Tdm Booklet Practical Guidev3

Dept of pharmacology & biochemistry lab

A Practical guide for  optimization TDM (1) Prepared by Dr. Ahmed Shaker Ali [email protected]

Drug monitoring specialist at KAUH 1997­2007                     Associate professor of pharmacology dept of pharmacology 2007­2009

TDM-our Logo

Optimal sampling

Dose adjustment

Accurate analysis

Interpretation 6/27/2006

Ahmed S. Ali

5

1430 H/ 2009

2

 Dept of pharmacology & biochemistry lab                                              ..........................................      2  ..................................................................................................................................................................................                                                                                                                                                                                     2    

 1430 H/  2009                                                                                               ...........................................................................................      2  INTRODUCTION                                                                                                                              ..........................................................................................................................      4  BASIC PHARMACOKINETIC PARAMETERS                                                                              .........................................................................      4  VARIABILITY IN  PK PARAMETER VALUES                                                                              .........................................................................      5    WHAT IS TDM ?                                                                                                                             .......................................................................................................................      8  Indication of  TDM:                                                                                                                                                      ..................................................................................................................................................      8  Criteria for Optimal TDM service                                                                                                                                ............................................................................................................................      8

 GENERAL GUIDELINES                                                                                                                 .............................................................................................................      9  1. OPTIMIZING TDM OF ANTIEPILEPTIC DRUGS                                                                     ...............................................................      9  1.1. Justify is the purpose of monitoring                                                                                                                       ...................................................................................................................      9  1.2.Consider the method of analysis, units                                                                                                                    ...............................................................................................................      9  1.3. considereMonitoring of  other parameters                                                                                                             ........................................................................................................      9  1.4. Consider a schedule for starting &  repeating TDM                                                                                              .........................................................................................      9  1.5. Insure optimal sampling                                                                                                                                         ....................................................................................................................................      9  1.6. Consider the following Criteria for judging the results                                                                                        ...................................................................................       10  1.7. Consider Other factors may influence serum levels:                                                                                            .......................................................................................       10  1.8 Enhance patient compliance,                                                                                                                                 .............................................................................................................................       11

 1.2.OPTIMIZING TDM OF  ANTIBIOTICS.                                                                                 .............................................................................       12  1.2.1.Introduction.                                                                                                                                                        ....................................................................................................................................................       12  1.2.2 Justify the reason for TDM,                                                                                                                                ...........................................................................................................................       12  1.2.3 Provide clear instructions  for sampling                                                                                                             .........................................................................................................       12  1.2.4 Provide  essential information  :                                                                                                                         ....................................................................................................................       12  1.2.5  Consider the following points before  interpretation of results.                                                                        ....................................................................       12  1.2.6­ Pharmacokinetic (PK) approach for optimal dosing                                                                                         ....................................................................................       13

 1.3. OPTIMIZING TDM OF   CYCLOSPORINE A                                                                        ...................................................................       14  1.3.1. Introduction:                                                                                                                                                       ..................................................................................................................................................       14   1.3.2.Trough level monitoring (C­0) is simple but of little benefit                                                                            .......................................................................       14  1.3.3.Area under curve monitoring (AUC) is accurate but not practical                                                                     ................................................................       14  1.3.4. Two­hour post dose monitoring (C­2) is simple and accurate                                                                           ......................................................................       14  1.3.4 Recommended Target .C­2 levels  ±20 % in adult KTP11                                                                                 .............................................................................       15

 1.4. INTERPRETATION OF SERUM DRUG LEVELS                                                                  ..........................................................       15  1.4.1.Judgment is essential                                                                                                                                          ......................................................................................................................................       15  1.4.2. Management of abnormal values                                                                                                                      .................................................................................................................       15  1.4.2.1. verify  analytical or pre­analytical errors.                                                                                                       .................................................................................................       15  1.4.2.2.Review patient’s specific data & investigations                                                                                              ..........................................................................................       15  1.4.2.3  Consider the  PK/PD variables                                                                                                                       ................................................................................................................       15  1.4.2.4. Consider other  reasons                                                                                                                                  .............................................................................................................................       17

 II­ OPTIMAL SAMPLING FOR TDM                                                                                            ........................................................................................       17  2.1. Introduction:                                                                                                                                                         ...................................................................................................................................................       17  2.2.Optimal sampling time:                                                                                                                                         ....................................................................................................................................       18  2.2.10. optimal sampling time & reference range , notes about individual drugs are provided in part 2.                   ...............       20

 REFERENCES                                                                                                                                  .............................................................................................................................       21  4.1 references for Sections 1.1, 1.2 & 1.4                                                                                                                     .................................................................................................................       21  4.3. References for Section 1.3                                                                                                                                    ................................................................................................................................       21  4.3. Additional references for aminoglycosides                                                                                                          .....................................................................................................       22

2

3

INTRODUCTION Pharmacokinetics: Study of the time course of a drug and its metabolites in the body   after administration by any route. An appropriate response to a drug requires the appropriate concentration of drug at the  site   of   action.   The   dosage   regimen   required   to   attain   and   maintain   the   appropriate  concentration depends on Pharmacokinetics. The appropriate concentration and dosage  regimen   depend   on   the   patient's   clinical   state,   severity   of   the   disorder,   presence   of  concurrent disease, use of other drugs, and other factors. Because of individual differences, drug administration must be based on each patient's  needs­­traditionally,  by empirically  adjusting  dosage  until the   therapeutic  objective  is  met. This approach is frequently inadequate because optimal response may be delayed or  serious toxic reactions may occur. Alternatively, a drug can be administered according to  its expected absorption and disposition (distribution and elimination­­ in a patient, and  dosage can be adjusted by monitoring plasma drug concentration and drug effects. This  approach requires knowledge of the drug's pharmacokinetics as a function of the patient's  age and weight and the kinetic consequences of concurrent diseases (eg, renal, hepatic,  or cardiovascular disease or a combination of diseases).

BASIC PHARMACOKINETIC PARAMETERS The   pharmacokinetic   behavior   of   most   drugs   can   be   summarized   by   the   following  parameters, whose formulas are listed in table 1 the parameters are constants, although  their values may differ from patient to patient and in the same patient under different  conditions. Bioavailability expresses the extent of drug absorption into the systemic circulation  The  absorption   rate   constant  expresses   the   speed   of   absorption.   These   parameters  influence   the   maximum   (peak)   concentration,   the   time   at   which   the   maximum  concentration occurs (peak time), and the area under the concentration­time curve (AUC)  after a single oral dose. During long­term drug therapy, the extent of absorption is the  more important measurement because average concentration depends on it; the degree of  fluctuation is related to the absorption rate constant. The apparent volume of distribution is the amount of fluid that would be required to  contain the drug in the body at the same concentration as in the blood or plasma. It can  be   used   to   estimate   the   dose   required   producing   a   given   concentration   and   the  concentration expected for a given dose. The unbound concentration is closely associated  with drug effects, so  unbound fraction  is a useful measure, particularly when plasma  protein   binding   is   altered­­e.g.,   by   hypoalbuminemia,   renal   or   hepatic   disease,   or  displacement interactions. The apparent volume of distribution and the unbound fraction  in plasma are the most widely used parameters for drug distribution 

