S13 Aliskiren

Aliskiren – prvi peroralni inhibitor renina

Hipertenzija  Kronično

povišan krvni tlak (>140/90mmHg)  Glavni dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni  7,1 milijona smrti letno  Več pristopov zdravljenja

Aliskiren  Prvi

peroralni inhibitor renina za zdravljenje hipertenzije  Leta 2007 ga odobrita EMEA in FDA  Avgusta 2007 pridobi dovoljenje za promet v Sloveniji  Na trgu prisoten pod lastniškimi imeni Rasilez®, Enviage®, Sprimeo®, Tekturna® in Riprazo®.

Renin angiotenzin aldosteronski sistem  Uravnava

krvni pritisk in elektrolitsko ter vodno ravnotežje v telesu  Faktorji, ki igrajo pomembno vlogo v sekreciji renina: krvni tlak, aktivnost simpatika, koncentracija NaCl v maculi densi

Shema cepitve angiotenzinogena do angiotenzina I in II

Odkritje  Prve

učinkovine so bili inhibitorji angiotenzinske konvertaze  Sledil je razvoj antagonistov aldosterona na AT1 receptorjih  Oba tipa učinkovin izkazujeta stranske učinke (kašelj, angioedem…)  Leta 1996 so v firmi Ciba-Geigy začeli z razvojem inhibitorjev renina

Faze razvoja  Peptidni

analogi angiotenzinogena (nizka učinkovitost in metabolna nestabilnost)  Peptidomimetiki prehodnega stanja

 Nepeptidni

inhibitorji renina

Izolirani derivati stabilnega prehodnega stanja



H-142, peptidni analog



Remikiren, peptidomimetik



Aliskiren, nepeptidni inhibitor





Rezultat modifikacij druge generacije je bila spojina SCRIP, katero so optimizirali in razvili so enalkiren Prvi peroralno aktiven inhibitor renina, ki so ga odobrili za promet, je postal aliskiren

Načrtovanje aliskirena 



Prva potencialna antihipertenzivna učinkovina je bil biotehnološko pridobljen rekombinantni inhibitor človeškega renina Sledilo je načrtovanje nizkomolekularnih peptidomimetičnih učinkovin

Peptidomimetik angotenzinogena

Prvi nizkomolekularni inhibitor









P1’ izopropilna skupina penetrira v hidrofobni S1 žep P3 metoksi skupina na para mestu fenilnega obroča pa interagira z S3 mestom na reninu P2’ karboksamidna skupina tvori vodikove vezi z distalnim mestom encima N-alkil pa hidrofobne interakcije z S4 mestom na encimu

Modifikacije P3 in P4 arilnega mesta     

Po analizi strukture so ugotovili, da nekateri inhibitorji interagirajo tudi s specifičnim podžepom S3sp Glede na to ugotovitev so na mestu tri na kisiku uvajali različne substituente Za najbolj optimalno se je izkazala metilpropil etrna skupina Ta tvori H-vez s Try 14 v S3sp žepu Posledica te vezave je močna afiniteta in selektivnost za človeški renin

Modifikacije dušika na stranski verigi  N-butilno

skupino na mestu P2’ so zamenjali z nevtralnimi, bazičnimi in kislimi skupinami  Najboljše rezultate je imela amidna skupina, ki so ji dodali še metilno skupino, ki tvori Van der Waalsove vezi z S2’ mestom na reninu

Modifikacije P1’ mesta na stranski verigi 

  

Metilno skupino na P1’ so zamenjali z izopropilno skupino S tem se je podaljšal čas delovanja Dobljena spojina je ALISKIREN Renin inhibira preko interakcij z vodikovimi vezmi

Vezava aliskirena na renin  



Vezava aliskirena na aktivno mesto renina Molekula aliskirena je v »ball and sticks« strukturi Z Sx so označeni predeli aktivnega mesta, na katere se veže aliskiren





Človeški renin zaseden z aliskirenom Vidno je, da aliskiren zaseda S3 do S2' območja enicma in tako blokira katalitično funkcijo encima





Superpozicija aliskirena (vijolična) v primerjavi s peptidnim inhibitorjem CGP 38560A (zelena) Vidne so razlike v vezavi obeh substratov na renin.





Interakcije α,α-diMe βalanin karboksamida aliskirena (zelena barva) z S2' žepom Na sliki je prikazana tudi skupina n-butil iz starejših inhibitorjev

Sintezna pot do aliskirena OH

Me3SiBr DKM, rt

LiHMDS/THF Od -75°C do 0°C

bromiranje

diastereoselektivno alkiliranje

1.n-BuLi/hex BnSh/THF 0°C OH 2.LiAlH

NBS Ph3P/ DKM, rt

4

redukcija

bromiranje

MeCN, 1 M HCl, BOC2O, DIPEA, DKM

Br

n-BuLi/hex THF Od -75°C do -20°C

diastereoselektivno alkiliranje

šibka kisla hidroliza in uvedba zaščite

Schöllkopfova metoda

DIBAL/toluen -75°C

BnO

redukcija

Br

Mg, 1,2-dibromoetan/THF

Grignardovi reagenti

V razmerju 2(S):2(R) = 4:6

2,2 dimetoksi propan p-TsOH/ DKM 24h, rt

+ 5(S)

5(R) 5(R)

uvedba zaščite

H2/Pd(C)

N-metilmorfolin-N-oksid TPAP/ DKM, 30 min

THF, 15 min

odstranitev zaščite

oksidacija

CHO

KMnO4, Bu4N+Br-

COOH

Toluen –H2O, 48h, 0°C

oksidacija H3 C

CH3

H2 N

NH2 O

HCl, DEPC, Et3N/ DMF, rt

alkiliranje

p-TsOH

MeOH, rt

odstranitev zaščite

4 M HCl

dioksan

odstranitev zaščite

x HCl

Industrijska sinteza aliskirena 



 

Pristop s sintoni (retrospektivna sinteza) Najprej z rezličnimi postopki pridobijo sintone A, B in C Sledi tristopenjska sinteza Takšen pristop je konvergenten, fleksibilen in ekonomsko bolj primeren za industrijsko proizvodnjo

Zaključek    

Aliskiren se je izkazal kot zelo učinkovit inhibitor renina Izkazuje visoko selektivnost za človeški renin s praktično ničnim inhibitornim učinkom na ostale proteaze Razpolovni čas je 24 ur, kar omogoča večjo komplianco bolnika in s tem tudi učinkovitost zdravljenja Inhibitorji renina so odprli nove terapevtske možnosti za zdravljenje hipertenzije