Tdm

Monitorização de Fármacos A monitorização de fármacos (TDM) é um processo em que a concentração de uma substância química administrada a um indivíduo com fim terapêutico ou de diagnóstico, é observada, registada ou detectada A farmacoterapia é a parte da farmacologia que diz respeito à aplicação ou administração de fármacos a doentes com o propósito de prevenir e tratar uma doença Para que a prática clínica seja efectiva, a farmacodinâmica e a farmacocinética dos fármacos deve ser conhecida TDM = Therapeutic Drug Monitoring

Monitorização de Fármacos O rápido desenvolvimento da monitorização terapêutica ocorreu entre os anos de 1960/70, fruto do desenvolvimento de: Fármacos de relevante eficácia, mas com estreita margem terapêutica Técnicas analíticas exactas, precisas, sensíveis e específicas para as determinações de fármacos nos fluidos biológicos Computadores e programas informáticos com capacidade de análise dos dados farmacocinéticos e de antecipar as doses, de acordo com os regimes posológicos em curso

Monitorização de Fármacos Farmacocinética - “ o que o corpo faz ao fármaco” – Descreve o processo pelo qual o fármaco entra no organismo, a biotransformação que sofre, a sua distribuição e a dos seus metabolitos pelos tecidos e a eliminação do fármaco e seus metabolitos Farmacodinâmica - “o que o fármaco faz ao corpo” – Permite compreender o processo de interacção das substâncias farmacologicamente activas com os locais alvo e as consequências bioquímicas e fisiológicas que promovem, quer sejam efeitos terapêuticos ou adversos

Monitorização de Fármacos Conceptualmente podem relacionar-se: Farmacocinética

Regime posológico

Farmacodinâmica

Concentração No sangue

No local de acção

Efeito

Monitorização de Fármacos Farmacocinética Clínica É uma área científica, emergente da Farmacologia, que estuda a acção dos fármacos sobre o corpo humano ao longo de um período de tempo, mediante o conhecimento dos processos LADME:

libertação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção que definem e condicionam a evolução das concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo

Monitorização de Fármacos Libertação Compreende o conjunto de processos mediante os quais o fármaco abandona a forma farmacêutica, através da qual foi administrado Absorção Constitui o processo pelo qual, após a libertação, o fármaco transpõe as membranas fisiológicas que separam o local da absorção da circulação sistémica A absorção segue normalmente uma cinética de primeira ordem, ou seja, a velocidade do processo é proporcional à quantidade de fármaco que se encontra a um determinado tempo no local de absorção, sendo Ka a constante de velocidade de absorção

Monitorização de Fármacos Distribuição É o processo ou conjunto de processos pelos quais o fármaco acede aos diferentes órgãos e tecidos corporais a partir da circulação sistémica Expressa-se globalmente por um parâmetro farmacocinético que é o volume de distribuição (Vd), que representa uma constante de proporcionalidade entre a quantidade de fármaco no organismo e a sua concentração plasmática Metabolismo Descreve o processo de formação de um ou mais produtos, designados metabolitos, que nem sempre são inactivos (exºBZDs)

Monitorização de Fármacos Excreção Corresponde à saída do fármaco do organismo, tanto na sua forma inalterada como na forma de produtos resultantes da biotransformação A eliminação de fármacos pode ser descrita mediante três parâmetros farmacocinéticos: „ „ „

a constante de velocidade de eliminação (Ke) a semi-vida de eliminação (t½) a clearance (CL)

Monitorização de Fármacos Semi-vida de eliminação (t½) Define-se como o período de tempo necessário para que a quantidade de fármaco no organismo ou a sua concentração plasmática se reduza a metade É, possivelmente, o parâmetro farmacocinético mais usado na prática clínica