4

The rate of elimination of a drug from the body varies with the plasma concentration.  The   parameter   relating   elimination   rate   to   plasma   concentration   is  total   clearance,  which   equals   renal   clearance   plus   extra   renal   (metabolic)   clearance   The  fraction,  excreted unchanged  helps assess the potential effect of renal and hepatic diseases on  drug   elimination.   A   low   fraction   indicates   that   hepatic   metabolism   is   the   likely  mechanism of elimination and that hepatic disease may therefore affect drug elimination.  Renal   diseases   produce   greater   effects   on   the   kinetics   of   drugs   with   a   high  fraction  excreted unchanged. The extraction rate of a drug from the blood by an eliminating organ, such as the liver,  cannot exceed the rate of drug delivery to the organ. Thus, clearance has an upper limit,  based on drug delivery and hence on blood flow to the organ. Furthermore, when the  eliminating organ is the liver or gut wall and a drug is given orally, part of the dose may  be metabolized as it passes through the tissues to the systemic circulation; this process is  called first­pass metabolism. Thus, if extraction (clearance) of a drug is high in the liver  or   gut   wall,   oral   bioavailability   is   low,   sometimes   precluding   oral   administration   or  requiring   an   oral   dose   much   larger   than   an   equivalent   parenteral   dose.   Drugs   with  extensive   first­pass   metabolism   include   hydralazine,   isoproterenol,   lidocaine,  meperidine,   morphine,   nifedipine,   nitroglycerin,   propranolol,   testosterone,   and  verapamil. The elimination rate constant is a function of how a drug is cleared from the blood by  the eliminating organs and how the drug distributes throughout the body. Half­life (elimination)  is the time required for the plasma drug concentration or the  amount of drug in the body to decrease by 50%. For most drugs, half­life remains the  same   regardless   of   how   much   drug   is   in   the   body.   Exceptions   include   phenytoin,  theophylline, and heparin. Mean residence time (MRT), another measure of drug elimination, is the average time  a drug molecule remains in the body after rapid IV injection. Like clearance, its value is  independent of dose. After an IV bolus, AUMC is the area under the first moment of the plasma concentration­time curve. For a  drug with one­compartment distribution characteristics, MRT equals the reciprocal of  the elimination rate constant.

VARIABILITY IN PK PARAMETER VALUES Many factors affecting pharmacokinetic parameters should be considered when tailoring  drug   administration   for   a   particular   patient.   Even   with   dosage   adjustment,   however,  sufficient variability usually remains; thus, drug response and, in some cases, plasma  drug concentration must be closely monitored.

5

Age and weight: For some drugs, the effects of age and weight on pharmacokinetics  are well established. For persons aged 6 mo to 20 yr, renal function appears to correlate  well   with   BSA.   Thus,   for   drugs   primarily   eliminated   unchanged   by   renal   excretion,  clearance in children varies with age according to change in BSA. For persons > 20 yr,  renal function decreases about 1%/yr. Thus, dosage of these drugs can be adjusted by  age. BSA also correlates with metabolic clearance in children, although exceptions are  common. For newborns and infants, renal and hepatic functions are not fully developed,  and generalizations, except for the occurrence of rapid change, are less accurate. Renal function impairment: Renal clearance of most drugs appears to vary directly  with creatinine clearance, regardless of which renal disease is present. The change in  total clearance depends on the contribution of the kidneys to total elimination. Thus, total  clearance   should   be   proportional   to   renal   function   (creatinine   clearance)   for   drugs  excreted unchanged and to be unaffected for drugs eliminated by metabolism. Renal   failure   may   change   the   apparent   volume   of   distribution,   which   decreases   for  digoxin because of decreased tissue binding and increases for phenytoin, salicylic acid,  and many other drugs because of decreased binding to plasma proteins. Physiologic stress: Concentration   of   the   acute­phase   protein   1­acid   glycoprotein  increases during physiologic stress (eg, MI, surgery, ulcerative colitis, Crohn's disease).  Consequently,   the   of   several   drugs   (eg,   propranolol,   quinidine,   disopyramide)   to   this  protein   increases,   and   the   apparent   volume   of   distribution   of   these   drugs   decreases  accordingly. Hepatic disease: Hepatic   dysfunction   can   change   metabolic   clearance,   but   good  correlates or predictors of the changes are unavailable. Hepatic cirrhosis can dramatically  reduce drug metabolism and often results in reduced plasma protein binding because of  lowered plasma albumin. Acute hepatitis, with elevated serum enzymes, usually does not  alter drug metabolism. Other diseases: Heart failure, pneumonia, hyperthyroidism, and many other diseases  can alter the pharmacokinetics of drugs. Drug interactions: Pharmacokinetic parameter values and, therefore, drug response  may be affected by drug interactions. Most interactions are graded, and the extent of the  interaction depends on the concentrations of both drugs. Thus, determining and adjusting  drug dosage is difficult  Dosage: In some instances, changes in dose, dosing rate, or duration of therapy alter a  drug's   kinetics.   For   example,   as   dose   is   increased,   the   bioavailability   of   griseofulvin  decreases because of the drug's low solubility in the fluids of the upper GI tract. For  phenytoin, steady­state plasma concentration increases disproportionately when dosing  rate is increased, because the metabolizing enzyme has a limited capacity to eliminate  the drug, and the usual dosing rate approaches the maximum rate of metabolism. Plasma  carbamazepine   concentration   decreases   during   long­term   use   because   carbamazepine  induces   its   own   metabolism.   Other   causes   of   dosage­dependent   kinetic   changes   are  6

saturable plasma protein and tissue binding (eg, phenylbutazone), saturable secretion in  the kidneys (eg, high­dose penicillin), and saturable metabolism during the first pass  through the liver (eg, propranolol).

7

WHAT IS TDM ? Therapeutic drug monitoring (TDM) is the process of quantifying drug  concentrations in  patients and using these measurements to design individualized  dosing regimens (dose,  formulation, route, and frequency of  administration). The potential  for TDM to improve  care is being increasingly recognized When performed correctly, TDM has been shown  to efficiently maximize efficacy and minimize toxicity in many patient populations   TDM  has   become   a   routine   method   to   maintain   "therapeutic"  concentrations   of   numerous  drugs   .   However,   it   requires  drug   concentrations   to   be   interpreted   for   each   specific  patient's  complete   clinical,   pharmacokinetic,   and   pharmacodynamic   information.  Unfortunately,   too   many   laboratories   report   (and   laboratory  certifying   bodies   accept)  "numbers only"—i.e., concentration  without complete and accurate medical and drug  dosing information.  When done poorly, as in a "numbers only" laboratory, TDM has  not  been effective and can be dangerous (1 ­3 ). Indication of TDM: oDrugs with a narrow therapeutic index  where therapeutic drug levels do not differ  greatly from levels associated with serious toxicity .e.g  digoxin  oPatients who have impaired clearance of a drug with a narrow therapeutic index are  candidates   for   drug   monitoring..   Example:   Patients   with   renal   impairment     have  decreased clearance of vancomycin and therefore are at a higher risk for vancomycin  toxicity. oDrugs whose toxicity is difficult to distinguish from a patient’s underlying disease  may require monitoring. Example: Theophylline in patients with chronic obstructive  pulmonary disease. oDrugs whose efficacy is difficult to establish clinically May require monitoring of  plasma levels. Example: Phenytoin. Criteria for Optimal TDM service  A   good   clinical   indication   for   the   test   such   as   :   no   response   to   treatment;  suspected non­compliance; signs of toxicity;  The collection of an appropriately timed and dated specimen with proper patient  information;  Adequate clinical information to allow the interpretation of results.

