Epilepsia Crise epiléptica
Paroxismo de disfunção cerebral devido a descarga anormal, excessiva de neurónios do SNC. 5-10% da população
Epilepsia
Síndroma polimórfico de distúrbio da actividade eléctrica do SNC causado por perturbação neurológica crónica subjacente. Recorrência periódica de crises epilépticas com ou sem convulsão. 1% da população ⅓ < 1 crise/ano ⅓ 1-12 crises/ano
Crises epilépticas Parciais ou focais
Generalizadas
⅓ > 1 crise/mês 70% remissão 30% epilepsia crónica
Simples
Ausências
Complexas
Tónico-clónicas
Com generalização secundária
Tónicas
60% causa desconhecida
Atónicas
15% doença vascular (49% idoso)
Mioclónicas
6% tumor (11% idoso)
⅔
⅓
60% crises convulsivas
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nº de crises nos 6 meses após 1ª
Epilepsia
Inibição
Excitação SNC
O cérebro normal pode sofrer uma crise epiléptica. A sensibilidade e o limiar variam com o indivíduo. Ex: convulsões febris. Algumas situações representam uma elevada probabilidade de desencadearem uma crise epiléptica. Factores epileptogénicos: traumatismo craniano severo penetrante (50% risco), AVC, infecções… As crises epilépticas são episódicas. Factores precipitantes.
Factores endógenos
Factores epileptogéneos
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Factores precipitantes
Epilepsia Factores epileptogénicos / precipitantes Traumatismo craniano Hiperventilação
Stresse AVC
Estímulos sensitivos
Flutuações hormonais
Sono ou privação de sono
Fármacos
Doença neurodegenerativa Infecções SNC Álcool Factores perinatais
Drogas de abuso Anti-epilépticos Distúrbios metabólicos
Tumor
Mecanismos de epileptogénese Alterações estruturais Alteração das propriedades bioquímicas das células FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Epilepsia Fármacos que podem causar crises epilépticas Antimicrobianos / antivirais
Anestésicos e analgésicos
Drogas de abuso
β-lactâmicos
Meperidina
Anfetamina
Quinolonas
Tramadol
Cocaína
Aciclovir
Anestésicos locais
Isoniazida Ganciclovir
Imunomoduladores
Psicotrópicos
Abstinência de sedativos-hipnóticos
Ciclosporina
Antidepressores
Álcool
OKT3
Antipsicóticos
Barbitúricos
Tacrolimus
Lítio
Benzodiazepinas
Interferon
Agentes de contraste radiográfico
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Teofilina
Epilepsia Mecanismos de iniciação e propagação das crises parciais Potenciais de acção de elevada frequência Despolarização prolongada por influxo de Ca2+ → abertura de canais de Na+ dependentes do potencial → influxo de Na+
Factores intrínsecos
Hiperpolarização pós-potencial mediada por receptores GABAérgicos ou canais de K+
moduladores de receptores
neurotransmissores
astrócitos, oligodendrócitos…
Hipersincronização 1. ↑ K+ extracelular 2. Acumulação de Ca2+ nos terminais préjuncionais
Excitabilidade neuronial
3. Activação de receptores NMDA Factores extrínsecos
Mecanismos de iniciação e propagação das ausências
canais iónicos receptores / transdução
Ritmos oscilatórios geralmente gerados durante o sono, por circuitos que conectam o tálamo e o córtex Interacção entre receptores GABAérgicos, canais de Ca2+ tipo T e canais de K+ localizados no tálamo FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
tampão citoplasmático expressão proteica
Epilepsia Crise epiléptica O clínico raramente presencia uma crise epiléptica É fundamental a educação do doente, familiares e outras pessoas relacionadas com o doente Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes: Algum factor precipitou a crise? Quanto durou a crise? Qual o comportamento do doente antes da crise? (alguma queixa? - aura) Houve movimentos anormais dos olhos? A convulsão foi localizada ou envolveu o corpo todo? Verificou-se perda de consciência? Observou-se incontinência urinária? Qual o comportamento do doente depois da crise? (confusão, amnésia, …)
Abordagem multidisciplinar
Tratamento
Tratamento de condições clínicas associadas
AE e/ou cirurgia e/ou outras abordagens
Evicção de factores precipitantes das crises Prevenção da recorrências das convulsões Aspectos psicológicos e sociais
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Neurologista com experiência no tratamento da epilepsia
Profilaxia com AE
Doença de Parkinson Doença neurodegenerativa resultante da morte de neurónios dopaminérgicos da substância nigra.
