Neurologia: Fisiopatologia E Farmacoterapia De Doenças Do Sistema Nervoso Central

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Epilepsia Crise epiléptica

Paroxismo de disfunção cerebral devido a descarga anormal, excessiva de neurónios do SNC. 5-10% da população

Epilepsia

Síndroma polimórfico de distúrbio da actividade eléctrica do SNC causado por perturbação neurológica crónica subjacente. Recorrência periódica de crises epilépticas com ou sem convulsão. 1% da população ⅓ < 1 crise/ano ⅓ 1-12 crises/ano

Crises epilépticas Parciais ou focais

Generalizadas

⅓ > 1 crise/mês 70% remissão 30% epilepsia crónica

 Simples

 Ausências

 Complexas

 Tónico-clónicas

 Com generalização secundária

 Tónicas

60% causa desconhecida

 Atónicas

15% doença vascular (49% idoso)

 Mioclónicas

6% tumor (11% idoso)





60% crises convulsivas

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

nº de crises nos 6 meses após 1ª

Epilepsia

Inibição

Excitação SNC

 O cérebro normal pode sofrer uma crise epiléptica. A sensibilidade e o limiar variam com o indivíduo. Ex: convulsões febris.  Algumas situações representam uma elevada probabilidade de desencadearem uma crise epiléptica. Factores epileptogénicos: traumatismo craniano severo penetrante (50% risco), AVC, infecções…  As crises epilépticas são episódicas. Factores precipitantes.

Factores endógenos

Factores epileptogéneos

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Factores precipitantes

Epilepsia Factores epileptogénicos / precipitantes Traumatismo craniano Hiperventilação

Stresse AVC

Estímulos sensitivos

Flutuações hormonais

Sono ou privação de sono

Fármacos

Doença neurodegenerativa Infecções SNC Álcool Factores perinatais

Drogas de abuso Anti-epilépticos Distúrbios metabólicos

Tumor

Mecanismos de epileptogénese  Alterações estruturais  Alteração das propriedades bioquímicas das células FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Fármacos que podem causar crises epilépticas Antimicrobianos / antivirais

Anestésicos e analgésicos

Drogas de abuso

β-lactâmicos

Meperidina

Anfetamina

Quinolonas

Tramadol

Cocaína

Aciclovir

Anestésicos locais

Isoniazida Ganciclovir

Imunomoduladores

Psicotrópicos

Abstinência de sedativos-hipnóticos

Ciclosporina

Antidepressores

Álcool

OKT3

Antipsicóticos

Barbitúricos

Tacrolimus

Lítio

Benzodiazepinas

Interferon

Agentes de contraste radiográfico

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Teofilina

Epilepsia Mecanismos de iniciação e propagação das crises parciais  Potenciais de acção de elevada frequência  Despolarização prolongada por influxo de Ca2+ → abertura de canais de Na+ dependentes do potencial → influxo de Na+

Factores intrínsecos

 Hiperpolarização pós-potencial mediada por receptores GABAérgicos ou canais de K+

 moduladores de receptores

 neurotransmissores

 astrócitos, oligodendrócitos…

 Hipersincronização 1. ↑ K+ extracelular 2. Acumulação de Ca2+ nos terminais préjuncionais

Excitabilidade neuronial

3. Activação de receptores NMDA Factores extrínsecos

Mecanismos de iniciação e propagação das ausências

 canais iónicos  receptores / transdução

 Ritmos oscilatórios geralmente gerados durante o sono, por circuitos que conectam o tálamo e o córtex  Interacção entre receptores GABAérgicos, canais de Ca2+ tipo T e canais de K+ localizados no tálamo FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

 tampão citoplasmático  expressão proteica

Epilepsia Crise epiléptica  O clínico raramente presencia uma crise epiléptica  É fundamental a educação do doente, familiares e outras pessoas relacionadas com o doente  Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes:  Algum factor precipitou a crise?  Quanto durou a crise?  Qual o comportamento do doente antes da crise? (alguma queixa? - aura)  Houve movimentos anormais dos olhos?  A convulsão foi localizada ou envolveu o corpo todo?  Verificou-se perda de consciência?  Observou-se incontinência urinária?  Qual o comportamento do doente depois da crise? (confusão, amnésia, …)

Abordagem multidisciplinar

Tratamento

 Tratamento de condições clínicas associadas

AE e/ou cirurgia e/ou outras abordagens

 Evicção de factores precipitantes das crises  Prevenção da recorrências das convulsões  Aspectos psicológicos e sociais

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Neurologista com experiência no tratamento da epilepsia

Profilaxia com AE

Doença de Parkinson Doença neurodegenerativa resultante da morte de neurónios dopaminérgicos da substância nigra.