8

GENERAL GUIDELINES 1. OPTIMIZING TDM OF ANTIEPILEPTIC DRUGS Commonly   monitored   anticonvulsant   drugs   ACDs   are     carbamazepine,   phenytoin,  Valproic acid, & Phenobarbital.   The following   guidelines aims to optimize TDM of  these  ACD in case of long­term therapy of epilepsy in children and adults  1.1. Justify is the purpose of monitoring • Clinician   must   specify   the   reason   for   TDM   in   the   request   form     to   support  interpretation. • TDM of  ACDs  may have several purposes: • monitoring compliance  • following the results of AED dosage changes  • establishing a patient's maximum tolerated serum level  • looking for early signs of adverse effects (e.g., hepatic ) • Support management of toxicity  • Inadequate response, or altered clinical response ; etc • Management of drug interactions especially with other ACDs. 1.2.Consider the method of analysis, units Monitoring of   Total AED serum levels is the most common procedure. Total serum  levels can be misleading in some patients. Free unbound serum levels of phenytoin and  valproate should be checked in patients with low albumin levels or patients who are  taking multiple drugs that are tightly protein­bound. Results may presented in ug/ml or  umol/L,   appropriate   conversion   is   required   to   compare   results   from   different   labs   if  different units are used.    1.3. considereMonitoring of other parameters In many cases Serum level alone don’t insure safe use of ACDs   Other tests may include  measurements of electrolyte levels, liver and kidney function tests, and blood­cell counts,  depending on the patient's history and the type of adverse effects reported with the AED  being used. 1.4. Consider a schedule for starting & repeating TDM TDM often performed after initiation of   treatment and should be repeated at   the at  steady state .The frequency of testing usually requires clinical judgment on the necessity  for testing.  For  example   when  high  level  (  up  side  of  ref range  )   of  phenytoin   or  Phenobarbital is observed, further follow up must be considered   to insure no further  accumulation . 1.5. Insure optimal sampling At  steady   state   optimal  sampling  time  is   not  critical   for   Phenobarbital,   phenytoin  &  carbamazepine due to long half­life. i.e random sample are practically  acceptable.  However the optimal sampling time given below provide more consistent results   9

  To evaluate efficacy ,  Obtain a trough level (just before next dose), once the steady state conditions have been  reached, (  practically after 4­5 half­lives of the drug ) Written instructions  to the patient  :  “do not take your morning pill until you have had your blood taken

  Transiant toxicity:  Collect blood samples when the signs of toxicity are present (usually associated with  peak  level;  1­2 hr after  IV  dose  or 4­6  hr  after oral  administration    of conventional  formulations of phenytoin or carbamazepine , and 2­3 hr in case of Valproic acid   ) .  Written instructions  to the patient   “go to the lab and have your blood taken when your  symptoms are present   Management of toxicity   Collect a Random sample, repeat measurement in view of the observed  level and clinical  need  1.6. Consider the following Criteria for judging the results Clinical Judgment  Drug concentrations can’t replace clinical assessment of patients for efficacy and adverse  effects.   The drug concentration can only be regarded as a guide for dose adjustment  Dosages should be changed based on clinical grounds such as seizure breakthrough or  side effects, not because of the serum level.   Using blood levels to check for compliance  is not always reliable. pharmacokinetic and pharmacodynamic variables:  Many PK/PD variables including formulations, route of administration, attaining steady  state ,   interaction with other ACDs should be considered for both optimal dosing and  interpretation of results.) Several PK /PD variables showed be considered for appropriate  interpretation of results for example the  free level of phenytoin is higher in case of co­ administration   of   Valproic   acid     Neonates   subjected   to   neonatal   asphyxia   have     a  significant reduced clearance of Phenobarbital. Phenytoin is is erratically absorbed orally  in neonates. range”. {more  examples will be given under Interoperation of results) Therapeutic ranges are only provided as a guide. Great inter­individual variations in pharmacokinetic (absorption, biotransformation,) and  pharmacodynamic   (clinical   response   and   adverse   effects)   of   antiepileptic   drugs   are  observed. Patients may develop toxic symptoms at levels “within the therapeutic range”. Some patients may require and tolerate concentrations above the “therapeutic.  1.7. Consider Other factors may influence serum levels: laboratory error  generic substitution for brand­name AEDs  variable potency of pills (following improper storage, for example)  10

menstrual   cycle   (midcycle   serum   AED   levels   may   be   higher   than   during   the  premenstrual period or menses)  1.8 Enhance patient compliance, We observed that patient non­compliance is the main reason for very low level of  Antiepileptic   drugs.     Irregular   drug   intake   prior   to   drug   concentration   measurement  (non­compliance confounds the interpretation of the result.) 1.9. Provide the required information in TDM request FORM: Providing these information will take few mints but may allow proper interpration , safe  of time & reagents. These include patient age, sex, weight, other illness, how long the  patient was taking the current dose, when the last 2­3 doses were taken, and the sample  collection time. Other medications, presence of disease that alters protein binding or liver  impairment.

11

1.2.OPTIMIZING TDM OF ANTIBIOTICS. 1.2.1.Introduction. The following guidelines aim to insure proper utilization of TDM service to enhance  efficacy   and   minimize   toxicity   of   commonly   monitored   antibiotics;   aminoglycosides  ( Gentamaicin , amikacin ), and vancomycin . 1.2.2 Justify the reason for TDM, Debate exists concerning determination of vancomycin peak level and aminoglycosides  peak­level in case of once daily dosing, However, peak levels though to be of  little value  in some cases may be   valuable in other situations e.g.   neonates or   renal impairment  ( small doses are given at extended interval )etc 1.2.3 Provide clear instructions for sampling Different instructions for sampling are currently   applied depending on the drug being  tested and regimen. Clear instruction should be written to guide personnel responsible  for sampling e.g. take sample for trough (pre ) within 30 min before next dose, sample for  peak gentamicin level 30 min after end of infusion.  N.B  :Samples for peak levels taken later than specified time may provide false lower  values. Samples for trough level taken earlier may provide false higher results . Such  results may be misleading and confusing 1.2.4 Provide essential information : Some information are essential for interpretation and avoiding artifacts or misleading  results. These include demographic characteristics, diagnosis , site severity of infection ,  treatment regimen including other medication, sampling time , renal function, clinical  response and any other observations seemed of value for interpretation.. 1.2.5 Consider the following points before interpretation of results. A­Therapeutic range only serves as a guide Individual   patients   results   should   be   interpreted   in  light   clinical   status   and   variables  including , severity and site of infection, duration of treatment, administration of other  nephrotoxic   drugs   etc   .   e.g   values   higher   than   ref   range   may   be   acceptable   in   life  threatening  infections. Slightly high trough level is acceptable in case of short courses  but review of regimen should be considered in case of long courses. Results are usually  presented either in mg/L or umol/L appropriate conversion are required to compare these  values . B­Efficacy of aminoglycoside is concentration­dependent  Usually High peak ( 8­10 MIC )   is recommended to enhance the efficacy.   Very Low  trough level for short period 3­5 hr minimizes the toxicity and usually doesn’t  reduce the  efficacy ( due to Post antibiotic effect ) . This explains why regimens of  relatively high  doses and longer interval are more recommended.  C­ Efficacy of vancomycin is time dependent : 12

