Tema 2

TEMA 2 CÉLULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE. El sistema inmune de los vertebrados superiores está compuesto por una variedad de células morfológica y funcionalmente diferentes, que se diferencian a partir de células primordiales pluripotenciales. Todos estos tipos celulares ejercen funciones diferentes, interaccionando constantemente entre sí. Estas interacciones pueden estar mediadas por contacto físico o a través de factores solubles que ejercen su función en células con receptores específicos. Las células que forman el sistema inmune se organizan a su vez en tejidos y órganos, estructuras que reciben el nombre genérico de sistema linfoide. Los tejidos y órganos linfoides se pueden dividir en primarios o centrales y en secundarios o periféricos. Los órganos primarios son los lugares de la linfopoyesis, mientras que los periféricos son los lugares de interacción entre las distintas células y tienen como misión proveer un ambiente favorable para que se desencadenen las respuestas inmunológicas. 2.1 Las células del sistema inmune: Ya vimos en el capítulo anterior cuáles eran los tipos celulares fundamentales tanto de la inmunidad innata como de la adquirida (diapositiva 2.2). Todas las células del s. inmune provienen de células madre pluripotenciales o stem cells. Del hígado embrionario surge la médula ósea (diapositiva 2.3), allí existen stem cells que dan lugar a todas las células. Las células stem de la médula ósea siguen dos líneas fundamentales de diferenciación : • •

• •

linaje mieloide, linaje linfoide.

Del progenitor mieloide o promielocito (diapositiva 2.4) derivan los eritrocitos e inflamocitos , este último grupo se subdivide en : • • • •

• • • •

Megacariocitos: que van a originar las plaquetas, Mastocitos, Granulocitos (Eosinófilos , Basófilos y Neutrófilos) Fagocitos (Eosinófilos , Neutrófilos , Macrófagos y Monocitos)

Existen múltiples células dendríticas con distintos precursores (tanto mieloides como linfoides). Del progenitor linfoide derivan : • • • •

• • • •

Algunas células dendríticas, Linfocitos B, Linfocitos T (tanto cooperadores Th, como citotóxicos Tc) Linfocitos NK,

a) Promielocito (diapositiva 2.5): Tiene forma esférica, es el precursos entre otros de los granulocitos. Tiene gránulos 1º azurófilos, Aparato de Golgi (AG) muy desarrollado, y un núcleo sencillo. Su Retículo endoplásmico rugoso (RER) está poco desarrollado.

b) Granulocitos: • • Neutrófilo o Polimorfonuclear (diapositiva 2.6): presentan núcleo multilobulado, con AG poco desarrollado y gránulos primarios y secundarios además de gránulos de glucógeno. • • Eosinófilo (diapositiva 2.7): su núcleo es, normalmente, bilobulado. Presenta un AG poco desarrollado y gránulos con centro cristalino. • • Basófilo (diapositiva 2.8): núcleo con lobulaciones suaves.Tiene gránulos primarios, otros con cristaloides y estructuras lamelares concéntricas y gránulos pequeños con glucógeno. Su RER y AG están poco desarrollados. c) Mastocitos (diapositiva 2.9): Durante un tiempo se creyó que mastocitos y basófilos eran el mismo tipo de células (la primera en tejidos y la segunda en la sangre). Hoy se sabe que son dos estirpes celulares diferentes con funciones muy similares: liberación de mediadores inflamatorios (en tejidos o en sangre, respectivamente). Los mastocitos tienen un núcleo sencillo y gran profusión de microvilli en su superficie. Pero además, hay otras diferencias entre ambos tipos celulares (diapositiva 2.10): 1º-Los basófilos viven en sangre periférica y los mastocitos en el tejido conectivo y mucosas. 2º-Los basófilos tienen núcleo bilobulado y los mastocitos núcleo sencillo. 3º-El diámetro de los basófilos es de 10 micras y los mastocitos llegan a las 30 micras. 4º-Los basófilos tienen gránulos de glucógeno y los mastocitos no. 5º-Los gránulos en los mastocitos son más pequeños y están en mayor número. d) Plaquetas (diapositiva 2.11). Son células anucleadas que derivan del megacariocito, por fragmentación. Presentan grandes vacuolas y gránulos (de glucógeno entre otros) .En su citoplasma hay microtúbulos concentrados en la zona exterior. e) Monocitos (diapositiva 2.12) y Macrófagos (diapositiva 2.13): El macrófago pueden tener forma y función diferentes según el tejido en el que se encuentren, además de recibir distintos nombres: • • • • •

• • • • •

Monocito al macrófago en sangre, Histiocito al macrófago en los tejidos, Osteoclasto al macrófago en los huesos , Microglía a los macrófagos del tejido nervioso. Célula de Kupffer: macrófagos del hígado