Parkinsoninsmo
75% Doença de Parkinson idiopática 25% Outras causas (genética, doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares, fármacos)
Sintomas motores: Tremor de repouso (85% dos doentes; tipicamente com início unilateral, distal) Rigidez (movimentos em “roda-dentada”) Bradicinésia com compromisso do controlo motor fino, suavidade de discurso e sialorreia Distonia Perturbação da marcha (apressado vs hesitante) Instabilidade postural (altamente incapacitante, fases avançadas, morbilidade/mortalidade)
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Doença de Parkinson Sintomas não-motores: Perturbações do sono (sonolência diurna e desordens nocturnas, sonhos vividos e alucinações, apneia) Alterações sensitivas (“intranquilidade interior”/“acatísia”) e dor (nas extremidades; sintoma ou “wearing off”) Perda do olfacto (anosmia) Disfunção autonómica (hipotensão ortostática, obstipação, urgência e frequência urinária, sudação, seborreia)
Sintomas neuropsiquiátricos: Alterações do humor: depressão (intrínseca da doença; induzida ou agravada pela terapêutica; outras causas); ansiedade (isolada; acompanhada de depressão ou do compromisso cognitivo; flutuações motoras associadas à terapêutica) Alterações cognitivas (dificuldade em completar tarefas, planos a longo-prazo, memorização; doença, terapêutica ou outras causas) Alterações do comportamento (demência, sintomas psicóticos – delírios e alucinações visuais; factores de risco: depressão e demência, terapêutica)
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Doença de Parkinson Deficiência no complexo 1 mitocondrial Lesão por radiacais livres e stresse oxidativo Disfunção proteossómica Apoptose Inflamação
Degenerescência de neurónios dopaminérgicos (50-80% ⇒ sintomas)
…
Presença de corpos de Lewis com elevada concentração de α-sinucleína
Substância nigra
Estriado
DOPA
NORMAL
Estado acinético-rígido em 5-10 anos.
+ ACh
GABA
DOPA
PARKINSON
+ ACh
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GABA
Morte por complicações relacionadas com a imobilização.
Demência
Patologia Doença de Alzheimer Perda de neurónios do hipocampo e cortex e consequente alteração na memória e cognição.
Abordagem não-farmacológica
Tratamento farmacológico Inibidores da colinesterase Antagonistas dos receptores NMDA Vacina anti-Aβ
Epilepsia Tratamento farmacológico Objectivo geral: Diminuir o risco de morte
Mecanismo de acção
Melhorar a qualidade de vida Prevenir a morte neuronal
Modificação da actividade de canais iónicos ou neurotransmissores Antagonismo de receptores NMDA (Felbamato) Promoção da acção do GABA (Topiramoato, Vigabatrina, Benzodiazepinas, Barbitúricos) Inibição da libertação de aspartato e glutamato (Lamotrigina)
Bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem (Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato) Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T e dependentes da voltagem (Ácido valpróico/Valproato, Etosuccimida)
☺ Atenuação da actividade convulsiva vs Prevenção de um foco convulsivo após lesão central
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Epilepsia Selecção do fármaco antiepilético Fármacos mais antigos (fenitoína, ácido valpróico, carbamazepina, etossuximida) são mais frequentemente usados por serem igualmente eficazes e menos dispendiosos que os fármacos mais recentes. É importante ter em conta: Crises tónico-clónicas generalizadas primárias
Eficácia
Ausências
1ª linha
Carbamazepina Lamotrigina Valproato Topiramato
Carbamazepina Lamotrigina Oxcarbazepina Valproato Topiramato
Etosuccimida Lamotrigina Valproato
2ª linha
Clobazam
Clobazam
Clobazam
Levetiracetam
Gabapentina
Clonazepam
Oxcarbazepina
Levetiracetam
Topiramato
Reacções adversas – sedação, ataxia e diplopia; muitos podem causar toxicidade idiossincrática (rash, supressão da medula óssea, hepatotoxicidade) que obriga a monitorização (funções hematológica e hepática).