High peak usually don’t enhance efficacy in most infections ( except meningitis­ due to  low   penetration   of   the   drug)   trough   level   within   ref   range   3­7   umol/L     should   be  maintained. Thus regimens of small dose and short interval are usually preferred. D­ High once daily dosing (OD) of aminoglycosides  has different. protocol  Several   approaches   are  proposed   for  sampling  and   interpretation   1­  determination   of  trough level only to monitor potential toxicity  ( level should be very low ). 2­Taking a timed   random   sample   (   6­14   hr   )   post   dose   and   applying   Hartford   Hospital     OD­  Aminoglycosides   Nomogram to guide the dosing interval.( Nicolau et al 1996 ) It is  applied only to gentamicin 7 mg/kg once daily.  3­Computerized PK­approach has been  proposed by TDM unit to predicate the level in view of dose, renal function and sampling  time This concept was evaluated in limited number of patients and showed good results ) Further evaluation  is. currently in progress .( Ali AS 2005 Confirm and verify  the reason for  abnormal values Review sampling time, review previous results and clinical status of the patients to trace  any supporting evidence . Low peak low trough may indicate sub­optimal dosing, high  peak high trough may indicate potential toxicity.– Peak level very close to trough level  suggest wrong sampling. If the results still confusing , repeat the measurement at the  specified time.

1.2.6- Pharmacokinetic (PK) approach for optimal dosing Many   programs   are   available     that   make   this   approach     simple   and   practical..[  e.g  Antibiotic Kinetics  http://www.rxkinetics.com/     The basic procedures are:   Take two  accurately timed samples ,( t1 & t2 ,)  determine  serum level (C1, C2   ) ,  estimation of  the half­life  is performed using conventional PK equation ( Ke=Ln (C1/C2)/ (t2­t1), half  life =0.693/ ke ). Scientific calculators or Excel [ used by staff of the unit ] are valuable  when these programs are not available.

13

1.3. OPTIMIZING TDM OF CYCLOSPORINE A 1.3.1. Introduction: Cyclosporine   A   (CsA)   has   been   the   mainstay   of   most   immunosuppressive   standard  protocols and used for management of some autoimmune diseases. CsA blocks the signal  to   lymphocytes   to   produce   IL­1,   IL­2,   IL­3,   IL­4,   and   interferon   gamma.   CsA   is   a  lipophillic molecule, with complex and highly variable pharmacokinetics (PK) profile.  It’s   bioavailability  is   dependent   on  food,   bile,   diurnal   variation  and   other  interacting  factors. Bioavailability was improved by using microemulsion formulation (Neoral). CsA  is extensively metabolized in the liver by the  cytochrome P450 3A system, which is  subject to considerable inter­individual variation and drug interaction .It is eliminated  mainly   through   the   bile,   renal   elimination   <   1   %.     Distribution   of   CsA   depends   on  biological carriers such as lipoproteins and erythrocytes in blood. Cyclophilin, a binding  protein   for   CsA   influences   distribution   of   CsA   in   the   body.     The   drug   has   narrow  therapeutic index. Elevated CsA level can increase the risk of Nephrotoxicity, while its  decrease can increase the risk of graft rejection. Therefore CsA is considered a critical­ dose drug and therapeutic drug monitoring (TDM) is an integral part of CsA therapy.  CsA   is   strongly   bond   to   erythrocyte   (50­60%)   in   temperature   dependant   pattern,  therefore whole­blood concentrations is the matrix of choice for its analysis. CsA has  several metabolites some of them are biologically active and HPLC is the only assay that  is completely specific for the parent drug. 1 1.3.2.Trough level monitoring (C-0) is simple but of little benefit  Trough concentrations correlate poorly with clinical response. Trough level alone is not  a reliable factor to predict either acute rejection or nephrotoxicity2 1.3.3.Area under curve monitoring (AUC) is accurate but not practical Variability in absorption was considered as a risk factor for chronic rejection.     AUC  precisely reflects the variability in absorption and total drug exposure3 AUC has been  considered  the   most   sensitive   pk   predictor   for   acute   and   chronic  rejection   in   kidney  transplant patients (KTP). Limited AUC (AUC0­4) approach has been recommended as  an  accurate alternative  way to extended  AUC0­12 method4 however, due to multiple  blood sampling AUC approach: is impractical, especially in the outpatient setting.  1.3.4. Two-hour post dose monitoring (C-2) is simple and accurate   C­2 is practical, simple, and effective way to improve outcomes in organ transplant  patients.  Target C­2 level showed good relationship with “Neoral” doses and considered  as   a  good  measure  for   CsA   absorption  (total   drug   exposure),   hence   simplify  dosage  regimen adjustment5­7. Good correlation between C­2 level and AUC0­4. (r2=0.85) was  observed8,9 . Use of C­2 is organ transplant patients proved to be superior to C­0 in  terms of efficacy and safety profile of CsA. C­2 with neoral reduces the incidence and  severity   of   acute   rejection,   improves   renal   function,   and   lowers   the   incidence   of  hypertension. In KTP C­2 shown to predict sub clinical rejections10,11. Success of this  approach requires compliance to TDM guidelines: Samples should be taken exactly 2h  14

post morning dose. (to avoid diurnal variation). The time to reach the target level ranges  between 3­5 days in KTP 1.3.4 Recommended Target .C-2 levels ±20 % in adult KTP11 Time (month) level  ug/ml; (umol/L)

1 1.7 (1400)

2 1.5  (1250)

3 1.3(1080)

4­6 1.1(910)

7­12 0.9(750)

>12 0.8(660)

 

1.4. INTERPRETATION OF SERUM DRUG LEVELS 1.4.1.Judgment is essential   Measurement   of   the   serum   drug   concentration   (SDC)   is   of   little   value   without  appropriate interpretation, which requires consideration of pharmacodynamic (PD) and  pharmacokinetic (PK) profiles of the drug as well as patient specific profiles (i.e. various  variables affecting PK/PD of the drug).   1.4.2. Management of abnormal values Many   variables   influence   SDC   and   patient   clinical   response.   Therefore   judgment   is  always essential before approval of results or clinical decision. TDM request form should  contain   accurate   information     that     allows   TDM   staff   to     provide   the   appropriate  comment . The following  are the most important practical issues :  1.4.2.1. verify analytical or pre-analytical errors. TDM­staff should  confirm accuracy of the results , double check any abnormal results  after appropriate review of all procedures, QC etc.  Pre­analytical errors, also  should be  considered   before   approval   of   unexpected   results.   Clinicians     should   consider     all  possibilities  before  final decision .  ( wrong request, dosing error,  sampling timer error  ,  etc  ) . Frequently  repeating the test is the most simple and straightforward procedure 1.4.2.2.Review patient’s specific data & investigations Many   variables   should   be   considered,   including,   age,   other   medications,   severity   of  illness, clinical response, signs of toxicity.  Certain biochemical parameters, e.g.  reduced  creatinine  clearance (Clcr < 80 ml / min ) can   help to support   abnormally     high  random digoxin or trough gentamicin/ amikacin   levels .  Specific ECG  abnormalities  support elevated   digoxin level. Note that many adverse effects are not concentration  dependent   and   some   other   parameters   should   be   evaluated   e.g   CBC   to   monitor  hematological disorders due to carbamazepine  1.4.2.3 Consider the PK/PD variables Most hospitalized patients are supposed to  receive standard dosage regimens. However,  some have toxic symptoms, others have inadequate efficacy. Several PK and PD variables  can explain these abnormal  responses—. Properly interpreted TDM  results can identify  clinically   important   problems.     Important   special   populations   where   TDM   is   useful  either predict or prevent  toxicity or improve therapeutic outcomes include :  neonates &  elderly, patients with  impaired renal or liver function , dosing problems,& patients  who  15