Todos ellos hacen dos cosas: 1) fagocitan y digieren patógenos y 2) avisan mediante factores solubles a otras células para que echen una mano con la infección y para reparar el posible desaguisado que haya hecho el patógeno. En cualquier caso , presentan un núcleo simple o ligeramente lobulado. Su AG es mediano; en el macrófago existen vacuolas fagocíticas, lisosomas (1º ´s y 2º´s).Sus mitocondrias son

filamentosas. Presentan cuerpos multilaminares y pueden aparecer pseudópodos en la superficie celular (en el caso de los macrófagos) o microvellosidades (en el caso de los monocitos). f) Linfocitos T y B (diapositiva 2.14): Los linfocitos T y B, cuando no están activados presentan un gran núcleo simple rodeado por una aureola de citoplasma (en anillo), AG pequeño , pocos gránulos y RER poco desarrollado. Además tiene gran número de ribosomas libres. Los linfocitos B, al activarse deben sintetizar Inmunoglobulinas; sufren una diferenciación final a Células Plasmáticas (diapositiva 2.15). Para una síntesis activa de proteínas, su RER y AG ocupan gran parte del contenido celular y su núcleo pasa a ocupar menos espacio y presenta una estructura en rueda de carro (la heterocromatina representa los radios). g) Linfocitos NK (diapositiva 2.16): También llamados Linfocitos grandes granulares (LGL): tienen un núcleo simple, con un AG mediano y gran profusión de gránulos (para su función lítica) en el citoplasma. h) Células dendríticas (diapositiva 2.17): Poseen velos o pseudópodos de gran envergadura, su citoplasma es claro con pocos gránulos. Las mitocondrias se han redondeado. Su núcleo es simple con un nucleolo. Su AG y RER están poco desarrollados. Existen tres tipos dependiendo de la localización: I)Las células dendríticas del tejido linfoide se denominan interdigitantes .Existen en la médula ósea y timo. También se llaman de la zona marginal, cuando están presentes en bazo. II)Las células dendríticas de los tejidos sólidos no linfoides se denominan células de Langerhans (cuando se localizan en la epidermis) y células inersticiales (corazón y riñón). III)Las células dendríticas de los fluidos se denominan células veladas (conductos linfáticos aferentes) o células dendríticas sanguíneas. 2.2 2.2 Funciones y gestión de receptores para antígenos: En sangre no existen ni mastocitos ni macrófagos (diapositiva 2.18). Los linfocitos tienen 3 subtipos fundamentales (T: 70-75 %, B: 15 – 20 %, NK 5-10%). Las plaquetas son las más abundantes, seguida por neutrófilos, linfocitos, y otras células. •

• A parte de fagocitar (diapositiva 2.19), los macrófagos inician la respuesta inmune y son responsables de la hipersensibilidad retardada y los neutrófilos fagocitan en respuesta a señales (complemento y anticuerpos). Durante la Fagocitosis: se forman fagosomas y al fusionarse con lisosomas se lisa la bacteria.Los eosinófilos pueden llegar a fagocitar aunque su función principal es la respuesta frente a parásitos (diapositiva 2.20): los gránulos del eosinófilo les exocita y las sustancias liberadas (toxinas ) atacan al parásito.Tienen actividad citotóxica y neurotóxica.

•

•

• Exocitosis e inflamación: los mastocitos y basófilos reconocen patógenos concretos y liberan sus gránulos al medio, provocando reacciones de hipersensibilidad. En sus gránulos, se encuentran grandes cantidades de mediadores inflamatorios preformados (diapositiva 2.21) provocando: a)vasodilatación, b)quimiotáxis, c)edema (hinchazón), d) extravasación de células al tejido. Uno de los componentes de los gránulos provoca quimiotáxis , son las quimiocinas. Su concentración disminuye progresivamente al alejarse del foco de liberación y atraen a macrófagos y leucocitos y a mastocitos. • Las células NK realizan una función de vigilancia de ausencias , al perder una célula marcadores que deberían tener la asesinan. Esto sucede en procesos tumorales e infecciones virales.

Para realizar sus funciones, estas células presentan una serie de receptores en su superficie celular (diapositiva 2.22): a) a) Algunos reconocen estructuras del propio patógeno: existen en células de la inmunidad natural, fagocitos, dendrocitos e inflamocitos. Incluyen receptores MR (manosa), SR (scavenger), LPSR (lipopolisacáridos) que reconocen estas sustancias directamente en la superficie de los patógenos. b) b) Otros reconocen patógenos opsonizados por proteínas del sistema inmune: como las Inmunoglobulinas (FcR) o fragmentos de activación del sistema de complemento (CR). Estos receptores están presentes en células de la inmunidad innata (fagocitos, dendrocitos, inflamocitos, linfocitos NK) y de la inmunidad adaptativa (Linfocitos B). c) c) Receptores de linfocitos NK: NKPR1 (receptor de lisis) reconoce azúcares en la superficie de otras células , KIR (receptor de inhibición) reconoce péptidos propios en la cavidad de moléculas MHC de clase I. Hay un equilibrio entre receptores de lisis e inhibitorios (diapositiva 2.23) para decidir si la célula NK va a proceder o no a la lisis de la célula diana. d) d) Receptores específicos de linfocitos T y B: los linfocitos T presentan el TcR (en sus 2 formas: γ−δ o α−β) y los linfocitos B presentan el BcR (que incluye la Inmunoglobulina de superficie. Estos receptores reconocen el patógeno en pequeños péptidos dentro del antígeno HLA (caso del linfocito T) o intacto y en solución (caso del linfocito B). Además, los linfocitos T pueden ser de dos tipos: cooperadores (Th) o citotóxicos (Tc), según su función. En cada caso presentan un co-rreceptor diferente: CD4 y CD8 alternativamente que reconoce porciones conservadas de los antígenos HLA de clase II o clase I, respectivamente. 2.3

Los tejidos: el sistema Linfoide (diapositiva 2.23).