Parkinsoninsmo

75% Doença de Parkinson idiopática 25% Outras causas (genética, doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares, fármacos)

Sintomas motores:  Tremor de repouso (85% dos doentes; tipicamente com início unilateral, distal)  Rigidez (movimentos em “roda-dentada”)  Bradicinésia com compromisso do controlo motor fino, suavidade de discurso e sialorreia  Distonia  Perturbação da marcha (apressado vs hesitante)  Instabilidade postural (altamente incapacitante, fases avançadas, morbilidade/mortalidade)

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson Sintomas não-motores:  Perturbações do sono (sonolência diurna e desordens nocturnas, sonhos vividos e alucinações, apneia)  Alterações sensitivas (“intranquilidade interior”/“acatísia”) e dor (nas extremidades; sintoma ou “wearing off”)  Perda do olfacto (anosmia)  Disfunção autonómica (hipotensão ortostática, obstipação, urgência e frequência urinária, sudação, seborreia)

Sintomas neuropsiquiátricos:  Alterações do humor: depressão (intrínseca da doença; induzida ou agravada pela terapêutica; outras causas); ansiedade (isolada; acompanhada de depressão ou do compromisso cognitivo; flutuações motoras associadas à terapêutica)  Alterações cognitivas (dificuldade em completar tarefas, planos a longo-prazo, memorização; doença, terapêutica ou outras causas)  Alterações do comportamento (demência, sintomas psicóticos – delírios e alucinações visuais; factores de risco: depressão e demência, terapêutica)

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Doença de Parkinson  Deficiência no complexo 1 mitocondrial  Lesão por radiacais livres e stresse oxidativo  Disfunção proteossómica  Apoptose  Inflamação

 Degenerescência de neurónios dopaminérgicos (50-80% ⇒ sintomas)

…

 Presença de corpos de Lewis com elevada concentração de α-sinucleína

Substância nigra

Estriado

DOPA

NORMAL

Estado acinético-rígido em 5-10 anos.

+ ACh

GABA

DOPA

PARKINSON

+ ACh

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GABA

Morte por complicações relacionadas com a imobilização.

Demência

Patologia Doença de Alzheimer Perda de neurónios do hipocampo e cortex e consequente alteração na memória e cognição.

Abordagem não-farmacológica

Tratamento farmacológico  Inibidores da colinesterase  Antagonistas dos receptores NMDA  Vacina anti-Aβ

Epilepsia Tratamento farmacológico Objectivo geral:  Diminuir o risco de morte

Mecanismo de acção

 Melhorar a qualidade de vida  Prevenir a morte neuronal

Modificação da actividade de canais iónicos ou neurotransmissores  Antagonismo de receptores NMDA (Felbamato)  Promoção da acção do GABA (Topiramoato, Vigabatrina, Benzodiazepinas, Barbitúricos)  Inibição da libertação de aspartato e glutamato (Lamotrigina)

 Bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem (Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato)  Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T e dependentes da voltagem (Ácido valpróico/Valproato, Etosuccimida)

☺ Atenuação da actividade convulsiva vs  Prevenção de um foco convulsivo após lesão central

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Epilepsia Selecção do fármaco antiepilético  Fármacos mais antigos (fenitoína, ácido valpróico, carbamazepina, etossuximida) são mais frequentemente usados por serem igualmente eficazes e menos dispendiosos que os fármacos mais recentes.  É importante ter em conta: Crises tónico-clónicas generalizadas primárias

 Eficácia

Ausências

1ª linha

Carbamazepina Lamotrigina Valproato Topiramato

Carbamazepina Lamotrigina Oxcarbazepina Valproato Topiramato

Etosuccimida Lamotrigina Valproato

2ª linha

Clobazam

Clobazam

Clobazam

Levetiracetam

Gabapentina

Clonazepam

Oxcarbazepina

Levetiracetam

Topiramato

 Reacções adversas – sedação, ataxia e diplopia; muitos podem causar toxicidade idiossincrática (rash, supressão da medula óssea, hepatotoxicidade) que obriga a monitorização (funções hematológica e hepática).