have unusual PK  as a result drug interaction, physiological, environmental, disease, or  genetic factors (1).   Neonates & elderly    PK and PD behavior  (16) differ greatly in neonates & elderly , compared with "normal"  adult populations. All PK processes are involved.     Dosing uncertainty is a problem in  both the very old and the  very young   as a result of erroneously measured, refused,  vomited, repeated,  or forgotten doses.  Dosing errors are more documented in neonates  .Weight   can   change   dramatically   in   neonates   during  a   single   course   of   therapy.  Distribution of drugs is also altered in  these populations because of differences in body  composition Clearance of drugs (both metabolic and renal) is altered by age and disease­ related   changes,   as   well   as   by   drug   and   diet  interactions.,.   The   ability   to  tolerate   or  communicate   drug   effects   is   also   diminished   at   both   extremes  of   age.  A   number   of  unique, practical additional considerations are present in neonates (19).  • Therapeutic   ranges   for   some   drugs  are   quite   different;   e.g.,   therapeutic   theophylline  concentrations are lower for neonates (5–15 mg/L) than for adults (10–20 mg/L). • Time of drug administration is not simple to determine in neonates; it may take hours for  a dose, even if administered into an intravenous line, to actually reach a neonate (20).  • Assay interference from endogenous substances is also more common than in adults; e.g.,  digoxin­like immunoreactive substances (DLIS) (21).. • Metabolic pathways may differ qualitatively  as well as quantitatively. Caffeine is present  in   significant  quantities   in   neonates   who   are   given   theophylline—a   result  of   the  metabolism of theophylline.  • Protein binding can be quite  different in neonates, producing very different therapeutic  ranges for highly protein­bound drugs such as phenytoin. ( 25­60 umol )  Impaired renal or liver  function  Tests of organ function (renal or hepatic) are commonly used to predict which patients  are at greater risk of unusual PK behavior.   Significant increase of Serum creatine level  ( 25% of base line value ) can support toxicity due to aminoglycosides Nonlinear kinetic Form   mostt   therapeutic   drugs   measured,   clearance   is   independent   of   plasma   drug  concentration, so that a change in dose is reflected in a similar change in plasma level. If,  however, clearance is dose dependent ,  dosage adjustments  produce disproportionately  large changes in plasma levels and must be made cautiously. Example: Phenytoin Multiple medications and drug interactions Patients  on multiple drugs are also more likely to have altered and changing   PK or PD  characteristics For example  patients are more susbtable to aminoglycoside toxcicity  in  case of co­administeration of other nephrotoxic drugs e.g fursimide or vanvomycin Altered  Protein binding of drugs. All routine drug level analysis involves assessment of both protein­bound and free drug.  However, pharmacologic activity depends on only the free drug level. Changes in protein  16

binding (eg, in uremia or hypoalbuminemia) may significantly affect interpretation of  reported levels for drugs that  are  highly protein­bound.  Example: Phenytoin.  In such  cases,   where   the   ratio   of   free   to   total   measured   drug   level   is   increased,   the   usual  therapeutic range based on total drug level will not apply. 1.4.2.4. Consider other reasons Non compliance : Poor compliance is seen in patients with life­threatening  asthma (25) and is also one of  the   most   common   causes   of   organ  transplant­rejection   episodes   in   adolescents,   for  example (26). Overdose by the patient or his family  is a form of overcompliance and can  occur as a result  of poor understanding,   or  a desire to hasten or increase the magnitude  of effects. TDM unit at KAUH documented a case of   seriously toxic Valproic acid  ( 17000 umol/L)  level in a child 2 yr due to administration of the drug by nursing bottle  by his mother. Dosing errors  • TDM can be useful to detect over­ and under dosing e.g., errors in dosage calculations  (especially 10­fold errors),   • .For  many serious conditions, use of less than maximally effective  doses is much more  toxic (i.e., dangerous) than is overdosing.  For example, mortality is greatly increased by  under dosing of aminoglycosides in patients with serious infections  • Patients   receiving   enteral   feedings  are   at   risk   of   under   dosing   of   anticonvulsant  medications because  the tube­feeding solutions may interfere with drug absorption.  Poor  bioavailability  of phenytoin  was observed in neonates . • Renal patients are also often underdosed because of confusion  between their need for  lower  maintenance   doses   (low  renal   clearance)   and   their   need   for   greater   than   usual  loading  doses to achieve therapeutic concentrations (larger volumes of distribution). A  septic, anaphoric patient  may need 4 or 5 mg/kg as an initial gentamicin dose rather than  the 2.5 mg/kg given to a "normal" patient,  . 

II- OPTIMAL SAMPLING FOR TDM 2.1. Introduction: TDM is an important function of modern clinical laboratories. When used properly it  improves drug therapy. To be effective TDM requires the acquisition of a valid specimen,  rapid and accurate determination of drug concentration and appropriate interpretation.  These elements should be considered as a network and efforts should be directed to  optimizing all of them.  In fact, determination of drug level is of little value and may be  misleading   without   interpretation   that   requires   clinical   judgment   in   light   of  pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) and patient profile .i.e.  in the context of  dose,   time   of   last   dose   ,   severity   of   illness,   clinical   response,   biochemical   profile   ,  investigations etc.  We demonstrated that errors in sampling time and noncompliance are  the   main   reason   for   abnormal   serum   levels   of   antibiotics   &   antiepileptic   drug  17

