizarían al sistema circadiano produciendo una alteración del orden temporal interno facilitando la aparición de enfermedades.

-La acción de la melatonina sería mediada por sus efectos antioxidantes. Los estudios en este campo se han disparado en los últimos años, lo que hace

previsible que en breve el panorama científico que aquí se ha reseñado cambie significativamente.

18

3.4.6.- MELATONINA Y ENVEJECIMIENTO: descenso de la melatonina con la edad

Grupo A B C

nº 30 10 10

JOVEN Tratamiento Sham oper. Pineal joven--viejo Pineal viejo--joven

VIEJO Supervivencia (días) 719+32 1021+56 510+36

Lesnikow y Pierpaoli, Ann. NY. Acad. Sci.719:461-473, 1994

19

3.5.8.- Otros efectos. Debido a sus propiedades antioxidantes la melatonina está siendo ensayada en

diferentes enfermedades degenerativas como Parkinson o Alzheimer. Así mismo se ha visto su potencialidad a la hora de evitar los daños ocasionados por la isquemia y reperfusión en el corazón.

Gráfica inferior: tenemos un corazón latiendo normalmente. Producimos la oclusión de una arteria y le creamos taquicardia, hasta que se produce la fibrilación y muere.

Con melatonina, no se produce la taquicardia ventricular. Es un potente protector del estrés oxidativo. Por eso se propone usarla antes de los transplantes.

3.4.8.- OTROS EFECTOS: MELATONINA Y ACTIVIDAD CARDIACA TRAS ISQUEMIA Y REPERFUSIÓN

3.4.8.- OTROS EFECTOS: MELATONINA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Melatonina Gemelos homocigóticos Brusco et al. J. Pineal Res. 25:260-263, 1998

20

Alzheimer: 2 gemelos homocigóticos que desarrollaron alzheimer. Uno de ellos estuvo tomando melatonina 3 o 4 años. El alzheimer produce huecos en la masa cerebral, y

además se pierde corteza. Y el que tomaba melatonina está mucho mejor. Todas las enfermedades degenerativas tienen un componente de estrés oxidativo (ej:parkinson) 3.6.- NIVELES DE MELATONINA ENDÓGENOS, PAPEL DE LA LUZ Y ALIMENTOS. Los

endógenos

Figura 10.- NIVELES DE MELATONINA ENDÓGENOS: Efecto de la luz

melatonina, hemos

niveles de

tal

como

visto

anteriormente,

dependen de la edad de los

individuos,

sin

embargo, estos pueden verse

negativamente

afectados por

la

luz recibida durante la

noche o positivamente Ritmo circadiano de melatonina en humanos y supresión de la producción de melatonina por la luz. La curva control se ha obtenido con 0,1 lux, la representada por cuadrados negros con 300 lux y la de triángulos con 2500 lux. En todos los casos la luz se administró durante 30 min. Bojkowski et al, 1987. Horm. Metab. Res.19:437-440.

por

la

alimentos

ingestión o

de

de

triptófano. En la figura

10 puede verse el efecto de la exposición durante 30 minutos a iluminación durante la primera parte de la noche. Aunque la sensibilidad de los individuos a la luz puede ser muy

variable, siempre se produce un descenso rápido de la melatonina como consecuencia de la iluminación nocturna, siendo mayor con la intensidad de la luz, y cambiando el perfil de melatonina. Por eso hay desplazamientos de fase. Los

alimentos,

por

el

contrario pueden ser una fuente de melatonina, que puede influir

sobre la melatonina circulante. Los cereales, tomates y plátanos son

buenas

fuentes

de

melatonina. Sin embargo, dado

que el triptófano es el precursor de

la

melatonina,

los

forma

los

suplementos de este aminoácido elevan

de

rápida

niveles endógenos con mucha que es una hormona de crecimiento en algunas plantas.

mayor eficacia. Ya que parece ser

21

3.7.- Efectos contrastados de le melatonina: -No se han descrito todavía efectos tóxicos a muy elevadas dosis

-Sincronizador de ritmos diarios y estacionales. Oscuridad química

-Inductor del sueño con independencia d cuándo la administramos. -Estimula el sistema inmunológico, linfocitos T

-Potente inhibidor de los radicales libres de oxígeno

-Estimula las enzimas detoxificantes . SOD, GPX, Catalasa (aparte de ser antioxidante directamente).

-Soluble en agua y en lípidos. Atraviesa las membranas y la barrera hematoencefálica.

-Es concentrada en algunos tejidos y orgánulos celulares (en mitocondrias y núcleo puede estar en una concentración 100 veces superior al plasma) -Protege

al

DNA,

mitocondriales

proteínas,

lípidos

y

estimula

el

funcionamiento

de

enzimas

-Potencialmente eficaz en algunos tipos de cáncer: oncostático y reduce efectos de la quimioterapia

-Potencialmente eficaz en Alzheimer -Potencialmente eficaz en Parkinson

3.8.- Riesgos del uso indiscriminado de la melatonina. -SAS. Síndrome afectivo estacional? Puede estar relacionada con el SAD y estados depresivos.

-Retraso puberal. Aunque esto puede servir de terapia en niños con retraso en el crecimiento.

-Empeoramiento de alergias. Enfermedades autoinmunes -Desaconsejada en tumores sanguíneos

-Variación en sus efectos según hora de administración

-¿Efectos sobre la producción endógena de melatonina? Si un animal toma melatonina endógena durante mucho tiempo, ¿ Qué pasa con sus niveles endógenos de melatonina? Nadie lo sabe. Cuando se secreta una hormona en gran cantidad, se produce un feedback negativo sobre la glándula que lo secreta. Pero no se sabe si eso ocurre con la melatonina.