Patologia Musculara: Polimiozita Dermatomiozita Miastenia Gravis Distofii Musculare

Patologia musculara Polimiozita Dermatomiozita Miastenia gravis Distofii musculare

Clasificare • Grupa I – polimiozita primara idiopatica

• Grupa II – dermatopolimiozita primara idiopatica

• Grupa III – polimiozita sau dermatomiozita asociata cu neoplazii

• Grupa IV – polimiozita sau dermatomiozita infantila asociata cu vasculite

• Grupa V – polimiozita sau dermatomiozita asociata cu boli de colagen

Dermatomiozita, polimiozita • Debut: de obicei după > 20 ani – Ritmul progresiei: săptămâni – luni

• Prodrom: posibil precedat de o infectie a cailor aeriene superioare • Alti posibil factori declansatori – – – – –

Vaccin anti hepatita B Substitutia hormonului de crestere Expunere excesiva la radiatiile solare Medicamente: penicilamina Infectie virala: Coxsackie B; Parvovirus; Echovirus cu hipogamaglobulinemie legata de cromosomul X – HLA • Clasa II: antigen DQα1*0501 (88%) • DM: DMA*0103 si DMB*0102

Tablou clinic • Deficit motor (scăderea forţei) – – – –

Proximal > Distal Simetric, progresiv Frecvent debut la membrele inferioare Mai accentuat în anumite regiuni: esofag; cervical posterior; cvadriceps – De obicei nu afectează muşchii oculomotori – Amiotrofii tardive – ROT în general normale

Deficitul motor • • • • • • • •

Proximal: cel mai frecvent dermatomiozită şi polimiozită Distal: miozită cu incluziuni Asimetric: miozită cu incluziuni cvadriceps: miozită cu incluziuni; Polimiozită asociată cu patologie mitocondrială Extraocular: miozită orbitară Deglutiţie: miozită cu incluziuni; miozită granulomatoasă; asociat sclerodermiei Episodică: miopatie episodică cu capilare “în ţeavă” (pipestem) Acut: infecţios; anticorpi particule antisens (Anti-signal recognition particle antibodies)

Leziuni dermatologice (DM) • Eritem acompaniat de edem şi telangiectazii (“în ochelari”, posibil la nivelul gâtulului, coatelor, genunchilor, falangelor) • “Rash heliotrop” • Semnul Gottron (macule sau eritem purpuriu, heratozic, atrofic la nivelul feţei de extensie a articulaţiilor) • Afectarea unghiilor (peteşii, eritem , hiperkeratoză) • Subţierea şi pigmentarea pielii, alopecie • Ulceraţii necrotice

Papule Gottron

Durerea • 30%; În special dacă se asociază cu o boală a ţesutului conjunctiv • Diagnostic diferenţial: polimialgie; artrită; fasciită; rabdomioliză • Musculară – Durere asociată cu mişcarea, palparea masei musculare sau spontan – PM sau DM cu boală de colagen – Rabdomioliză: sindrom anti-MAS

• Articulară

– Artrite sau artralgii nondestructive – Sindroame cu anticorpi Anti-Jo1 şi Anti sintetaza ARNt

Afectarea pulmonară • Insuficienţă respiratorie datorată deficitului muşchilor respiratori • Boală pulmonară interstiţială

– Frecvenţă în PM/DM: 23% – Momentul apariţiei: anterior miopatiei 20%; simultan:41%; după miopatie: 39% – Trăsături clinice: rar asociată cu neoplaziile; frecvent refractară la corticosteroizi; – Factori de prognostic prost: evoluţie acută, capacitate de difuziune a CO iniţială sub 45%; alveolită cu neutrofile; pneumonie interstiţială – Anticorpi: Anti-Jo1 şi Anti sintetaza ARNt în 31% din cazuri; poate evolua şi fără Ac specifici – Posibil valori ridicate ale VSH, CRP – Evaluare: teste funcţionale respiratorii, CT