respectively. Therefore we calls for multidisciplinary efforts and cooperation of Total  quality management , & Continuous education  depts., physicians, nurses, phlebotomists,  Pharmacists, Pharmacologists, lab technologists to insure optimal TDM service. 2.2.Optimal sampling time: Optimal sampling time depends on the drug's PK characteristics ( half­life, distribution ),  purpose of TDM, and dosing regimen.  2.2.1 Why sampling time is critical for some drugs ? 2.2.1.1.Antibiotics :  commonly monitored antibiotics have relatively short half­life ( gentamicin &  amikacin  2­3   hr   ,   vancomycin   :   5   hr   )           in   patients   with   normal   renal   function.   After     IV  administered  their serum level  will decline rapidly.  For example sampling for a peak  level ( post dose ) 1 hr later than the specified time will lead to a false low level ;  sampling for  a trough level (pre dose )  1­ 2 hr earlier will lead to false high level.  2.2.1.2.Cyclosporine A .      Peak level [ C2;   2 hr post dose ]   is recommended in transplant patient to evaluate  adequate absorption.   We frequently document random sampling which can lead   to a  false impression of inadequate absorption or inadequate dose 2.2.2.2. Digoxin :   Digoxin   has   long   distribution   phase,   peak   tissue   concentration   occurs   6­10   hr   after  administration.   Tthe appropriate time of should be     > 6 hr     after administration to  insure correlation between tissue concentration and plasma level. 2.2.2.3.Acetaminophen  & Methotrexate No interoperation of the serum level could be provided unless sampling time relative to  the time of administration is carefully reported. 2.2.3.Why trough level is recommended for many drugs taken orally ?    Time of Peak level of dugs administered orally ( e,g antiepileptic drug )  is affected by  several  variables including , formulation,  food  etc. For these  reasons it is practically  difficult   to   obtain   consistent   peak   levels,   hence   trough   level   (pre   dose)   is     usually  satisfactory as representative of overall effect specially for those with long half­life ( e.g.  phenytoin, Phenobarbital & carbamazepine ).    2.2.4.What is the importance of sampling at steady state (SS) ?  Sampling  at  SS  (  usually   trough  level) is   important  to  adjust dosage   regimens  or  to  evaluate   drug   efficacy   in   case   of   drugs   used   chronically   (e.g.   antiepileptic,   digoxin,  Theophylline  ).     For  practical   purpose,   SS   is   considered   to   be   attained   after   regular  administration for a period ≈ 5 half­lives. Examples : Theophylline in adults it has a half  18

life of ≈ 6 hr,   SS    is attained after 24 ­30 hr , in neonates it has longer  half­life ( 30  hrs )  , SS requires at least 6­7 days. However, when a loading dose is provided a shorter  interval is required to attain SS.  Digoxin  ss requires at least   5 days after initiation of  therapy   and 2­3 days after changing the dose.   Actual carbamazepine   SS   is attained  after 3­4 weeks   because it  stimulate its own metabolism, leading to shorter half life   2.2.5.Can we take the sample  before  SS ? Serum   drug   level   can   be   determined   before   attaining   SS   in   certain   situations   e.g  suspected or documented toxicity, over dose, evaluation of the loading dose , patients  with impaired renal or liver function.   2.2.6 What is the optimal sampling time for drugs given by low IV infusion?  Theophylline   may   be   indicated   in   severe   asthma   .   A   loading   dose   of   is   usually  administered by slow IV, You may evaluate peak level 1 hr after end of administration.  The maintenance dose is usually administered by constant rate Iv infusion. In this case  Theophylline. serum level depends on infusion rate and SS is usually attained after 6  hr  of stating infusion.  Due to its short half­life , ideal sampling time should be within 6 ­12  hr during infusion or within 1 hr after stopping infusion.  Sampling several hours after  stopping of infusion may show false low level .  2.2.7.When we take a random sample? Random sample is acceptable for phenytoin, phenobarbital & carbamazepine due to their  long half­life. i.e the drug concentration does not change rapidly during dosing interval.  Random   sample   is   valuable   in   case   of   suspected   digoxin   toxicity,   suspected   non  compliance for all drugs taken orally. Sometimes unreasonable high level is observed , in  such cases TDM lab usually request a random sample to verify if the previous level is  due to sample contamination during sample withdrawal ( i.e by the traces of the pure  drug) 2.2.8.When we take a timed sample ? Timed samples are samples taken at specified times post dose. It is a recommended  approach for evolution of high dose once daily (OD) regimen of aminoglycosides. It is  essential for evaluation of potential Methotrexate or acetaminophen toxicity.   It is also  valuable   for     evaluation   of   pharmacokinetic   parameters   e.g     patients   with   renal  impairment.  2.2.9.Additional Notes:  Antibiotics : In adult patients with normal renal function   determination of  Peak level  is no longer a routine practice in case of OD dosing of aminoglycosides & vancomycin.  For practical purpose sampling for Aminoglycosides starts after 4th dose (multiple daily  dosing) or after the 1st dose  in case of high  single daily dosing (OD) regimen.   19

Cyclosporine A Trough level ( before next dose )  may be requested  when , toxicity or  using CsA for management of some diseases 2.2.10. optimal sampling time & reference range , notes about individual drugs are provided in part 2. .     In case of PK studies,   dialysis patients ,   unconventional dosing regimen   consult  TDM staff or the clinical pharmacist for appropriate guidance.

20

REFERENCES 4.1 references for Sections 1.1, 1.2 & 1.4 Robinson JD , Tylor WJ, Interpretation of serum drug concentration  In  Therapeutic  drug monitoring  and pharmacokinetics “ ABBOTT diagnostic division, Iriving Texas ,  1986. pp31­45. Buritis CA, Aswood  ER “ Therapeutic drug monitoring “ In  Titez, Fundamentals of  Clin. Chemstry, 5th ed. 2003 , PP 608­635 Nicholson   PW,   Dobbs   SM,   Rodgers   EM   Ideal   sampling   time   for   drug.   Br   J   Clin  Pharmacol. 1980 May;9(5):467­702  Schumacher GE.Choosing  optimal sampling times for therapeutic  drug monitoring.  Clin Pharm. 1985 Jan­Feb;4(1):84­92. TDM clinical guide : ABBOTT  diagnostic division 1992 Nicolau DP, Wu AH, Finocchiaro S, Once daily Aminoglycoside dosing , Therapeutic  drug monitoring ; 18: 263­266, 1996  . Ahmed S. Ali  , Randa Moumena ; Computerized Pharmacokinetics for optimal dosing  of  gentamicin OD dosing. Submitted to “ Pharmacy profession in transition “ Riyadh  19 April 2005 :   Schachter   SC.   Treatment   of   seizures.   In:   Schachter   SC,   Schomer   DL,   eds.   The  comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press;  1997. p. 61­74 4.3. References for Section 1.3 1­Fahr   A.   Cyclosporin   clinical   pharmacokinetics.   Clin   Pharmacokinet   1993  Jun;24(6):472­95 2­Soliman MI;. Islam SI , Shaheen M, . ALi AS  , Long impact of cyclosporine A use  in kidney transplant patients  ; Final report, project 101/416 King Abdulaziz university  1999 ­ 3­David­Neto E, Araujo LP, Feres Alves C, Sumita N, et al  . strategy to calculate  cyclosporin   A   area   under   the   time­concentration   curve   in   pediatric   renal  transplantation. Pediatr Transplant. 2002 Sep;6(4):313­8. 4­Meier­Kriesche   HU,   Kaplan   B,   Brannan   P,   Kahan   BD,   Portman   RJ.A   limited  sampling strategy for the estimation of eight­hour neoral areas under the curve in renal  transplantation.   Ther   Drug   Monit.   1998   Aug;20(4):401­7. 5­Grant D, Kneteman N, Tchervenkov J, Roy A, Murphy G, et al., Peak cyclosporine  levels   (Cmax)   correlate   with   freedom   from   liver   graft   rejection:   results   of   a 

