T1_comunicacio Intercelular I

1. INTRACELLULAR COMUNICATION (I) 1.1 Introduction 1.1.1 General overview 1.1.2 Ligands 1.1.3 Receptors 1.1.4 Conserved proteins in signal transduction 1.2 Intracellular receptors 1.3 Second messengers 1.3.1 AMPc 1.3.2 Calcium 1.3.3 DAG /IP3

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1 Introduction 1.1.1 General overview

-Totes les cel.lules reben i responen a senyals del seu entorn. -En organismes pluricel.lulars, la supervivència depèn d’una complexa xarxa de comunicació que coordina creixement, diferenciació i metabolisme de les diferents cèl·lules en els diversos teixits i òrgans.

A

B

hormones nutrients

temperatura

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Principals vies de transducció de senyals externes

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Concepte de via de transducció de senyal

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Passos en la senyalització per molècules extracel.lulars:

La comunicació per senyals extracel.lulars normalment involucra 6 passos: 1. Síntesi 2. Alliberament de la molècula senyal per la cèl.lula senyalitzadora 3. Transport a la cèl.lula diana 4. Detecció de la senyal per un receptor específic 5. Canvi en el metabolisme cel·lular, funció o desenvolupament pel complexe receptor-senyal. 6. Eliminació de la senyal (normalment finalitza la resposta cel.lular). Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Tipus de senyalització per molècules extracel.lulars:

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

[Fig. 20-1. Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

1.1.2 Ligands • • • • • •

A) Fatty acids B) Lypophilic hormones C) Aminoacids D) Peptides E) Others F) Regulation of ligand secretion

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 Ligands: A) Fatty acids • Fatty acid derived hormones include such compounds as prostaglandin and juvenile hormone

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 Ligands: B) Lypophilic hormones • Steroid hormones are synthesized from cholesterol, and include testosterone, estradiol, and ecdysone

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Hormones lipofíliques amb receptros intracel.lulars. (Hormones esteroidees /tiroidees/retinoids)

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 Ligands: C) Aminoacids • Amino acid derivatives include the simplest peptide hormones – Thyroid hormones, epinephrine, and norepinephrine are amines synthesized from tyrosine

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Els lligans del tipus Aa solen ser utilitzats com a neurotransmissors

[Fig. 13-6. Cooper, GM. The Cell]

[Fig. 21-42. Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 Ligands: D) Peptides

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 Ligands E) NO -SNC/inmunitari/circulatori

[Fig. 13-5. Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.2 / F) Regulation of ligand secretion Negative Feedback: Parathyroid Hormone

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

•

1.1.3 Receptors: Properties

binding specificity (ability to distinguish closely related substances ) for a particular ligand 1 signaling molecule binds 1 receptor molecule

b) the resulting receptor-ligand complex exhibits effector specificity (i.e., mediates a specific cellular response).

Related molecule s (ligand families) : Ach

Same cellular response (AMPc:effect on metabolism)

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.3 Receptors: Properties

[R]: concentrations of free receptor [L]: concentrations of free ligand [RL]: concentration of the receptor-ligand complex

Kd: the dissociation constant of the receptor-ligand complex, measures the affinity of the receptor for the ligand. Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.3 Receptors

↓ Kd ↑ affinity The Kd value is equivalent to the concentration of ligand at which half the receptors contain bound ligand Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.3 Receptors

a) 50 percent of the maximal physiological response is induced at a ligand concentration at which only 18 percent of the receptors are occupied. b) 80 percent of the maximal response is induced when the ligand concentration equals the Kd value, at which 50 percent of the receptors are occupied.

