Tema 18

Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc

18. ANEMIAS MACROCITARIAS Anemias caracterizadas por eritrocitos grandes con contenido normal de HB. Se clasifican en: 1. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS (las más frecuentes): - Síntesis alterada de DNA con maduración anormal de eritrocitos y también de plaquetas y leucocitos (pancitopenia) - Alteración de otras células de proliferación rápida 2. ANEMIAS NO MEGALOBÁSTICAS o Alcoholismo o Insuficiencia hepática o SMD (síndrome mielodisplásico) o Hipotiroidismo o Insuficiencia medular

1. ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: Son las anemias macrocíticas más frecuentes. Sus características son:  Se deben a un déficit de vitamina B12 fundamentalmente, aunque también pueden deberse a falta de ácido fólico, a un déficit mixto, o a interferencia en su metabolismo. Este déficit origina una síntesis defectuosa de ADN en los eritroblastos. Éstos no maduran adecuadamente en la médula ósea y se produce una anemia arregenerativa. 

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La anemia es la manifestación más frecuente, pero toda la hematopoyesis puede verse afectada (bicito o pancitopenia), con alteraciones en la formación de las series megacariocítica y mieloide. Características de los eritroblastos: asincronismo madurativo núcleo-citoplasma macroovalocitos (aparecen en ocasiones) cromatina inmadura (se ve rápidamente en el frotis)

FISIOPATOLOGÍA DE LA MACROCITOSIS: 

El defícit de B12 o Fólico provoca un trastorno de la síntesis de DNA en todas las células, aunque tiene mayor expresión en

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Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc células hematopoyeticas. Sin embargo tiene escasa repercusión en síntesis RNA y proteínas.  Aparece asincronismo madurativo núcleo-citoplasma, que se traduce en una hematopoyesis megaloblástica: La célula no puede completar la división celular y aumenta el nº de células con DNA entre 2N y 4N (la cromatina tiene aspecto inmaduro y aumenta el tamaño celular). Esto afecta a las 3 series hematológicas. La alteración concreta que produce un retraso en la mitosis y en la maduración nuclear consiste en una depleción de timidin trifosfato. Ésta puede deberse a: 1) Déficit de B12, de ácido fólico o déficit mixto 2) Administración de fármacos que interfieren con el metabolismo del DNA 3) Alteración heredada de síntesis de DNA

1) DÉFICIT DE B12 O ÁCIDO FÓLICO ETIOPATOGENIA: A. Ciclo de la vit. B12: - está presente en carne, huevos, productos lácteos - su absorción se realiza en el intestino delgado, concretamente en el íleo. Está ligada a la proteína “factor intrínseco” (FI). (Como veremos a continuación, las alteraciones relacionadas con esta proteína son la causa más frecuente de anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12) - su transporte está ligado a proteínas de la sangre: transcobalaminas (en particular la II) - es utilizada en la MO y depositada en el hígado Las necesidades diarias son pequeñas (3-5 ug), y son cubiertas sin problemas con una alimentación correcta. La mayoría de veces (85%), el déficit de vit B12 se debe al déficit de factor intrínseco, que impide la absorción de la vitamina en el íleon (como en la gastritis atrófica autoinmune, que veremos a continuación). Por ello, incluso aunque no haya síntomas gástricos, hay que hacer un test de Shilling y una endoscopia con biopsia gástrica.

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B. Ciclo de los folatos: -

distribución amplia en la alimentación son destruidos por el calor absorción en el intestino delgado a diferencia de la B12 no existe reserva en los depósitos

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: 

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Comunes al déficit de ácido fólico/vit B12: Síndrome anémico Lengua depapilada, dolorosa y roja: es necesario un gran déficit para que aparezcan estos síntomas. Se veían antes en los viajes transatlánticos en que sólo se comían conservas y no frutas, etc. diarrea Propias del déficit de vit B12: Síndrome neurológico: trastornos sensitivos, de la marcha, mentales…se atribuyen a un acúmulo de propionil co-A.

