INFLAMAÇÃO CRÔNICA ANIBAL ABELIN UFSM 6º PERÍODO -Definição e Causas: -inflamação de duração prolongada, na qual a inflamação ativa, destruição tecidual e tentativas de reparação estão ocorrendo simultaneamente. -Pode originar-se nos seguintes contextos: -Infecções persistentes por: -bacilos da tuberculose(Mycobacterium tuberculosis) e de Hansen(Mycobacterium leprae); -Treponema pallidum(sífilis); -fungos (Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis); -parasitas (Esquistossomose por Schistossoma sp. e Leishmaniose por Leishmania braziliensis) *esses microorganismos tem baixa toxicidade e suscitam uma reação imune denominada hipesensibilidade tardia. A resposta assume às vezes o padrão específico de reação granulomatosa. -Exposição prolongada a agentes tóxicos, exógenos ou endógenos: - Silicose, causada pela sílica (exógeno), resultando em uma doença pulmonar crônica; -Beriliose -Aterosclerose, causada por componentes lipídicos plasmáticos tóxicos endógenos -Auto-imunidade: -Artrite reumatóide -Lúpus eritematoso -Características Histológicas: -infiltração de céls. mononucleares (macrófagos,linfócitos e plasmócitos); -destruição tecidual; -tentativa de cicatrização, com substituição por tecido conjuntivo por angiogênese e fibrose. -Infiltração Mononuclear: Células e Mecanismos: -Macrófagos: -(1)Recrutamento contínuo de monócitos -(2)Proliferação local de macrófagos -(3)Imobilização de macrófagos -Linfócitos: -produzem linfocinas, como o IFN-γ, que é um estimulador de macrófagos e monócitos; -são, por sua vez, ativados por monocinas(citocinas) dos macrófagos. -Plasmócitos: -produzem anticorpos específicos contra antígenos do local inflamatório ou componentes teciduais alterados. -Mastócitos: -ocorrem em reações alérgicas (anafiláticas); -reações anafiláticas contra venenos, drogas, alimentos; -ativados por anticorpos IgE e infecções parasitárias; -desgranulam e liberam histamina e produtos da oxidação do AA; -em respostas crônicas liberam FNT-α, que aumenta a infiltração de leucócitos. -Eosinófilos: -ativados por IgE e infecções parasitárias; -atraído pela eotaxina; -possui a proteína básica principal, que é tóxica para parasitas, mas contribui para a lesão tecidual nas reações imunes.
*os neutrófilos podem contribuir nas reações crônicas induzidos pelas bactérias resistentes ou por mediadores produzidos por macrófagos ou células necróticas. -Inflamação Granulomatosa: -tipo de reação inflamatória crônica na qual o tipo celular predominante é um macrófago ativado semelhante a uma célula epitelial. -ocorre na tuberculose, sarcoidose, doença da arranhadura do gato, linfogranuloma inguinal, lepra, brucelose, sífilis, algumas micoses, beriliose, e reações de lipídios irritantes; -os granulomas podem ser de dois tipos: -Granulomas de Corpo Estranho -Granulomas Imunes: -os macrófagos apresentam o material estranho a linfócitos T, que ativados produzem citocinas como IL-2 (ativa outros linfócitos T) e IFN-γ (transforma macrófagos em céls. epitelióides). -na tuberculose, o granuloma é referido como tubérculo e caracteriza-se pela presença de necrose caseosa central (aparência semelhante a queijo com arquitetura tecidual destruída). -na sarcoidose o agente etiológico é desconhecido, com granulomas não-caseosos, com resposta imune por parte dos linfócitos T a possível antígeno persistente pouco degradável, de forma mais oligoclonal do que uma resposta inespecífica e generalizada (pág.659/660-cap.16). -Vasos Linfáticos na Inflamação: -podem estar secundariamente inflamados (linfagite), assim como os linfonodos que drenam o local (linfadenite); -estrias vermelhas em todo o braço até a axila e aumento dos nodos constitui a linfadenite reativa ou inflamatória. -Padrões Morfológicos na Inflamação Aguda e Crônica: -Inflamação Serosa: -líquido ralo que provém do soro sanguíneo ou das secreções das céls.mesenquimais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica (chamados de derrame). -Inflamação Fibrinosa: -quando o extravasamento vascular é grande o suficiente para moléculas maiores, como a fibrina, atravessarem a barreira vascular, ou há estímulo pró-coagulante (céls. cancerosas); -os exsudatos fibrinosos podem ser removidos por fibrinólise e/ou macrófagos (resolução), ou podem não ser removidos e com o crescimento de fibroblastos e angiogênese levar a cicatrização (organização). -Inflamação Supurativa ou Purulenta: -produção de grandes quantidades de pus ou exsudato purulento, com neutrófilos, céls. necróticas e liquído de edema; -abcessos são coleções localizadas focais de tecido inflamatório purulento causadas por supuração contida em um tecido, órgão ou espaço confinado. -Úlceras: -defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido que é produzida pelo desprendimento(esfacelamento) de tecido inflamatório necrótico; -encontrada geralmente em mucosas e em inflamações subcutâneas dos membros inferiores em pessoas idosas com problemas circulatórios. -Efeitos Sistêmicos da Inflamação: -ocorre a chamada reação de fase aguda, com febre, tendo ainda como componentes: -Endócrinos e Metabólicos: -secreção de proteínas da fase aguda pelo fígado (PCR, SAA, SAP, complemento e proteínas da coagulação); -aumento da produção de glicocorticóides (resposta de estresse); -redução da secreção de vasopressina. -Autonômicos:
-aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; -vasoconstrição periférica; -redução da sudorese. -Comportamentais: -calafrios, tremores, anorexia, sonolência e mal-estar. -a febre é mediada por IL-1, IL-6 e FNT-α produzidos por leucócitos em resposta a agentes infecciosos ou reações imunológicas e tóxicas; -citocinas enviam sinais para o cérebro através dos seguintes mecanismos: -(1)penetram o cérebro arravés de regiões desprovidas de uma barreira hematoencefálica (superfície ventricular cerebral); -(2)atravessam a barreira hematoencefálica por mecanismos de transporte específicos; -(3)transmitem um sinal através do Nervo Vago(X); -(4)podem ativar a vasculatura cerebral estimulando a liberação de Prostaglandinas, NO ou IL-1 β. -ocorre leucocitose, inicialmente com desvio à esquerda (neutrófilos imaturos); Cap. 4 Fatores de Crescimento: -(1)EGF/TGF-α: -EGF(Fator de Crescimento Epidérmico) é mitogênico para céls. epiteliais e fibroblastos in vitro e para os hepatócitos in vivo; -TGF-α, homólogo com o EGF e se liga ao mesmo receptor(c-erb B1). -(2)PDGF: -Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas, é armazenado nos grânulos α das plaquetas e liberado com a ativação plaquetária; -provoca migração e proliferação de fibroblastos, céls. musculares lisas e monócitos, além de propriedades pró-inflamatórias; -(3)FGF: -fatores de crescimento Ácido (aFGF ou FGF-1) e Básico (bFGF ou FGF-2); -pode associar-se ao heparan-sulfato como reserva na MEC; -suas funções: -angiogênese; -reparo de feridas; -desenvolvimento; -hematopoese. -(4)VEGF: -Fator de Crescimento Endotelial Vascular é uma família de elementos (VEGF, VEGF-B, VEGFC, e Fator de Crescimento Placentário[PIGF]), que promovem a vasculogênese e a angiogênese; -VEGF promove a angiogênese no câncer e VEGF-C induz proliferação linfática específica e hiperplasia da vasculatura linfática; -(5)TGF-β: -os principais TGF-β são: TGF-β-1, TGF-β-2, TGF-β-3; -são sintetizados como proteínas precursoras, que sofrem clivagem proteolítica, produzindo fator de crescimento e um componente latente; -atua tanto como inibidor como estimulante; -em baixas concentrações, induz a síntese e a secreção de PDGF(mitogênico); -também estimula a quimiotaxia dos fibroblastos e a produção de colágeno e fibronectina pelas células; -inibe a degradação do colágeno ao diminuir as protease e aumentar os inibidores de protease; -favorece a fibrogênese.
-(6)Citocinas: -além de mediadores da inflamação e das respostas imunes, possui atividades que promovem o crescimento de várias células. Matriz Extracelular (MEC) e Interações entre Célula e Matriz -Matriz Intersticial possui colágeno fibrilar (tipos I, III, V) e não-fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglicanos, hialuronato. -Membrana Basal(MB) é produzida por células epiteliais e mesenquimatosas e estão associadas à superfície celular. Constituida por colágeno não-fibrilar amorfo (IV), laminina, heparan-sulfato, proteoglicano. -Colágeno:defeito na estrutura do colágeno pode resultar na incapacidade de clivagem do prócolágeno pela aminoprotease, causando a Síndorme de Ehlers-Danlos tipo VII. -Elastina -Fibrilina: defeitos hereditários resultam em fibras elásticas anormais na Síndrome de Marfan -Fibronectina: associada à MB, superfícies celular e a MEC, está envolvida na fixação, disseminação e migração das células. -Laminina: mais abundante na MB, liga-se a receptores específicos da matriz. -Integrinas: receptores de superfície celular que medeiam a fixação da célula à MEC, e também a adesão de leucócitos. Hipótese de “tensigridade”, convertem força mecânica em sinais bioquímicos. -Proteínas Matricelulares: interagem com proteínas da MEC, como a SPARC ou osteonectina, as trombospondinas, que inibem a angiogênese e são remodeladoras dos tecidos,e a osteopontina, que regula a calcificação. -Proteoglicanos: proteína central ligada a glicosaminoglicanos, desempenham papéis na regulação da estrutura e permeabilidade dos tecidos conjuntivos. Também podem ser proteína da membrana e portanto, moduladores do crescimento e da diferenciação celulares. -Hialuron: forma um gel hidratado viscoso, conferindo turgor ao tecido, e frequentemente constitui o arcabouço para grandes complexos de proteoglicanos. Reparo por Tecido Conjuntivo (Fibrose) -processo constituído de: -(1)Angiogênese; -(2)Migração e proliferação dos fibroblastos -(3)Deposição da MEC -(4)Maturação e organização do tecido fibroso, também conhecida como remodelamento( por metaloproteinases). Cicatrização -diferenças de Cicatrização por Segunda Intenção (Bordas Separadas) em relação a por Primeira Intenção(Bordas Opostas): -(1)reação inflamatória mais intensa; -(2)quantidades maiores de tecido granulomatoso; -(3)contração da ferida.