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.3 Receptors a) Intracellular receptors

[Figura 20-2 / Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

b) Membrane receptors

- Associats a proteïnes G - Canals iònics -Associats a activitat tirosina quinasa - Amb activitat enzimàtica

[Figura 20-3 / Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.4 Conserved proteins in signal transduction A. Sistema GDP/GTP proteins

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.4 Conserved proteins in signal transduction A. Sistema GDP/GTP proteins

Fig 13-18. Lodish. 5th edition

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.4 Conserved proteins in signal transduction B. Proteïna quinases i fosfatases

Fosforilació de proteïnes

http://www.scielo.cl/

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1992/illpres/reversible.html

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.4 Conserved proteins in signal transduction B. Proteïna quinases i fosfatases

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.1.4 Conserved proteins in signal transduction C. Concepte de dominis d’interacció

SH2/PTB  fosforilats en tirosina. SH3/WW  sequencies riques en prolines. PH  fosfoinositols.

[Figura 20-5 / Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.2 Intracellular Receptors

[Figura 20-2 / Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.2 Intracellular Receptors: esteroid hormone receptors

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Steroid is secreted Passes into cell Into nucleus Binds receptor, DNA Activates or represses transcription Controls translation Peptide alters cellular activity Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Genic transcription induced by esteroid hormones

Efectos inicialmente descritos de los corticoides: - Inducen la expresión de genes. - Los corticoides se unen a este DNA en un proceso saturable mediado por una proteína (receptor).

La unión del receptor al DNA es dependiente de la presencia del ligando [Figura 13-3 / Cooper, GM. The Cell]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Esquema de funcionamiento mostrando dominios en los distintos receptores hormonales

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Dominio de unión a DNA: dedos de Zinc.

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Algunos receptores esteroideos se encuentran en forma libre retenidos en el citosol

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

El receptor de estrógenos se transloca del citosol al núcleo tras la unión del ligando

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

Algunos esteroides señalizan a otros tipos de receptores

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3 Second messengers MEMBRANE RECEPTORS

• Some hormones work through second messengers • This type of hormone does not enter the cell • The receptor in the cell membrane of the target cell relays the message to a second messenger within the cytoplasm

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3 Second messengers AMPc, GMPc, DAG, IP3, Ca++, Phosphoinositols,…) Second messenger properties: c) Short half life (synthesis ans degradation) d) Low molecular weight

[Figura 20-4/ Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.1 AMPc Synthesis and degradation pathways

ATP->AMPc->AMP

[Figura 13-18 / Cooper, GM. The Cell]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.1 AMPc Synthesis and degradation pathways • Cyclic AMP is most common second messenger in animal cells; identified by Earl Sutherland in the 1960s • Hormones bind receptors, and membrane-bound adenylyl cyclase is activated via the G protein • Adenylyl cyclase catalyzes the conversion of ATP to cAMP • cAMP activates protein kinases • Protein kinases catalyze the phosphorylation of a specific protein, which triggers a chain of reactions leading to the particular metabolic effect of the hormone • Protein kinases are very specific in action

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.1 AMPc Kinases activation 1- Canvis en la interacció amb altres proteïnes (reguladores /substrats) 2- Alterant l’activitat catalítica 3- Provocant canvis en la localització de l’enzim

- PKA Catalytic activity: Serine/Threonine Kinase - PKA target motif:

X-Arg/Lys – X – Ser/Thr – hydrophobic aa Phosphate [Figura 13-19 / Cooper, GM. The Cell]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.1 AMPc Effect on cells

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.2 Calcium

• Calcium entry can occur in response to a G-protein stimulated event • The calcium may bind CaM and activate a protein kinase that may go on to regulate other cellular events

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.2 Activació de la CamPK per Calci

[Figura 13-25.26.27 / Cooper, GM. The Cell]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.3 IP3 - DAG

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.3 IP3 - DAG

[Figura 20-38/ Lodish, H. et al. Molecular Cell Biology]

Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs

1.3.3 IP3 - DAG • Phospholipid products can act as second messengers • Phosphatidyl inositol 4,5 bisphosphate is split into inositol trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG) • IP3 causes the release of Ca++ from the ER • DAG goes on to activate protein kinase C (PKC) along with the Ca++ CaM complex • PKC in turn phosphorylates protein that go on to generate various cellular effects Esther Gratacòs-Batlle Material docent Medicina 2n curs