Monitorização de Fármacos Administração em doses múltiplas Um regime de doses múltiplas caracteriza-se pela administração de uma dose de manutenção a intervalos de tempo definidos, denominados intervalos de dosificação ou intervalos posoló-

gicos

Estes regimes posológicos devem estar programados por forma a que se alcancem concentrações adequadas de fármaco, dentro de determinada margem terapêutica, sem que haja excessiva flutuação ou acumulação de fármaco no organismo Para isso há que conhecer os parâmetros cinéticos do fármaco após a administração de uma dose única

Monitorização de Fármacos A determinação da concentração do fármaco no organismo após a sua administração extravasal, dá origem a uma curva de níveis plasmáticos-tempo em que o ramo ascendente corresponde à absorção e o ramo descendente corresponde aos processos de distribuição e eliminação do fármaco CME – Concentração mínima eficaz <> ao mínimo de fármaco nos receptores para que se produza o efeito desejado CMT – Concentração máxima tolerada <> à concentração em que começam a manifestar-se os efeitos indesejados

Monitorização de Fármacos Administração em doses múltiplas A administração de doses sucessivas produz um incremento progressivo das concentrações plasmáticas máximas (CMT) e mínimas (CME), como consequência da existência de concentrações residuais no final de cada um dos intervalos posológicos Esse incremento continuará até que se igualem as velocidades de administração e eliminação do fármaco, alcançando-se então o

estado de equilíbrio estacionário (steady-state)

Na prática clínica, esse estado atinge-se depois de transcorridas 5 semi-vidas de eliminação

Monitorização de Fármacos Administração em doses múltiplas

Monitorização de Fármacos Administração em perfusão contínua (via i.v.)

A

Monitorização de Fármacos Modelos farmacocinéticos Foram concebidos para que seja correcta a interpretação das relações existentes entre as concentrações e o efeito farmacológico, simplificando o complexo sistema biológico que é o organismo e os processos que o fármaco nele experimenta São concebidos mediante o desenvolvimento de funções matemáticas que permitem de uma forma concisa expressar relações quantitativas Para a simulação dos processos LADME podem utilizar-se diversos tipos de modelos matemáticos, a partir dos quais se desenvolvem as equações que descrevem a evolução temporal das concentrações plasmáticas no organismo

Monitorização de Fármacos São, fundamentalmente, dois os tipos de modelos: 1. Modelos compartimentais Representam o organismo como uma série de compartimentos ligados entre si de forma reversível Podem ser mono-, bi- ou multicomportamentais conforme o comportamento do fármaco no organismo 2. Modelos fisiológicos Têm por base conhecimentos anatomo-fisiológicos Podem aplicar-se a diferentes espécies animais e com alguns fármacos podem extrapolar-se, para o homem, os resultados obtidos de forma simples e fiável

Monitorização de Fármacos Conceptualmente, o fármaco tem um comportamento dinâmico e a velocidade dos processos quantifica-se mediante constantes de velocidade de entrada e de saída do compartimento

Monitorização de Fármacos A optimização dos tratamentos, que implica alcançar a máxima eficácia do medicamento num menor tempo possível e com um risco mínimo de toxicidade, redundam numa vantagem para o doente Farmacocinética clínica

Monitorização Laboratório

Prática clínica

Monitorização de Fármacos Os modelos Farmacocinéticos são úteis para: 1. Prever concentrações plasmáticas, tecidulares e urinárias associadas a qualquer regime de dosificação 2. Calcular o regime de dosificação óptimo para cada doente, permitindo a individualização posológica 3. Avaliar a possível acumulação do fármaco e/ou seus metabolitos no organismo 4. Correlacionar as concentrações do fármaco com efeitos farmacológicos e/ou toxicológicos 5. Avaliar as diferenças na biodisponibilidade e bioequivalência das formulações 6. Descrever o efeito das alterações fisiológicas e/ou patológicas na absorção, distribuição e eliminação dos fármacos 7. Explicar as interacções farmacológicas

Monitorização de Fármacos Benefícios directos „ „ „ „ „ „ „

Redução do tempo de internamento Redução de efeitos adversos e custos inerentes Maior controlo terapêutico Redução da mortalidade e morbilidade Redução do custo em fármacos, especialmente os i.v. Redução do número de colheitas desadequadas Redução dos custos em laboratório