Crises parciais

Fenitoína

 Conveniência da posologia

Tiagabina

Indutores enzimáticos Carbamazepina

A evitar

Tiagabina

Carbamazepina

Vigabatrina

Gabapentina

Fenitoína Fenobarbital Primidona

Benzodiazepinas: Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Diazepam FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Oxcarbazepina Tiagabina Vigabatrina

Epilepsia

Tratamento farmacológico

Quando começar? Convulsão isolada ⇒ tratar ou não tratar?  Factores de risco associados a recorrência:  Alterações no exame neurológico  Mal epiléptico  Paralisia pósictical

Convulsões recorrentes ⇒ tratar  Selecção do AE  O AE só deve ser considerado ineficaz se o doente apresenta reacções adversas sem controlo adequado das convulsões

 Forte história familiar de convulsões  Alterações do EEG

 Emprego, carta de condução

Iniciação e monitorização do tratamento farmacológico  Titulação da dose (5xT½) para minimizar reacções adversas → eficácia vs efeitos secundários  Monitorização das concentrações plasmáticas → ajuste da dose / posologia (Fenitoína), adesão à terapêutica.  Troca de fármaco ⇒ início e optimização do 2º fármaco, descontinuação do 1º  Monitorização bioquímica e hematológica

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Epilepsia Decreto-Lei n.º 45/2005, de 23 de Fevereiro

Epilepsia e carta de condução

Doenças neurológicas 11 - A carta de condução não deve ser emitida nem renovada a qualquer candidato ou condutor que sofra de uma doença neurológica grave, excepto se o pedido for apoiado por um parecer médico abalizado. Para esse efeito, os problemas neurológicos devidos a doenças, a operações do sistema nervoso central ou periférico, exteriorizados por sinais motores sensitivos, sensoriais ou tróficos que perturbem o equilíbrio e a coordenação, serão considerados em função das possibilidades funcionais e da sua evolução. Nestes casos, a emissão ou renovação da carta de condução poderá ser subordinada a exames periódicos em caso de risco de agravamento. 12 - As crises de epilepsia e as demais perturbações violentas do estado de consciência constituem um perigo grave para a segurança rodoviária se se manifestarem aquando da condução de um veículo a motor. Grupo 1 12.1 - A carta de condução pode ser emitida ou renovada sob reserva de um exame efectuado por uma autoridade médica especializada e um controlo médico especializado regular. A autoridade julgará da situação da epilepsia ou de outras perturbações da consciência, da sua forma e sua evolução clínica (não ter havido crises desde há dois anos, por exemplo), do tratamento seguido e dos resultados terapêuticos. Grupo 2 12.2 - A carta de condução não deve ser emitida ou renovada a qualquer candidato ou condutor que apresente ou possa apresentar crises de epilepsia ou outras perturbações violentas do estado de consciência.

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Epilepsia

Tratamento farmacológico

Quando parar?  Possível em 70% das crianças e 60% dos adultos  Perfil do doente

• Controlo completo durante pelo menos 2 anos • Um só tipo de crises • Exame neurológico normal • EEG normal  É razoável descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos do perfil descrito num doente que  Cumpra os principais critérios descritos anteriormente  Esteja motivado  Entenda os riscos e benefícios da descontinuação do tratamento  Deve reduzir-se a dose ao longo de 2-3 meses, um fármaco de cada vez, cuidado especial com benzodiazepinas e barbitúricos (> 6 meses). Durante este período o doente deve evitar situações de risco.

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Epilepsia

Aspectos especiais na mulher

Epilepsia e gravidez  Normalmente a gravidez e o parto decorrem sem problemas  A actividade da doença varia de mulher para mulher  Importante acompanhamento frequente da grávida  Avaliação da relação risco/benefício  Monoterapia, menor dose eficaz (1º trimestre), administração de folato (defeitos no tubo neural)  Indutores enzimáticos podem causar deficiência transiente de vitamina K no recém-nascido

Epilepsia e contracepção  Valproato ou Lamotrigina  Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato são indutores enzimáticos

Epilepsia e aleitamento  Excreção variável no leite materno  Benefícios do aleitamento materno  Monitorização do lactente FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia Tratamento não farmacológico Cirurgia  Redução da frequência das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70% dos casos)  Avanços na avaliação pré-cirúrgica e em técnicas de microcirurgia