21

prospective,   randomized   comparison   of   neoral   and   sandimmune   for   liver  transplantation (NOF­8) Transplantation. 1999 Apr 27;67(8):1133­7. 6­Oellerich M, Armstrong VW. Two­hour cyclosporine concentration determination:  an appropriate tool to monitor neoral therapy Ther Drug Monit 2002 Feb;24(1):40­6 7­Cantarovich   M,   Besner   JG,   Barkun   JS,   Elstein   E,   Loertscher   R.  Two­hour  cyclosporine level determination is   the appropriate tool to monitor Neoral therapy.  Clin Transplant. 1998 Jun;12(3):243­9. 8­Barama   A   et   al,  absorption   profiling   of   cyclosporine   therapy...,   Transplantation,  2000, 69:s162, 9­Morris RG, Russ GR, Cervelli MJ, Juneja R, McDonald SP et al;  Comparison of  trough, 2­hour, and limited AUC blood sampling for monitoring cyclosporin (Neoral)  Ther Drug Monit. 2002 Aug;24(4):479­86. 10­Mahalti   K   et  al,   transplantation   1999,   68:55­62,   7­Levey   et  al;   Transplantation,  2000,69:S225.  8­ 11­Levy G, Burra P, Cavallari A, Duvoux C, Lake J et al; Improved clinical outcomes  for liver transplant recipients using cyclosporine monitoring based on 2­hr post­dose  levels (C2).Transplantation. 2002 Mar 27;73(6):953­9 

4.3. Additional references for aminoglycosides Goodman   &   Gillman’s.     The   Pharmacological   Basis   of   Therapeutics.   10th   Ed.  McGraw­Hill.  New York. 2001. pp1219­1235. Gonzalez   III,   LS&   Spencer   JP.   Aminoglycosides:   A   Practical   Review.”     American  Family Physician. Mar 10, 2003.   Zaske   DE.   "Aminoglycosides",   in   Evans   W,   Schentag   J,   Jusko   J   (eds):   Applied  Pharmacokinetics. San Francisco. Applied Therapeutics, 1986; pp 331­381.  Kadry   AA,   Tawfik   AF,   Abu   El­Asrar   AA,   Shibl   AM     ;   Elucidation   of   antibiotic  effectiveness against Staphylococcus epidermidis during intraocular lens implantation.  Int J Antimicrob Agents. 2001 Jul;18(1):55­9. Konrad   F,   Wagner   R,   Neumeister   B,   Rommel   H,   Georgieff   M.   Studies   on   drug  monitoring in thrice and once daily treatment with aminoglycosides. Intensive Care  Med 1993;19:215–20.

22

Nicolau   DP,   Freeman   CD,   Belliveau   PP,   Nightingale   CH,   Ross   JW,   Quintiliani   R.  Experience   with   a   once­daily   aminoglycoside   program   administered   to   2184   adult  patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–5. Schumock GT, Raber SR, Crawford SY, Naderer OJ, Rodvold KA. National survey of  once­daily dosing of aminoglycoside antibiotics. Pharmacotherapy 1995;15:201–9. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, Reichley RM, Dunagan WC. Ameta­analysis of  extended­interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Inf Dis  1997;24:786–95. Marra F, Partovi N, Jewesson P. Aminoglycoside administration as a single daily dose.  An   improvement   to   current   practice   or   a   repeat   of   previous   errors?   Drugs  1996;52:344–70. Ali MZ, Goetz MB. A meta­analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily  dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Inf Dis 1997;24:796– 809. Thompson  AH,  Campbell  KC,  Kelman  AW. Evaluation   of  six  nomograms  using   a  bayesian   parameter   estimation   program.   Ther   Drug   Monit   1984;6:432–7  Clinical   Chemistry 44, No. 5, 1998 1137 Sarubbi FA, Hull JW. Gentamicin serum concentrations: pharmacokinetic predicitions.  Ann Intern Med 1976;85:183­189.  Sawchuk RJ, Zaske DE, et al. Kinetic model for gentamicin dosing. Clin Pharmacol  Ther 1977;21;3:362­369.  Sarubbi FA, Hull JW. Amikacin serum concentrations: predicition of levels and dosage  guidelines. Ann Intern Med 1978;89:612­618.  Lesar   TS,   et   al.   Gentamicin   dosing   errors   with   four   commonly   used   nomograms.  JAMA 1982;248(10);1190­1193.  Sheiner   LB,   Beal   S.   Bayesian   individualization   of   pharmacokinetics:   simple  implementation   and   comparison   with   non­Bayesian   methods.   J   Pharm   Sci   1982  71:1344­1348.  Yamaoka K, Nakagawa T, et al. A nonlinear multiple regression program based on  Bayesian algorithm for microcomputers. J. Pharmacobio­Dyn., 8, 246­256 1985.  Burton ME, Brater DC, et al. A Bayesian feedback method of aminoglycoside dosing.  Clin Pharmacol Ther 37:349­357, 1985.  Burton   ME,   Chow   MSS,   et   al.   Accuracy   of   Bayesian   and   Sawchuk­Zaske   dosing  methods for gentamicin. Clin Pharm 1986;5:143­149.  Donahue   T,   Yates   DJ.   Predictability   of   aminoglycoside   serum   levels   dosed   by   a  pharmacy protocol. Hospital Pharmacy 1988:23;11­25 

23

Rodvelt KA, Zokufa H, Rotschafer JC. Aminoglycoside pharmacokinetic monitoring:  An integral part of patient care? Clin Pharm 1988:7:608­613.  Okamoto   MP,   Chi   A,   et   al.   Comparison   of   two   microcoputer   Bayesian  pharmacokinetic   programs   for   predicting   serum   gentamicin   concentrations.   Clin  Pharm 1990 9:708­11.  Tsubaki   T,   Chandler   MHH.   Evaluating   new   and   traditional   methods   for  aminoglycoside dosing with various degrees of renal function. Pharmacotherapy 1994;  14:330­336.  *Nicolau DP, Wu AH, Finocchiaro S, Udeh E et al . Once­daily aminoglycoside dosing  : impact on requests and costs for TDM; Therap. Drug. Monit, 18263­266, 1966 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.  Nephron 1976;16:31–41. Schwartz GJ, Brion LC, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for  estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents. Pediatr Clin  North Am 1987;343:571–90. Shargel L and Yu A; Applied Biopharm. Pharmacokin.; 4th  ed. 1999. McGraw­Hill;  Medical Publishing Div.; New York p S430­ TDM general references

Holford N. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics: the quantitative basis  for therapeutics.  In: Melmon KL, Morrelli HF, Hoffman BB, Nierenberg DW, eds.  Clinical pharmacology, 3rd ed. New York: McGraw­Hill, 1992:951–64..  Preskorn   SH,   Dorey   RC,   Jerkovich   GS.   Therapeutic   drug   monitoring   of   tricyclic  antidepressants [Review]. Clin Chem 1988;34:822­828.  Pippenger CE. The cost­effectiveness of therapeutic drug monitoring [Editorial]. Ther  Drug Monit 1990;12:418.   Crane VS. Pharmacoeconomics: therapeutic and economic considerations in treating  the critically ill patient. DICP 1990;24(11 Suppl):S24­S27.   Destache CJ. Use of therapeutic drug monitoring in pharmacoeconomics [Review].  Ther Drug Monit 1993;15:608­610.    Preskorn   SH,   Fast   GA.   Therapeutic   drug   monitoring   for   antidepressants:   efficacy,  safety, and cost effectiveness [Review]. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl):23­33.   Eilers   R.   Therapeutic   drug   monitoring   for   the   treatment   of   psychiatric   disorders.  Clinical use and cost effectiveness [Review]. Clin Pharmacokinet 1995;29:442­450.  

