Pneumopatiile Interste Iale Induse Medicamentos

PNEUMOPATIILE INTERSTEȚIALE INDUSE MEDICAMENTOS

TERMINOLOGIE ȘI DEFINIȚII

 Interstitiul

pulmonar = complex anatomic care include bronsiolele terminale cu vasele adiacente, nervi solidarizate intr-un schelet de tesut conjunctiv, plus unitatile de schimb gazos (acini, structuri alveole-capilare).



Boli pulmonare interstitiale = grup heterogen de afectiuni inflamatorii, de etiologie variata, localizate predominant la nivelul interstitiului pulmonar.



Induc dispnee progresiva, disfunctie ventilatorie dominant restrictiva si conduc progresiv la insuficienta respiratorie cronica prin tulburare de difuziune.

EPIDEMIOLOGIE



Boala este neuniform distribuita la nivel mondial. Exista o dominanta la barbati.



In SUA incidenta anuala medie este de 80%(barbati) si 67% (femei).



Cea mai frecventa FID este fibroza pulmonara idiopatica (30% din toate FID).

Clasificarea bolilor pulmonare interstitiale 

Pneumopatiile interstitiale idiopatice 

Fibroza pulmonara idiopatica



Pneumonia interstitiala nespecifica



Pneumonita interstitiala descuamativa



Pneumonia interstitiala acuta



Pneumonia cu limfocite

Pneumoniile de hipersensibilizare  Mediu/droguri (antibiotice, AINS, metotrexat, antiaritmice, vasodilatatoare, antineoplazice, antidepresive, tolbutamida, clorpropamid, cocaina, heroina, metadona, interferon alfa, iradiere, concentratii crescute de oxigen, etc). Fibroza Interstișială Idiopatiă asociate colagenozelor  Sclerodermia  LED  Artrita reumatoida  Dermatomiozita  Sd. Sjogren  Sd. Sharp  Spondilita anchilozanta

Bolile intersitiale pulmonare cu depuneri alveolare  Sindromul Goodpasture  Proteinoza alveolara  Hemosideroza pulmonara  Hemoragia alveolara  Pneumonia cronica cu eozinofile Vasculitele pulmonare  Sindromul Granulomatoza Wegener  Churg-Strauss Neclasificate  Sarcoidoza  Histiocitoza X  Limfangioleiomiomatoza Boli genetice

PATOGENIE

PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE Pneumopatiile interstitiale:

- denumesc orice boala care afecteaza, in principal, parenchimul plamanului. - sunt afectiuni legate de alterarile membranei alveolocapilare, care poate fi ingrosata, inflamata, edematoasa sau fibroasa. Bolile care pot sta la originea unei pneumopatii interstitiale sunt numeroase: sarcoidoza, boala infectioasa, pneumoconioza, pneumopatie de hipersensibilizate, limfangita carcinomatoasa, insuficienta cardiaca stanga, granulomatoza, conectivita etc. O pneumopatie interstitiala se manifesta printr-o gafaiala la efort. Evolutia pneumopatiilor interstitiale este foarte variabila dupa boala in cauza si posibilitatea de a o ingriji: unele se vindeca de la sine, in timp ce altele continua sa evolueze in pofida tuturor tratamentelor. Administrarea anumitor medicamente poate, de asemenea, sa provoace o pneumopatie interstitiala.

PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE Pneumopatiile interstițiale difuze reprezintă un grup de peste 200 de afecfțiuni respiratorii cu aracteristici clinice și cu impact asupra funcției pulmonare similare, multe dintre ele evoluând către fibroză pulmonară invalidantă. Aceste maladii devin importante nu datorită prevalenței în populație, care este relativ redusă, ci datorită potențialului invalidant sever, fiind adesea cauză de deces prin insuficiențî respiratorie.

PNEUMOPATIILE INTERSTIȚIALE DIFUZE INDUSE MEDIAMENTOS Medicamentele pot induce afectări pulmonare de intensitate variabilă, de la simple infiltrate până la injurie pulmonară acută. Afectarea pulmonară indusăde medicamente poate fi suspectată dacă pacientul este expus la medicament, dezvoltă semne și simptome respiratorii noi și dacă simptomele se remit după întreruperea medicamentului. Cea mai bună dovadă a relației cauzale între medicament și afectarea interstițială ar fi reapariția simptomelor la reluarea tratamentului incriminat, dar acest demers este riscant și nu este etic. Diagnosticul reacției adverse medicamentoase poate fi edificial atât datorită polimorfismului reacțiilor la medicamente, cât și datorită faptului că pacientul deja suferă de o maladie pentru care primește tratament, iar noile simptome pot fi puse pe seama agravării condiției inițiale (ex: insuficiență cardiacă sau artrită reumatoidă).