Crises parciais
Fenitoína
Conveniência da posologia
Tiagabina
Indutores enzimáticos Carbamazepina
A evitar
Tiagabina
Carbamazepina
Vigabatrina
Gabapentina
Fenitoína Fenobarbital Primidona
Benzodiazepinas: Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Diazepam FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Oxcarbazepina Tiagabina Vigabatrina
Epilepsia
Tratamento farmacológico
Quando começar? Convulsão isolada ⇒ tratar ou não tratar? Factores de risco associados a recorrência: Alterações no exame neurológico Mal epiléptico Paralisia pósictical
Convulsões recorrentes ⇒ tratar Selecção do AE O AE só deve ser considerado ineficaz se o doente apresenta reacções adversas sem controlo adequado das convulsões
Forte história familiar de convulsões Alterações do EEG
Emprego, carta de condução
Iniciação e monitorização do tratamento farmacológico Titulação da dose (5xT½) para minimizar reacções adversas → eficácia vs efeitos secundários Monitorização das concentrações plasmáticas → ajuste da dose / posologia (Fenitoína), adesão à terapêutica. Troca de fármaco ⇒ início e optimização do 2º fármaco, descontinuação do 1º Monitorização bioquímica e hematológica
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Epilepsia Decreto-Lei n.º 45/2005, de 23 de Fevereiro
Epilepsia e carta de condução
Doenças neurológicas 11 - A carta de condução não deve ser emitida nem renovada a qualquer candidato ou condutor que sofra de uma doença neurológica grave, excepto se o pedido for apoiado por um parecer médico abalizado. Para esse efeito, os problemas neurológicos devidos a doenças, a operações do sistema nervoso central ou periférico, exteriorizados por sinais motores sensitivos, sensoriais ou tróficos que perturbem o equilíbrio e a coordenação, serão considerados em função das possibilidades funcionais e da sua evolução. Nestes casos, a emissão ou renovação da carta de condução poderá ser subordinada a exames periódicos em caso de risco de agravamento. 12 - As crises de epilepsia e as demais perturbações violentas do estado de consciência constituem um perigo grave para a segurança rodoviária se se manifestarem aquando da condução de um veículo a motor. Grupo 1 12.1 - A carta de condução pode ser emitida ou renovada sob reserva de um exame efectuado por uma autoridade médica especializada e um controlo médico especializado regular. A autoridade julgará da situação da epilepsia ou de outras perturbações da consciência, da sua forma e sua evolução clínica (não ter havido crises desde há dois anos, por exemplo), do tratamento seguido e dos resultados terapêuticos. Grupo 2 12.2 - A carta de condução não deve ser emitida ou renovada a qualquer candidato ou condutor que apresente ou possa apresentar crises de epilepsia ou outras perturbações violentas do estado de consciência.
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Epilepsia
Tratamento farmacológico
Quando parar? Possível em 70% das crianças e 60% dos adultos Perfil do doente
• Controlo completo durante pelo menos 2 anos • Um só tipo de crises • Exame neurológico normal • EEG normal É razoável descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos do perfil descrito num doente que Cumpra os principais critérios descritos anteriormente Esteja motivado Entenda os riscos e benefícios da descontinuação do tratamento Deve reduzir-se a dose ao longo de 2-3 meses, um fármaco de cada vez, cuidado especial com benzodiazepinas e barbitúricos (> 6 meses). Durante este período o doente deve evitar situações de risco.
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Epilepsia
Aspectos especiais na mulher
Epilepsia e gravidez Normalmente a gravidez e o parto decorrem sem problemas A actividade da doença varia de mulher para mulher Importante acompanhamento frequente da grávida Avaliação da relação risco/benefício Monoterapia, menor dose eficaz (1º trimestre), administração de folato (defeitos no tubo neural) Indutores enzimáticos podem causar deficiência transiente de vitamina K no recém-nascido
Epilepsia e contracepção Valproato ou Lamotrigina Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato são indutores enzimáticos
Epilepsia e aleitamento Excreção variável no leite materno Benefícios do aleitamento materno Monitorização do lactente FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Epilepsia Tratamento não farmacológico Cirurgia Redução da frequência das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70% dos casos) Avanços na avaliação pré-cirúrgica e em técnicas de microcirurgia
Estimulação eléctrica do vago Quando não há indicação para cirurgia Posicionamento de um eléctrodo bipolar na porção média-cervical do vago esquerdo, ligado a gerador subcutâneo implantado na região subclávica Pode demorar algum tempo até se observar efeito terapêutico Mecanismo de acção não totalmente conhecido: ↑ limiar de convulsão Reacções adversas ligeiras: rouquidão transiente, tosse e dispneia
Dieta cetogénica (1920) Rica em gorduras, moderada em proteínas e restrita em hidratos de carbono Suplementos de vitaminas e cálcio; controlo do aporte de fluidos Eventualmente útil em crianças refractárias Mais de 50% das crianças tem resposta favorável (⅓ redução total das crises)
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Epilepsia
Estado de mal epiléptico
Não há recuperação da consciência entre crises repetidas Situação grave potencialmente fatal – disfunção cardiorespiratória, hipertermia e distúrbios metabólicos → lesão neuronal irreversível Requer tratamento imediato: correcção dos eventuais factores desencadeantes e utilização de fármacos antiepilépticos.