• Pneumonie de aspiraţie

Alte afectări • Cardiac: poate fi asociat cu prognostic rezervat – – – –

Aritmii Miocardită (PM) Afectarea vaselor mici (DM) Tulburări de vasoconstricţie (DM) – angină Prinzmetal, sindrom Raynaud

• Gastrointestinal – Esofagian - 37% – pareză esofagiană • În treimea superioară: asociată cu deficit motor • În 2/3 inferioare: asociere cu sclerodermie • Tratament: Ig IV ar putea fi eficiente în cazurile refractare

– Ischemie intestinală – în DM copilului

• Artralgii/Artrită: 40%

Tulburări asociate • Semne de inflamaţie – Febră; CRP crescut, VSH crescut – PM sau DM asociate cu boli de colagen

• Calcinoză – Muscular şi subcutanat – DM copilului - târziu

• Malignităţi: creştere uşoară a riscului • Afecţiuni autoimune – Lupus – Boală Sjögren – Anticorpi/sindrom al anticorpilor anti-fosfolipidici: 5%-8%

• Tireotoxicoză – Rară – Valori ridicate ale CK : de obicei valori reduse în hipertiroidie – Poate evolua favorabil doar cu medicaţia anti-tiroidiană

Forme clinice evolutive • Acute: – Deficit motor important, cu evoluţie rapidă, dureri musculare intense, febră, semne de inflamaţie, eventual mioglobinurie – Deces posibil în câteva săptămâni prin insuficienţă respiratorie, tulburări cardiace, insuficienţă renală

• Subacute • Cronice • Forme focale – mai rar; pot uneori evolua spre o formă difuză

Laborator • CK serică: crescută (de 3 - 30 ori valorile normale) ; creşterea LDH, aldolazei, transaminazelor • Semne de inflamaţie • EMG: miopatie iritativă – – – –

PUM de mică amplitudine, scurte, polifazice fibrilaţii; unde ascuţite pozitive Descărcări spontante de înaltă frecvenţă

• Anticorpi specifici sau nespecifici

Aspecte EMG Potenţiale de acţiune polifazice de mică amplitudine, scurte

Unde pozitive ascuţite: durată mare(*) cu undă pozitivă iniţială urmată de componentă negativă

Fibrilaţii: potenţiale de scurtă durată (săgeţi) cu component pozitiv urmat de negativ

Biopsia musculară • Miopatie (leziuni degenerative) – dimensiuni variabile ale fibrelor musculare – necroză şi fagocitoză şi regenerare a fibrelor musculare – creştere moderată, localizată, a ţesutului conjunctiv endomisial

Necroza fibrei musculare (precoce şi tardiv)

Depozite ale complementului (MAC) la suprafaţa fibrei musculare

Biopsia musculară – inflamaţie • celule inflamatorii mononucleare endomisiale şi perivasculare

• Invazie focală a fibrelor musculare nonnecrotice

• macrofage şi celule CD8+ T

Diagnostic diferenţial • Cauze toxice, metabolice, infecţioase de afectare musculară • Miastenia • Miopatii prin deficit metabolic (enzimatic, mitocondrial) • Distrofii musculare progresive

Tratament • Corticosteroizi – Factori predictivi pentru răspuns bun la tratament: • Clinic: deficit motor proximal sau difuz, evoluţie sub 1 an, asociere cu mialgii, rash cutanat, boli ale ţesutului conjunctiv • Paraclinic: CPK serică foarte crescută, anticorpi Jo-1; MAS • Biopsie: inflamaţie perimisială, atrofie perifasciculară, necroză şi regenerare; prezenţa FA în vase sau perimisium – Factori predictivi pentru răspuns prost la corticoterapie: • Clinic: deficit motor focal sau asimetric; evoluţie acută sau foarte lentă; istoric familial • Laborator: CK serică normală sau scăzută; anticorpi • Biopsie: invazia focală a fibrelor musculare de celule inflamatorii; vacuole; absenţa FA în vase sau perimisium; afectare mitocondrială