Estimulação eléctrica do vago  Quando não há indicação para cirurgia  Posicionamento de um eléctrodo bipolar na porção média-cervical do vago esquerdo, ligado a gerador subcutâneo implantado na região subclávica  Pode demorar algum tempo até se observar efeito terapêutico  Mecanismo de acção não totalmente conhecido: ↑ limiar de convulsão  Reacções adversas ligeiras: rouquidão transiente, tosse e dispneia

Dieta cetogénica (1920)  Rica em gorduras, moderada em proteínas e restrita em hidratos de carbono  Suplementos de vitaminas e cálcio; controlo do aporte de fluidos  Eventualmente útil em crianças refractárias  Mais de 50% das crianças tem resposta favorável (⅓ redução total das crises)

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Epilepsia

Estado de mal epiléptico

 Não há recuperação da consciência entre crises repetidas  Situação grave potencialmente fatal – disfunção cardiorespiratória, hipertermia e distúrbios metabólicos → lesão neuronal irreversível  Requer tratamento imediato: correcção dos eventuais factores desencadeantes e utilização de fármacos antiepilépticos.

⇒ Resolução de qualquer problema cardiorespiratório (sinais vitais e ventilação) ou hipertermia (antipirético vs arrefecimento físico) ⇒ Estabelecer acessos venosos estáveis, EEG, soro glucosado ⇒ Colheita de amostras para pesquisa de alterações metabólicas (acidose metabólica) ⇒ Terapêutica anticonvulsivante:  Benzodiazepinas (diazepam ou lorazepam)  Fenitoína: monitorização da BP e ECG pelo risco de hipotensão marcada e arritmia, respectivamente  Fenobarbital: monitorização da BP e função respiratória (pode ser necessária ventilação assistida)  Anestesia com midazolam, propofol ou tiopentona FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson Abordagem terapêutica Objectivos:  Manutenção da função  Melhoria da qualidade de vida  Evitar reacções adversas/complicações da farmacoterapia

 Fisioterapia

Cirurgia

 Terapia ocupacional

Fármacos

 Terapia da fala  Cuidados paliativos

Neuroprotecção

Tratamento sintomático

 Vitamina E  Coenzima Q10  Agonistas dopaminérgicos  iMAO-B

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Deficiência funcional

Complicações motoras associadas à L-DOPA

Doença de Parkinson L-dopa + iDAAA periféricos Inibidores da MAO-B Inibidores da COMT MAO COMT DOPAC

Agonistas dopaminérgicos

Anticolinérgicos Amantadina

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Doença de Parkinson

L-DOPA

 Alimentos atrasam a absorção; vitamina B6 aumenta o metabolismo extracerebral  Pico plasmático em 1-2h; T1/2≈1-3h  Associação com inibidores da descarboxilase dos aminoácidos periférica ☺ Terapêutica mais eficaz no controlo dos sintomas da doença  Desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários Carbidopa, benserazida Reacções adversas  Gastrintestinais: anorexia, náuseas e vómitos (<20%).  Cardiovasculares: hipotensão postural (comum), hipertensão.  Discinésias (80%; dependentes da dose): face, tronco ou membros.  Alterações do humor ou da personalidade: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão, delírio, alucinações, pesadelos, euforia.  Flutuações motoras: deterioração de fim de dose e fenómeno on-off.  Outras…

Férias farmacológicas ⇓ actualmente não recomendadas FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

Deterioração de fim de dose  > frequência das doses  Formulações de libertação modificada (não 1ª escolha)  Terapêutica adjuvante

Fenómeno on-off  Terapêutica adjuvante

L-DOPA Períodos em off

Discinésias  > Intervalo entre doses (menores)  Formulações de libertação prolongada (não como 1ª escolha)  Terapêutica adjuvante

 Administração antes das refeições  Chupar ou mastigar o comprimido  < Conteúdo proteico das refeições  Terapêutica adjuvante

 Propranolol, fluoxetina, buspirona, clozapina  < Anticolinérgicos

Distonias, mioclonos, acatísia  Distonias ⇒ Formulações de libertação prolongada ao deitar e formulações de libertação imediata ao acordar, agonistas da dopamina, anticolinérgicos  Mioclonos ⇒ < dose ao deitar, clonazepam  Acatísia ⇒ BZ, propranolol FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson

Agonistas da dopamina

 Agonistas dos receptores centrais da dopamina, sobretudo D2; acção mais prolongada do que L-dopa