MANIFESTACIONES DE LABORATORIO: 

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Anemia macrocítica normocrómica (los valores de hemoglobina son normales) Disminución de plaquetas y leucocitos Frotis de sangre:

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Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc Anisocitosis/poiquiilocitosis moderada (aparecen hematíes de diferentes tamaños y formas) Células nucleares Policromatofilia Anillos de Cabot (inclusiones en los hematíes) Hipersegmentación de neutrofilos MO hipercelular Déficit de folatos y B12 en suero -

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(neutrófilo hipersegmentado) diferentes tamaños=anisocitosis,

(hematíes de con abundantes

hematíes macrocíticos). Célula nucleada (en el centro) Policromatofilia (en la célula de la derecha)

(neutrófilos hipersegmentados y hematíes de diferentes formas=anisopoiquilocitosis) T. 18 Hematología 4

Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc A. Y ahora retomamos la ANEMIA POR DÉFICIT DE B12, para centrarnos en ella exclusivamente: ETIOLOGÍA: 

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Dieta inadecuada (poco frecuente): vegetarianismo estricto, desnutrición grave… Trastornos del metabolismo (raros) - Déficit de transcobalamina II - Homocistinuria

Absorción inadecuada!!: anemia perniciosa, gastrectomía, fármacos, síndromes de malabsorción (Anemia perniciosa, Sprue/celiaquía, resecciones de intestino, insuficiencia pancreática, diverticulitis, parásitos/bacterias (competición)…) 

El 85% son debidas a la falta de FI por atrofia gástrica en la ANEMIA

PERNICIOSA: Consiste en una gastritis atrófica autoinmune en que se secretan anticuerpos anti-célula parietal y FI. Como consecuencia del déficit de FI resultante se produce un déficit de absorción de la B12. Es la anemia megaloblástica más frecuente en la población mayor de 65 años: 2% (aunque es mucho menos frecuente que la anemia ferropénica). CLÍNICA:  Sdr anémico  Digestiva: dispepsia, glositis  Neurológicos: “mielosis funicular”, combinación de síntomas de afectación piramidal y de cordones posteriores (Romberg+, alteración de la sensibilidad profunda…). Es lo más característico, ya que las cifras de hemoglobina son discretas, y si no nos fijamos en el VCM de los hematíes no lo diagnosticaremos. Síndrome anémico Alteraciones epiteliales Parestesias Trastornos gastrointestinales Dolor bucal o lingual Pérdida de peso Trastornos neurológicos

58% 30% 13% 11% 7% 5% 3%

Sólo en def. B12: Neuropatía periférica, degeneración combinada subaguda (mielosis funicular) y desmielinización cerebral focal. T. 18 Hematología 5

Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc DIAGNÓSTICO: 

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Test específicos para la Anemia perniciosa Análisis de jugo gástrico: Aclorhidria pentagastrinresistente Gastroscopia/biopsia: atrofia gástrica Anticuerpos frente a células parietales y FI Test de Schilling Otras Pruebas Test de malabsorción B. ANEMIA POR DÉFICIT FOLATOS:

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Dieta inadecuada: pobres, viejos, alcohólicos Aumentos de requerimientos (embarazo, anemia hemolítica, leucemia) Malabsorción Pérdida aumentada: hemodiálisis Competencia por fármacos: contraceptivos, anticoagulantes, fenobarbital

PATRÓN SÉRICO DE VITAMINA B12 Y FÓLICO EN DIFERENTES SITUACIONES DE DÉFICIT VITAMÍNICO: Normal

Def.B12

Def. Fol

Def.B12/Fol. • • •

VitaminaB12 (pg/ml) 200-900 < 200 < 100 (50%) Folato sérico (ng/ml) < 3 (25%)

5-30

< 100 N o > 30

Folato eritrocitario (ng/ml) 150-800 < 150 100 < 150

TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: T. 18 Hematología 6

No <3 <

Carolina Martes 22 de Abril ´08 Ana LLuc  Por déficit de vit B12: hidroxicobalamina (Hidroxil B1, B6, B12®) intramuscular a dosis de 100 µg/día, 15 días. Como tratamiento de mantenimiento 1.000 µg/mes (indefinido: toda la vida en causas irreversibles, o hasta la corrección de la causa).  Por déficit de ácido fólico: ácido fólico(AcFol®)  por vía oral a dosis de 5mg/día durante 4 meses. Las dosis de mantenimiento son 5 mg/mes (cuando persiste la causa).  Hasta que se conozca el déficit: vit B12 1000 µg/día durante 7 días y ácido fólico 4mg/día por vía oral.

2. ANEMIAS NO MEGALOBLÁSTICAS: • Alcoholismo (la causa es multifactorial): recitulocitosis (los reticulocitos son células grandes, por lo que si predominan en la anemia, ésta será macrocítica) (los reticulocitos se producen como consecuencia de las hemorragias, lípidos de membrana…) Déficit de folatos • Enfermedades hepáticas: Aumento de lípidos de membrana. Reticulocitosis • Hemólisis o posthemorragia: reticulocitosis • Hipotiroidismo: mecanismo desconocido • Anemia aplásica: mecanismo desconocido

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