• Ig umană intravenos: utilitate maximă în dermatomiozita infantilă şi disfuncţia esofagiană • Azatioprina • Metotrexat

Tratament •

Solumedrol (i.v.): efecte secundare mai puţine decât Prednisonul oral – 1 gram/zi 3 - 5 zile

•

Prednison – Oral 100 mg q.d., apoi scădere – Efectul se instalează după 1 - 6 luni

•

Azathioprina – 2.5 - 3mg/kg/zi – Reducerea dozei de Prednisone – Efectul se instalează după 6 - 12 luni

•

Metotrexate – 7.5 to 22.5 mg/săptămână în 1 sau 2 doze – Efectul se instalează după 3 - 6 luni

•

Ciclosporina – Doza de început:2.5 mg/kg b.i.d – Efectul se instalează după 2 - 6 luni

•

Human Ig: 1 gram/kg/zi

Miozite secundare • Paraneoplazice – cancer bronşic, gastric, de prostată, mamar, ovarian – Intervenţia chirurgicală nu aduce întotdeauna ameliorare

• Medicamentoase:D-penicilamină; Procainamida şi Hidralazina (Lupus ± miozită); Interferon-α; Fenitoin (miopatie inflamatorie cu febră, rash, limfadenopatie şi eosinofilie); – Relaţie posibilă cu miozita: Penicilina; Ipeca; Sulfonamide; Levodopa; Cimetidine; Leuprolide; Propilthiouracil; Carbimazole

• Reacţie grefă versus gazdă

Miastenia gravis Joncţiune neuromusculară normală (impregnare argentică)

Joncţiunea neuromusculară

a) muşchi scheletic – coloraţie cu HE. b) axoni motori în muşchiul scheletic – imunocoloraţie pentru proteina S100 (săgeţi). c) terminaţie axonală – imunocoloraţie pentru sinaptofizină. d) şi e) plăci motorii pozitive pentru acetilcolinesterază, şi acumulare în zonele de inervaţie

Receptorul acetil colinic muscular

Joncţiunea neuromusculară – proteine asociate

Joncţiunea neuromusculară

Miastenia Gravis • Afecţiune autoimună, caracterizată printr-o perturbare a transmisiei neuromusculare datorită unui bloc neuromuscular postsinaptic indus de scăderea numărului de ACh receptori • Vârsta medie de debut: a 3a decadă • Femei>bărbaţi • Forme – Sporadică (autoimună – eventual susceptibilitate genetică) – Congenitale (defecte genetice)

Clinic • Debut – Posibil favorizat de factori infecţioşi, toxici, traumatici, endocrini – Zile-săptămâni

• Fatigabilitate musculară excesivă la efort, ameliorată după repaus – fenomenul miastenic – Deficitul motor se accentuează dacă activitatea musculară se continuă – Recuperare progresivă după repaus – Agravare spre sfârşitul zilei, la emoţii, căldură, postprandial

• Debut la nivelul musculaturii oculo palpebrale, faringo-laringiene, a membrelor

• Musculatura oculo-palpebrală – ptoză bilaterală (eventual asimetrică) – Scăderea forţei de ocluzie a orbicularului pleoapelor – Paralizii oculomotorii fluctuante, nesistematizate – Diplopie inconstantă

• Musculatura faringo-laringiană – Tulburări de fonaţie – Tulburări de deglutiţie

• Musculatura facială – aspect trist, obosit, cu ştergerea pliurilor • Dificultate de masticaţie spre sfârşitul mesei • Atingerea musculaturii membrelor – predomină proximal • Interesarea musculaturii axiale – dificultăţi în menţinerea poziţiei capului • Musculatura abdominală, intercostalii şi diafragmul – tulburări respiratorii

Fenomenul de oboseală (ptoză) în MG

Examen clinic • Examenul neurologic poate fi normal! – Fără modificări ale ROT – Fără tulburări obiective de sensibilitate (pot exista parestezii, dureri) – Fără fasciculaţii, tulburări sfincteriene, amiotrofii