⇒ efeito mais uniforme  Pouco eficazes no tremor; particularmente eficazes na bradicinésia e perturbações da marcha.  Podem agravar as discinésias.  Reacções adversas: náuseas, hipotensão postural, sintomas psiquiátricos +  ataques de sono e sonolência diurna – mais frequente com ropinirol e pramipexol  doença valvular cardíaca – mais frequente com pergolida  fibrose pulmonar – pergolida e bromocriptina (ergolínicos)  Em casos severos implicam a administração de antagonistas da dopamina periférica, como a domperidona Os não ergolínicos não requerem monitorização tão apertada de função renal e hematológica e raios X torácico Posologia (após refeições): Bromocriptina: 2-3x/dia outros: 3x/dia Metabolismo: Pramipexol ⇒ renal Ropinirol ⇒ hepático

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Doença de Parkinson

Inibidores da metabolização da dopamina

Inibidores selectivos da MAO-B: Selegilina e Rasagilina (não anfetaminas)  Insónia (administração ao pequeno-almoço e almoço). Pode agravar discinésias ou sintomas psicóticos pré-existentes.  Risco de síndroma da serotonina com antidepressores tricíclicos ou SSRIs.

Inibidores da COMT: Entacapona e Tolcapona (hepato e hemotoxicidade graves – Novembro de 1998 voltou a entrar no mercado Europeu)

 Não eficaz em monoterapia; requer administração com cada dose de L-dopa  Pode agravar discinésias, o que obriga a ajuste da dose de L-dopa  Tolcapona tem acção periférica e central; Entacapona só periférica

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Doença de Parkinson

Amantadina

 Mecanismo de acção não totalmente esclarecido: acção anticolinérgica, dopaminomimética e antiglutamatérgica (?)  Alívio dos sintomas da doença ligeira (incluindo tremor); até 70% de redução das discinésias (doses elevadas).  O efeito desaparece ao fim de 6-8 meses.  Reacções adversas: náuseas, cefaleias, edema, eritema, livedo reticularis (frequente mas reversível), agravamento de estados confusionais e psicóticos no idoso.  Metabolismo renal.

Anticolinérgicos Biperideno, tri-hexifenidilo  Particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias  Interacções: amantadina (potenciação dos efeitos anticolinérgicos), levodopa, fenotiazinas e haloperidol (↓ efeito terapêutico), digoxina.

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Doença de Parkinson  Condição clínica Terapêutica inicial

 Estilo de vida  Preferência do doente

Libertação imediata vs libertação controlada

Retardar complicações motoras Retardar necessidade de L-DOPA

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Doença de Parkinson  Condição clínica Terapêutica adjuvante

 Estilo de vida  Preferência do doente

Libertação imediata vs libertação controlada

Reduzir tempo em off

Discinésias, alucinações, hipotensão postural

Reduzir a dose de L-DOPA

Náuseas, vómitos, discinésias

discinésias (+ domperidona)

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Discinésias e tempo em off

Doença de Parkinson

Sintomas não-motores

 É importante manter a actividade física e mental. Neurologia + Psiquiatria + Clínica geral

 Saúde mental: depressão, demência e psicose, ansiedade, apatia  Quedas e potenciais fracturas  Distúrbios do sono: hipersonolência, REM, “restless leg syndrome”, inversão dos ciclos de sono, acinésia nocturna  Distúrbios autonómicos: obstipação, disfagia, perda de peso, sialorreia, disfunção urinária, difunção sexual, hipotensão postural, hipersudorese.  Dor

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Doença de Parkinson

Terapia cirúrgica

 A partir de 5 anos de tratamento, muitos doentes desenvolvem flutuações motoras e discinésias.

Neurologia (distúrbios do movimento) + Neurocirurgia (funcional) + Psiquiatria + Neuropsicologia

 DP idiopática

 DP atípica

 Resposta à L-dopa

 Compromisso cognitivo

 Sintomas não-controláveis significativos

 Doença psiquiátrica major

 Discinésias e flutuações motoras

 Comorbilidade(s) médica(s)  Idade avançada (±)

Ablação vs Estimulação profunda (DBS)  O uso ↓ com a introdução da DBS

 Menos invasiva

 Indivíduos que não podem ser sujeitos a DBS

 Reversível  Ajustável  Dispendiosa

Neurotransplante e outras abordagens cirúrgicas

• Transplante de células fetais ⇒ experimental • Infusão directa de factor neurotrófico glial, transferência de genes ou factores tróficos ⇒ nova esperança FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

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