⇒ Resolução de qualquer problema cardiorespiratório (sinais vitais e ventilação) ou hipertermia (antipirético vs arrefecimento físico) ⇒ Estabelecer acessos venosos estáveis, EEG, soro glucosado ⇒ Colheita de amostras para pesquisa de alterações metabólicas (acidose metabólica) ⇒ Terapêutica anticonvulsivante: Benzodiazepinas (diazepam ou lorazepam) Fenitoína: monitorização da BP e ECG pelo risco de hipotensão marcada e arritmia, respectivamente Fenobarbital: monitorização da BP e função respiratória (pode ser necessária ventilação assistida) Anestesia com midazolam, propofol ou tiopentona FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Doença de Parkinson Abordagem terapêutica Objectivos: Manutenção da função Melhoria da qualidade de vida Evitar reacções adversas/complicações da farmacoterapia
Fisioterapia
Cirurgia
Terapia ocupacional
Fármacos
Terapia da fala Cuidados paliativos
Neuroprotecção
Tratamento sintomático
Vitamina E Coenzima Q10 Agonistas dopaminérgicos iMAO-B
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Deficiência funcional
Complicações motoras associadas à L-DOPA
Doença de Parkinson L-dopa + iDAAA periféricos Inibidores da MAO-B Inibidores da COMT MAO COMT DOPAC
Agonistas dopaminérgicos
Anticolinérgicos Amantadina
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Doença de Parkinson
L-DOPA
Alimentos atrasam a absorção; vitamina B6 aumenta o metabolismo extracerebral Pico plasmático em 1-2h; T1/2≈1-3h Associação com inibidores da descarboxilase dos aminoácidos periférica ☺ Terapêutica mais eficaz no controlo dos sintomas da doença Desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários Carbidopa, benserazida Reacções adversas Gastrintestinais: anorexia, náuseas e vómitos (<20%). Cardiovasculares: hipotensão postural (comum), hipertensão. Discinésias (80%; dependentes da dose): face, tronco ou membros. Alterações do humor ou da personalidade: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão, delírio, alucinações, pesadelos, euforia. Flutuações motoras: deterioração de fim de dose e fenómeno on-off. Outras…
Férias farmacológicas ⇓ actualmente não recomendadas FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Doença de Parkinson
Deterioração de fim de dose > frequência das doses Formulações de libertação modificada (não 1ª escolha) Terapêutica adjuvante
Fenómeno on-off Terapêutica adjuvante
L-DOPA Períodos em off
Discinésias > Intervalo entre doses (menores) Formulações de libertação prolongada (não como 1ª escolha) Terapêutica adjuvante
Administração antes das refeições Chupar ou mastigar o comprimido < Conteúdo proteico das refeições Terapêutica adjuvante
Propranolol, fluoxetina, buspirona, clozapina < Anticolinérgicos
Distonias, mioclonos, acatísia Distonias ⇒ Formulações de libertação prolongada ao deitar e formulações de libertação imediata ao acordar, agonistas da dopamina, anticolinérgicos Mioclonos ⇒ < dose ao deitar, clonazepam Acatísia ⇒ BZ, propranolol FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008
Doença de Parkinson
Agonistas da dopamina
Agonistas dos receptores centrais da dopamina, sobretudo D2; acção mais prolongada do que L-dopa
⇒ efeito mais uniforme Pouco eficazes no tremor; particularmente eficazes na bradicinésia e perturbações da marcha. Podem agravar as discinésias. Reacções adversas: náuseas, hipotensão postural, sintomas psiquiátricos + ataques de sono e sonolência diurna – mais frequente com ropinirol e pramipexol doença valvular cardíaca – mais frequente com pergolida fibrose pulmonar – pergolida e bromocriptina (ergolínicos) Em casos severos implicam a administração de antagonistas da dopamina periférica, como a domperidona Os não ergolínicos não requerem monitorização tão apertada de função renal e hematológica e raios X torácico Posologia (após refeições): Bromocriptina: 2-3x/dia outros: 3x/dia Metabolismo: Pramipexol ⇒ renal Ropinirol ⇒ hepático
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Doença de Parkinson
Inibidores da metabolização da dopamina
Inibidores selectivos da MAO-B: Selegilina e Rasagilina (não anfetaminas) Insónia (administração ao pequeno-almoço e almoço). Pode agravar discinésias ou sintomas psicóticos pré-existentes. Risco de síndroma da serotonina com antidepressores tricíclicos ou SSRIs.