ETIOLOGIE Sunt peste 600 de medicamente care au fost incriminate în reacții adverse pulmonare.

Cele mai cunoscute medicamente incriminate sunt: amiodarona

- folosită de pacienți cu aritmii

cardiace); citostaticele

(busulfan, metotrexat) - folosite în tratamentul cancerului, Ciclofosfamidă

de system

Metotrexat

- folosită ca imunosupresor în bolile

- folosit în tratamentul artritei reumatoide

ETIOLOGIE inhibitorii

de enzimă de conversie,

aspirina, 

sărurile de aur,

penicilamina, unele

antibiotice (nitrofurantoin, sulfasalazină) folosit pentru tratamentul pe termen lung al infecțiilor urinare recurente, droguri alte

ilicite (cocaină, heroină),

(tocolitice,talc).

MECANISMUL DE ACȚIUNE În afectarea pulmonară poate fi o  toxicitate

citotoxic)



directă a medicamentului (mecanism

sau o reacție imunologică.

Unele medicamente par să acționeze prin ambele mecanisme

Mecanismul citotoxic - acționează:  fie prin toxicitatea directă a medicamentului,  fie prin producția de chemochine sau radicali toxici de oxigen, care induc o injurie pulmonară. În acest grup se găsesc:  agenți citotoxici (bleomicină, metotrexat, ciclofosfamidă) dar și  necitotoxici (nitrofurantoin, amiodaronă, sulfasalazină). Plămânul de chimioterapie este un prototip de reacție citotoxică, ce apare la scurt timp după tratamentul cu citostatice, dar și cu unele antibiotice, agenți alchilanți, antimetaboliți, nitrosamine. Histologic se descrie o modificare pulmonară de tip DAD (diffuse alveolar damage).-

.Mecanismul

imun - este de cele mai multe ori mediat de limfocitul T. Reacția este declanșată direct sau prin haptenele de care se leagă moleculele medicamentului. Unele medicamente pot acționa ca declanșatori ai reacției imune (immunogenic triggers). Pentru diagnosticul hipersensibilității la medicament, în afară de relația temporală între administrare și simptome, pot fi utile testele in vitro de transformare blastică a limfocitelor, sau migrația granulocitelor după expunere la molecula incriminată. Medicamentele care determină reacții pulmonare prin mecanism imun sunt sărurile de aur, minocilina, amiodarona, nitrofurantoina, metotrexatul, paclitaxel.

EPIDEMIOLOGIE Nerecunoașterea unei afectări pulmonare secundare a medicamentelor poate induce morbiditate și mortalitate semnificative, fiind prezentate următoarele exemple: Pneumonita la amiodaronă poate duce la deces în 10% din cazuri; Toxicitatea pulmonară dată de bleomicină este de 10%, cazurile sunt fatale în 1-2%;

Fibroza pulmonară indusă de ciclofosfamidă are o mortalitate de aproape 50%;

EPIDEMIOLOGIE Aproximativ 7% din pacienții cu reacție de hipersensibilitate la metotrexat dezvoltă fibroză cronică și 8% mor prin insuficiență respiratorie progresivă; Fibroza pulmonară indusă de busulfan are o incidență de 4-5%, cu mortalitate între 50 și 80%; Citozin-arabinozidul folosit în tratamentul leucemiei provoacă edem pulmonar non-cardiogen la 13-20% din pacienți, cu o mortalitate între 2 și 50%.

SIMPTOMELE Simptomele sunt similare altor PID: dispnee ce apare la efort, tuse seacă. Pe radiografie apar opacități pe ambii plămâni, fără să aibă un aspect specific. Nici tomografia computerizată sau lavajul bronhoalveolar nu aduc informații caracteristice afectării medicamentoase. Prin urmare, e foarte important să relatați medicului pneumolog despre toate medicamentele pe care le folosiți.

MANIFESTĂRI CLINICE Reacția pulmonară la medicamente poate îmbrăca aspecte și severități foarte diferite, corespunzător substratului histologic al eacției pulmonare la medicamente. Nu există o corelație clară între un anumit medicament și un anumit tip de răspuns pulmonar. Reacțiile medicamentoase pot îmbrăca aspectul de:  Pneumopatie interstițială similară celor idiopatice (cu substrat histologic variabil: NSIP pneumonita interstiăialî nespecifcã, tipul histologic “usual interstiþial UIP, DIP pneumopatia interstiþialã descuamativã, bronșiolită)  - Edem pulmonar non-cardiogen -

MANIFESTĂRI CLINICE - Pneumonită eozinofilică - Pneumonită criptogenică în organizare

- Pneumonită de hipersensibilitate - Hemoragie alveolară Granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (sdr Churg-Strauss)

- Pneumonită lipoidică -

Noduli pulmonary

MANIFESTĂRI CLINICE Timpul de la începerea administrării unui medicament până la apariția simptomelor poate fi de câteva zile pâna la câțiva ani și este imprevizibil. Simptomele pot apărea progresiv, cu febră izolată și dezvoltarea insidioasă a simptomelor respiratorii, sau brusc, cum se întâmplă adesea la metotrexat metotrexat.