Los órganos linfoides se pueden clasificar en: órganos linfoides primarios o centrales y secundarios o periféricos (desde un punto de vista funcional) y encapsulados y difusos (desde un punto de vista anatómico-estructural).

En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo. En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo, MALT [tejido linfoide asociado a mucosas]) Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo (diapositiva 2.25), llegan a todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado Ducto (o conducto) torácico: la linfa se vuelca en la vena subclavia. No hay que confundir el concepto de “ganglio linfático” con el de folículo linfoide (diapositiva 2.26). Estos últimos no son otra cosa que acumulaciones de linfocitos que adquieren forma esférica. Es un modo, pues, de organización de tejidos linfoides. Existen folículos linfoides en todos los órganos linfoides encapsulados: ganglios, bazo, timo. Además, en los órganos linfoides difusos (como el MALT) se han observado la presencia de folículos linfoides en unas estructuras denominadas Placas de Peyer, pero no en el resto del tejido. 2.4 Órganos Linfoides Primarios. a) a) Médula Ósea: La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas primordiales pluripotentes (células stem) de la médula ósea a través de los linajes mieloide y linfoide. Durante la edad fetal estas funciones se realizan por el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento. Además, la médula ósea actúa como órgano linfoide secundario (diferenciación final de células B a células plasmáticas). b) b) Timo: Los precursores de los Linfocitos T llegan por vía arterial llegan a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula (diapositiva 2.27) .De la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación (diapositiva 2.28) consiste en la presentación por parte de las células epiteliales de sus proteínas HLA sucediendo la llamada selección positiva. Después las células dendríticas y los macrófagos enseñan a los timocitos los antígenos HLA con péptidos propios en su hendiduda (selección negativa).Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles linfocitos T. La selección positiva (elimina linfocitos T con receptores poco apropiados) se realiza en la corteza y en la selección negativa (médula ) se eliminan los linfocitos que reconocen elementos propios del organismo. 2.5 Órganos Linfoides secundarios: a) a) Ganglio Linfático (diapositiva 2.29): Presenta dos vías; las de entrada son conductos linfáticos aferentes , venas postcapilares y arterias postcapilares. La de salida es un conducto linfático eferente. Existen tres zonas estructuralmente distinguibles:

-corteza , en esta zona existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser primarios (presentan células B vírgenes en reposo) o secundarios (presentan centros germinales con Linfocitos B activados tras la presentación de antígenos) -paracorteza, muy rica en linfocitos T. -médula , en esta zona se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del ganglio. b) Bazo (diapositiva 2.30): En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos llegan por la arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y vasos linfáticos eferentes. En la pulpa blanca existen folículos linfoides. c) Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT): Son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas submucosas (diapositiva 2.31) de los tractos gastro-intestinal (GALT), respiratorio (BALT) y tracto génito-urinario. Tiene particular interés (dada su extensión) el tejido asociado a la mucosa gastro-intestinal o GALT. En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y vénulas además de un conducto linfático que recibe el nombre de “lacteal” (diapositiva 2.32). Los linfocitos están dispersos (tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las placas de Peyer (diapositiva 2.33), donde existen folículos linfoides no encapsulados pero que aparecen agrupados. 2.6 Recirculación de linfocitos en el organismo: Hay 2 sistemas circulatorios en el cuerpo: la sangre y la linfa. La sangre llega hasta todos los tejidos a través de arterias, arteriolas y capilares arteriales. Parte del fluido sanguíneo de los tejidos drena y entra en los conductos linfáticos eferentes. Así los canales linfáticos forman una red, cuando confluyen varios canales se constituyen los núdulos linfáticos a los que llegan varios conductos aferentes (de entrada), y que drenan por un único eferente (de salida). Finalmente, la linfa encuentra el camino hacia el llamado Ducto torácico que es donde la linfa se vuelca a la sangre (el ducto torácico se funde con la vena subclavia) (diapositiva 2.34). Una característica única de los linfocitos es que pueden cruzar el cuerpo a través de la sangre y la linfa. Este tráfico de sangre a linfa se denomina “recirculación linfocitaria”. Los linfocitos abandonan los tejidos infectados hacia los ganglios linfáticos regionales. Allí, son activados tras encontrar células presentadoras de antígeno. Una vez activados, vía conductos linfáticos se vuelcan en el ducto torácico a la circulación sanguínea. Y por último, a través de la circulación vuelven al tejido infectado para ejercer su función (diapositiva 2.35).