• Test de efort • Test la gheaţă – aplicarea unui cub de gheaţă ameliorează simptomatologia pentru scurt timp

Evoluţie • Prelungită şi fluctuantă (pusee evolutive şi remisiuni) • Crize respiratorii – Criza miastenică – • agravare a stării preexistente, apariţia dispneei, ancombrării bronşice, cianozei, hipercapneei, hipoxemiei; • Anxietate, hipersudoraţie, hipertermie, contracturi, tremor • Colaps – exitus în 2/3 din cazuri

– Criza colinergică – exces de anticolinesterazice • Paralizie respiratorie brutală, uneori asociată cu hipotensiune arterială şi comă • Fasciculaţii musculare, greaţă, diaree, colici, vărsături, hipersalivaţie, sudoraţie, lăcrimare, paloare, mioză, bradicardie

Forme clinice • Generalizată cu/fără atingere a muşchilor faringieni • Focală • Miastenia neonatală (nou născut din mamă miastenică – evoluţie favorabilă în 2-3 săptămâni) • Miastenia congenitală – posibilă asociere cu artrogripoza • Miastenia vârstnicului (timom, patologie timică)

Teste suplimentare • Teste farmacologice – Testul la endrophonium (se administrează i.v. 2 mg, apoi restul până la 10 mg; de cele mai multe ori apare o ameliorare în 30-45 secunde, cu durată de aprox. 5 minute) – Testul la prostigmină (1,5 mg i.m. Asociat cu ¼ mg atropină – ameliorare în 15-20 minute, cu durata de 3-4 ore)

• Anticorpi serici – IgG vs AChR – Anti-Striational: asociere cu timom – IgG vs receptorul MuSK (tirozin kinazic)

Testul la Tensilon (Edrophonium) – înainte şi după administrare

Teste suplimentare - electrofiziologie • Stimularea musculară repetitivă – fenomen decremenţial, – Stimulare cu 2-3 Hz;

• EMG fibră unică - nespecific! Decrement la stimulare repetitivă

•

EMG fibră unică – EMG fibră unică – aspect normal increased jitter Biopsie neuromusculară – pentru

diagnostic diferenţial; infiltrate limfocitare; modificări ale plăcii neuromusculare • Rx toracic, CT toracic – timom, hiperplazie timică

Diagnostic diferenţial • Sindrom Lambert –Eaton – bloc neuromuscular presinaptic; anticorpi împotriva canalelor de calciu voltaj dependente; cel mai frecvent în cancerul bronşic • Sindroame miastenice iatrogene: curara, decametonium, succinilcolina, hemicolina, antibiotice • Intoxicaţii botulinice, cu gaze de luptă • Sindroame bulbare • SLA • Miopatii

Tratament •

Ameliorarea transmisiei neuromusculare – Neostigmin (Prostigmin 15 mg – 5 – 15 cp/zi, sau injectabil, 2-10 f de 0,5 mg/zi) – Piridostigmin (Mestinon) 60 mg – 2-10 cp/zi – Ambemonium (Mytelase) 10 mg – 3-6 cp/zi – Efectele supradozării: nicotinice (crampe, fasciculaţii) şi muscarinice (hipersudoraţie, hipersalivaţie, diaree)

• •

Timectomia Imunospuresie – Corticoterapia (20 mg Prednison, se creşte cu 5mg la 2-3 zile până la 50 mg/zi, şi se menţine 6-12 luni sau până la ameliorare; reducerea se face lent; doza minimă eficace ar trebui administrată la 2 zile) – Azatioprina (Imunran) 2,5 mg/kg/zi – Ciclosporina A

• •

Plasmafereza sau drenajul ductului toracic – crize miastenice severe, până la reluarea sensibilităţii la anticolinesterazice Ig umane – 2g/kg, 2-5 zile

Distrofii musculare progresive

Fenotip Duchenne la sexul feminin

Miotonia