Monitorização de Fármacos Benefícios indirectos „

Educação sanitária Š Hábitos terapêuticos Š Adesão à terapêutica Š Importância da farmacocinética

„

„

Compilação de informação relevante para investigação clínica Contribuição para uma melhoria da terapêutica no geral (identificando sub-populações e/ou factores com necessidades de dosificação e/ou respostas diferentes)

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Aminoglucosidos: „ „ „ „ „ „

Amicacina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Kanamicina Estreptomicina

Monitorização de Fármacos Aminoglucosidos Tratamento em início – Obter 2 ou 3 amostras de sangue após a administração da primeira dose e de acordo com o intervalo posológico (IP) IP 8h 2, 4 e 6 h pós-infusão 12 h 2, 5 e 8 h pós-infusão >12 h 6, 12 e 18 ou 24 h pós-infusão

Tratamento já em curso – Deve, também, obter-se mais uma amostra antes da próxima administração

Querendo reduzir para apenas 2 amostras – Obter uma amostra imediatamente antes da administração da dose e a outra 2 h após isso

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Antidepressivos tricíclicos: „ „ „

Amitriptilina Imipramina Nortriptilina

Monitorização de Fármacos Antidepressivos tricíclicos Tratamento em início – Monitorizar, mas nunca antes do 7º dia sobre o início do tratamento ou ajuste posológico. A oportunidade de obtenção da amostra de sangue dependerá do intervalo posológico (IP) IP -

8h 12 h 24 h

Pré-dose Pré-dose > 10 h pós-dose

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Antiepilépticos: Tempo mínimo de tratamento antes de TDM „ „ „ „

Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Ác. Valpróico

2-4 sem 7-10 dias 3-4 sem 1-3 dias

Tempo de colheita Pré-dose Pré-dose >8 h pós-dose Pré-dose

Após um ajuste posológico devem ser respeitados os mesmos intervalos de tempo, excepto para a CBZ que é de 4-5 dias (fenómeno de auto-indução)

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Lítio: Nunca antes de 12 horas sobre a toma (tolerância de +/- 30 minutos) A concentração obtida às 24 h é já um bom indicador sobre a dose de manutenção Dosear cada 2 a 6 meses ou nos ajustes posológicos

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Digoxina: Nunca antes de 10 horas sobre o início do tratamento (i.v. ou oral)

Os efeitos farmacológicos e tóxicos correlacionam-se melhor com as concentrações tissulares do que com as plasmáticas O pico plasmático acontece às 2 a 3h após a dose oral, mas a nível de tecidos só ocorre pelas 6 a 10h

Monitorização de Fármacos Oportunidade e frequência de colheitas Teofilina: Perfusão I.V. Paciente Tempo de colheita Crianças, adultos fumadores ≥ 24 h pós-infusão Adultos não fumadores 36-48 h pós-infusão Insuf. Cardíaca e/ou hepática >48 h pós-infusão Terapia oral Imediatamente antes da administração da dose Nunca antes do 3º dia de tratamento Em caso de suspeita de toxicidade convém determinar o nível máximo: 1-2h e 3-6h pós-dose para formulações convencionais ou retardadas, respectivamente

Monitorização de Fármacos Fármaco

Nível Terapêutico

Nível Tóxico

Carbamazepina

4 a 12 μg/mL

> 15 μg/mL

Fenitoína

10 a 20 μg/mL

> 20 μg/mL

Fenobarbital

15 a 40 μg/mL

> 55 μg/mL

Ác. Valpróico

50 a 100 μg/mL

> 100 μg/mL

Lítio

0,8 a 1,2 mmol/L

> 2,0 mmol/L (Letal > 3,0 mmol/L)

Digoxina

0,8 a 2,0 ng/mL

> 2,5 ng/mL

Teofilina

10 a 20 μg/mL

> 20 μg/mL (Letal > 30 μg/mL)