Inibidores da COMT: Entacapona e Tolcapona (hepato e hemotoxicidade graves – Novembro de 1998 voltou a entrar no mercado Europeu)
Não eficaz em monoterapia; requer administração com cada dose de L-dopa Pode agravar discinésias, o que obriga a ajuste da dose de L-dopa Tolcapona tem acção periférica e central; Entacapona só periférica
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Doença de Parkinson
Amantadina
Mecanismo de acção não totalmente esclarecido: acção anticolinérgica, dopaminomimética e antiglutamatérgica (?) Alívio dos sintomas da doença ligeira (incluindo tremor); até 70% de redução das discinésias (doses elevadas). O efeito desaparece ao fim de 6-8 meses. Reacções adversas: náuseas, cefaleias, edema, eritema, livedo reticularis (frequente mas reversível), agravamento de estados confusionais e psicóticos no idoso. Metabolismo renal.
Anticolinérgicos Biperideno, tri-hexifenidilo Particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias Interacções: amantadina (potenciação dos efeitos anticolinérgicos), levodopa, fenotiazinas e haloperidol (↓ efeito terapêutico), digoxina.
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Doença de Parkinson Condição clínica Terapêutica inicial
Estilo de vida Preferência do doente
Libertação imediata vs libertação controlada
Retardar complicações motoras Retardar necessidade de L-DOPA
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Doença de Parkinson Condição clínica Terapêutica adjuvante
Estilo de vida Preferência do doente
Libertação imediata vs libertação controlada
Reduzir tempo em off
Discinésias, alucinações, hipotensão postural
Reduzir a dose de L-DOPA
Náuseas, vómitos, discinésias
discinésias (+ domperidona)
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Discinésias e tempo em off
Doença de Parkinson
Sintomas não-motores
É importante manter a actividade física e mental. Neurologia + Psiquiatria + Clínica geral
Saúde mental: depressão, demência e psicose, ansiedade, apatia Quedas e potenciais fracturas Distúrbios do sono: hipersonolência, REM, “restless leg syndrome”, inversão dos ciclos de sono, acinésia nocturna Distúrbios autonómicos: obstipação, disfagia, perda de peso, sialorreia, disfunção urinária, difunção sexual, hipotensão postural, hipersudorese. Dor
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Doença de Parkinson
Terapia cirúrgica
A partir de 5 anos de tratamento, muitos doentes desenvolvem flutuações motoras e discinésias.
Neurologia (distúrbios do movimento) + Neurocirurgia (funcional) + Psiquiatria + Neuropsicologia
DP idiopática
DP atípica
Resposta à L-dopa
Compromisso cognitivo
Sintomas não-controláveis significativos
Doença psiquiátrica major
Discinésias e flutuações motoras
Comorbilidade(s) médica(s) Idade avançada (±)
Ablação vs Estimulação profunda (DBS) O uso ↓ com a introdução da DBS
Menos invasiva
Indivíduos que não podem ser sujeitos a DBS
Reversível Ajustável Dispendiosa
Neurotransplante e outras abordagens cirúrgicas
• Transplante de células fetais ⇒ experimental • Infusão directa de factor neurotrófico glial, transferência de genes ou factores tróficos ⇒ nova esperança FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008