Simptomele includ dispnee accentuată progresiv, tuse seacă, febră înaltă și uneori un rash. Severitatea poate varia de la simptome discrete însoțite de câteva opacităti pulmonare imprecis delimitate până la procese de condensare extensive însoțind insuficiență respiratorie.

MANIFESTĂRI CLINICE Tomografia computerizată cu înaltă rezoluție (HRCT) poate evidenția modificări foarte variate și nespecifice, corespunzătoare substratului histologic. Astfel, pot apărea infiltrate pulmonare, zone de sticlă mată, noduli, opacități reticulare, fibroză, care pot induce în eroare clinicianul.

MODIFICĂRI HISTOPATOLOGICE POSIBILE În pneumonita indusă medicamentos se poate întâlni orice pattern histologic întâlnit în celelalte pneumopatii interstițial specifice: pneumonita interstiăialî nespecifcã (NSIP), tipul histologic “usual interstiþial pneumonia”, caracteristic Fibroză Pulmonară Idiopatiă (UIP), pneumonită descuamativă, pneumonită în organizare, bronșiolită obliteranță, pneumonită eozinofilică, granulomatoză, vasculită, injurie alveolară difuză. Astfel, ăn figurile de mai mjos se prezintă : Figura 1. Radiografie pulmonară a unui pacient cu artrită reumatoidă în tratament cu săruri de aur. Figura 2. Tomografie computerizatã cu înaltã rezoluție HTPHRCT la o pacientă cu pneumopatii interstițiale difuze PID la amiodaronă

MODIFICĂRI HISTOPATOLOGICE POSIBILE

Figura 30. Radiografie pulmonară a unui pacient cu artrită reumatoidă în tratament cu

săruri de aur Figura 31. HRCT la o pacientă cu PID la Amiodaronă

LAVAJUL BRONHO-ALVEOLAR Este valoros mai ales pentru a exclude alte cauze de infiltrate pulmonare, mai ales o infecție sau o arcinomatoză. Cel mai frecvent în toxicitatea medicamentoasă se întâlnesc: alveolită limfocitară, pură sau cu creșteri de eozinofile și neutrofile. În alveolita dată de amiodarona se pot întâlni creșterea subtipului limfocitar CD8 și macrofage “spumoase”. Particule birefringente pot apărea în LBA la expunerea la metotrexat sau talc.

DIAGNOSTIC Având în vedere marea variabilitate de manifestare și posibilitatea de confuzie cu alte cauze de pneumopatii interstițiale difuze, ca și cu alte maladii care induc simptome respiratorii, diagnosticul pneumonitelor induse de medicamente este un diagnostic de excludere. Au fost formulate următoarele criterii pentru diagnosticul pneumopatii interstițiale difuze medicamentoase: - Identificarea medicamentului incriminat, doza și durata de administrare - Excluderea altor afectări pulmonare primitive sau secundare - Relație temporală între administrarea medicamentului și simptome

DIAGNOSTIC Remisiunea simptomelor după întreruperea medicamentului - Reapariția simptomelor la re-administrarea medicamentului (nerecomandat) - Reacție caracteristică la un anumit medicament - Cuantificarea unui nivel anormal de medicament (pentru supradoze) - Gradul de certitudine a reacției la medicament (cauzală, probabilă sau posibilă) -

EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC Identificarea medicamentului ca agent cauzator al pneumonitei și întreruperea lui poate fi singurul tratament necesar, cu remisiunea de cele mai multe ori completă. Uneori, chiar după întreruperea drogului, leziunea ulmonară, dacă a fost severă, poate fi ireversibilă

TRATAMENT Prima măsură este întreruperea imediată a medicamentului cauzal și tratamentul simptomelor. Fenomenele acute se remit în 24-48 de ore, manifestările cronice se pot remite în timp mai lung; uneori pot rezulta modificări ireversibile fibrozante. În cazurile severe poate fi necesară internarea în spital și tratamentul corticoid sistemic în doze mari. Tratamentul corticoid sistemic pe perioadă scurtă (câteva săptămâni) poate fi util pentru ameliorarea simptomelor și reversia modificărilor patologice.

MONITORIZAREA

Monitorizarea, constă în reevaluare clinică, funcțională factorul de transfer gazos prin membrana alveolo-capilarã și radiografică după o lună, apoi la 3-6 luni.