24

Boreus LO. The role of therapeutic drug monitoring in childhood. Pediatr Pharmacol  1983;3:145­148.   Fernandez  de  Gatta  MD,  Calvo  MV, Hernandez  JM,  Caballero  D,  San  Miguel  JF,  Dominguez­Gil   A.   Cost­effectiveness   analysis   of   serum   vancomycin   concentration  monitoring   in   patients   with   hematologic   malignancies.   Clin   Pharmacol   Ther  1996;60:332­340  Vozeh   S.   Cost­effectiveness   of   therapeutic   drug   monitoring   [Review].   Clin  Pharmacokinet 1987;13:131­140.    Eadie MJ. The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost effectiveness  of anticonvulsant therapy [Review]. Clin Pharmacokinet 1995;29:29­35.   Brodie MJ, McIntosh ME, Hallworth M. Therapeutic drug monitoring—the need for  audit?. Scott Med J 1985;30:75­82.    Snodgrass WR. Drugs in special patient groups: neonates and children.  In: Melmon  KL, Morrelli HF, Hoffman BB, Nierenberg DW, eds. Clinical pharmacology, 3rd ed.  New York: McGraw­Hill, 1992:826–50..  Vestal RE, Montamat SC, Nielson CP. Drugs in special patient groups: the elderly. In:  Melmon KL, Morrelli HF, Hoffman BB, Nierenberg DW, eds. Clinical pharmacology,  3rd ed. New York: McGraw­Hill, 1992:851–74..  Walson PD, Bressler R. Drugs and age (revised). In: Modell W, ed. Drugs of choice,  1982–83 ed. St. Louis: CV Mosby Co., 1982:21–40..  Willmore   LJ.   Management   of   epilepsy   in   the   elderly   [Review].   Epilepsia  1996;37(Suppl 6):S23­S33.    Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Age and cytochrome P450­linked  drug metabolism in humans: an analysis of 226 subjects with equal histopathologic  conditions. Clin Pharmacol Ther 1997;61:331­339.    Walson PD. Paediatric clinical pharmacology and therapeutics. Speight TM Holford  NHG eds. Avery's drug treatment 4th ed. 1997:127­171 Adis International Auckland,  NZ. .  Walson PD. Practical aspects of neonatal therapeutic drug monitoring. Sunshine I eds.  Recent developments in therapeutic drug monitoring and clinical toxicology 1992:65­ 70 Marcel Dekker New York. .  Roberts RJ. Intravenous administration of medication in pediatric patients: problems  and solutions. Pediatr Clin North Am 1981;28:23­34.    Koren G, Farine D, Maresky D, Taylor J, Heyes J, Soldin S, MacLeod S. Significance  of the endogenous digoxin­like substance in infants and mothers. Clin Pharmacol Ther  1984;36:759­764.   

25

Isacsson G, Bergman U, Rich CL. Antidepressants, depression and suicide: an analysis  of the San Diego study. J Affect Disord 1994;32:277­286.    Matsui  DM. Drug compliance in pediatrics. Clinical and research issues [Review].  Pediatr Clin North Am 1997;44:1­14.    Urquhart   J.   Patient   non­compliance   with   drug   regimens:   measurement,   clinical  correlates, economic impact. Eur Heart J 1996;17(Suppl A):8­15.   Lowenthal M, Patterson R, Greenberger PA, Grammer LC. Malignant potentially fatal  asthma: achievement of remission and the application of an asthma severity index.  Allergy Proc 1993;14:333­339.    DeGeest S,  Abraham  I,  Dunbar­Jacob  J. Measuring transplant  patients'  compliance  with immunosuppressive therapy [Review]. West J Nurs Res 1996;18:595­605.   Cramer JA. Microelectronic systems for monitoring and enhancing patient compliance  with medication regimens [Review]. Drugs 1995;49:321­327.   Weinstein   AG.   Clinical   management   strategies   to   maintain   drug   compliance   in  asthmatic children [Review]. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;74:304­310.   Urquhart   J.   Role   of   patient   compliance   in   clinical   pharmacokinetics.   A   review   of  recent research [Review]. Clin Pharmacokinet 1994;27:202­215.    Kahan BD. The evolution of therapeutic immunosuppression and the potential impact  of drug concentration monitoring. Ther Drug Monit 1995;17:560­563.   Van   Scoy   RE,   Wilkowske   CJ.   Antituberculous   agents   [Review].   Mayo   Clin   Proc  1992;67:179­187.    Glazener FS. Adverse drug  reactions.  In: Melmon  KL, Morrelli HF, Hoffman BB,  Nierenberg   DW,   eds.   Clinical   pharmacology,   3rd   ed.   New   York:   McGraw­Hill,  1992:977–1011..  Balant­Gorgia AE, Gex­Fabry M, Balant LP. Therapeutic drug monitoring and drug– drug interactions: a pharmacoepidemiological perspective. Therapie 1996;51:399­402.  Blaschke   TF.   Pharmacokinetics   and   pharmacoepidemiology.   Rubenstein   E   eds.  Scientific American medicine 1986:1­12 Scientific American New York. .  Tilson   H.   Risk   in   taking   drugs.  In:   Melmon   KL,   Morrelli   HF,   Hoffman   BB,  Nierenberg   DW,   eds.  Clinical   pharmacology,   3rd   ed.   New   York:   McGraw­Hill,  1992:922–41..  Urquhart J. Ascertaining how much compliance is enough with outpatient antibiotic  regimens. Postgrad Med J 1992;68(Suppl 3):S49­S58.    Whiting B. Variability and control strategies in quantitative therapeutics. In: Melmon  KL, Morrelli HF, Hoffman BB, Nierenberg DW, eds. Clinical pharmacology, 3rd ed.  New York: McGraw­Hill, 1992:965–76.. 

26

Nakashima   H,   Lieberman   R,   Karato   A,   Arioka   H,   Ohmatsu   H,   Nomura   N,   et   al.  Efficient sampling strategies for forecasting pharmacokinetic parameters of irinotecan  (CPT­11): implication for area under the concentration–time curve monitoring. Ther  Drug Monit 1995;17:221­229.    Kobayashi K, Jodrell DI, Ratain MJ. Pharmacodynamic–pharmacokinetic relationships  and therapeutic drug monitoring [Review]. Cancer Surv 1993;17:51­78.   Workman   P.   Pharmacokinetics   and   cancer:  successes,   failures   and   future   prospects  [Review]. Cancer Surv 1993;17:1­26.    Vassal G, Deroussent A, Challine D, Hartman O, Koscielny S, Valteau­Couanet D, et  al.   Is   600   mg/m2  the   appropriate   dosage   of   busulfan   in   children   undergoing   bone  marrow transplantation?. Blood 1992;79:2475­2479.    Galpin AJ, Evans WE. Therapeutic drug monitoring in cancer management [Review].  Clin Chem 1993;39:2419­2430.  

27