Pathogenesis Of Adenomyosis Journal.docx

Noviani Mandasari / 41160019

Pathogenesis of adenomyosis : an update on molecular mechanism Adenomiosis adalah penyakit pada uterus yang semakin sering terjadi pada wanita usia reproduktif karena kemajuan pencitraan diagnostik. Adenomiosis didefinisikan sebagai adanya kelenjar endometrium ektopik dan stroma yang dikelilingi oleh otot polos di dalam myometrium. Gejala klinis biasanya campuran atau asimptomatik, yang lain adalah nyeri panggul, pendarahan uterus abnormal dan infertilitas. Yang paling sering adalah dimenorea dan dyspareunia. Dua aspek patologis yang berbeda dari adenomiosis adalah : bentuk difus dan fokal. Karena adenomiosis dan endometriosis sering berdampingan maka adenomiosis disebut interna endometriosis. Tetapi mereka berbeda karena beberapa perbedaan telah diamati pada pathogenesis, faktor resiko dan presentasi klinis. Namun memiliki persamaan dalam definisi, tanda gejala dan penyimpangan molekuler, selain itu juga kesamaan dalam pendarahan siklik. Mekanisme pathogen perkembangan adenomiosis masih diperdapatkan. Namun, penyimpangan hormone steroid seks, peradangan, perubahan proliferasi sel dan neuroangiogenesis kemungkinan mekanisme pathogen utama nyeri, AUB, dan infertilitas bisa menjadi mekanisme terjadinya adenomiosis. Ada beberapa hipotesis yang dikembangkan menunjukkan peran dari endometrium, mekanisme cedera dan perbaikan jaringan TIAR dan teori sel induk. Invasi Endometriun Menurut teori saat ini, adenomiosis berkembang melalui down pertumbuhan dan invaginasi basalis endometrium ke myometrium melalui ada atau tidaknya zona junctional. Maka endometrium dapat lolos melalui bundle serat otot polos yang lemah, yang kohesi jaringannya longgar. Disregulasi gen dan jalur di endometrium dapat mempengaruhi migrasi ektopik dan implantasi. Analasis transcription global sel endometrium eutopik dengan adenomiosis mengungkapkan 140 gen yang diatur turun dan 884 di bawah regulasi jika dibandingkan dengan control. Jalur kanonik yang terpengaruh termasuk inisiasi eukariotik faktor 2 (EIF2), fosforilasi oksidatif, disfungsi mitokondria, reseptor estrogen. Jalur yang mnyimpang dapat menjadi predisposisi terhadap perkembangan, migrasi dan kelangsungan hidup implant endometrium ektopik diluar antarmuka myometrium. Mekanisme TIAR Trauma autotraumatis dan insiasi mekanisme TIAR dianggap sebagai mekanisme utama dalam suatu penyakit. Kondisi proliferasi kronis dan peradangan yang diinduksi pada tingkat achimetra karena traumatikalisasi uterus kronis mendukung salah satu teori untuk patofisiologi edenomiosis. Dengan demikian, mekanisme TIAR dalam menanggapi peningkatan tekanan intrauterine dapat meningkatkan migrasi fragment endometrium basal ke myometrium. Ada penelitian baru yang menggunakan gelombang tekanan sinusoidalis intrauterus dengan variasi frekuensi gelombang. Telah tercatat bahwa penurunan panjang gelombang dan peningkatan frekuensi gelombang tekanan yang ditunjukkan menyebabkan tingkat stress yang tinggi di dekat rongga uterus bagian dalam. Selama menstruasi, stress tertinggi terlihat di anatara endometrium dan myometrium. Stress tinggi yang disebabkan

Noviani Mandasari / 41160019 oleh peningkatan aktivitas uterus dapat menyebabkan lesi jaringan dan pelepasan sel endometrium. Teori Sel Induk Teori lain menjelaskan bahwa adenomiosis berkembang melalui metaplasia dari jaringan endometrium intramyometrial ektopik de novo. Baru – baru ini diteliti bahwa sel induk dewasa diaktifkan oleh cedera jaringan yang mempromosikan implant endometrium ektopik melalui gangguan ceruk sel punca endometrium. Mekanisme yang terlibat dalam adenomiosis termasuk penyimpangan hormone steroid seks, proliferasi dan fibrosis, peradangan dan neuroangiogenesis Aberasi Hormon Steroid Seks Hormone steroid terlibat dalam pathogenesis adenomiosis. Disfungsi uterus dapat terjadi akibat hiperestrogenisme local dengan kadar estradiol perifer yang normal. Status hormonal mewakili ‘pergerakan primum’. Polimorfisme gen ER-α menyebabkan peningkatan aktivitas reseptor dikaitkan dengan adenomiosis. Hiperestrogenisme local mengarah ke peningkatan peristaltic myometrium subendometrium. Keadaan ini mengaktifkan system TIAR secara fokal dengan produksi estradiol local lebih lanjut. Hiperperistaltik yang berkelanjutan, cedera kronis, proliferasi dan peradangan menunda proses penyembuhan dan menghasilkan peningkatan jumlah. Oleh karena itu, daerah local endometrium basal karena akumulasi/ perluasan mulai berfungsi menjadi kelanjar endokrin yang menghasilkan estradiol. Bukti bahwa adenomiosis terkait estrogen juga didukung dari pengamatan bahwa wanita pasca menopause dengan kanker payudara yang diobati dengan tamoxifen memiliki tingkat ademoniosis yang lebih tinggi. Selain itu, peningkatan ekspresi ER menginduksi penurunan regulasi reseptor progesterone, efek menghilang, akhirnya resistensi progesterone. Imunoreactivity untuk deoxyribonucleic acid methyltransferases (DNMTs) dalam adenomiosis berbeda secara signifikan dari yang di endometrium normal, menunjukkan bahwa kemungkinan adenomiosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh disregulasi gen epigenetik. Ekspresi DNMT1 dan DNMT3B telah terbukti lebih tinggi pada endometrium ektopik, sementara kadar DNMT3A berkurang, baik pada endometrium eutopik dan ektopik. Tingkat DNMT1 di endometrium eutopik memiliki hubungan positif dengan menstruasi yang lebih berat. Korelasi antara DNMT3B dan tingkat keparahan dismenorea menunjukkan peran untuk DNMT dalam dismenorea adenomiosis. Proliferasi dan fibrosis Peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan (transformasi faktor pertumbuhan keluarga β, TGF-β) dapat berperan dalam pengembangan adenomiosis. Myostatin, follistatin dan activin A ekspresi meningkat pada nodul adenomiotik dan dapat mempengaruhi proliferasi kelenjar endometrium / stroma dan sel-sel miometrium sekitarnya. Myocytes adalah target utama myostatin dan aktivitas proliferatif mereka dimodulasi oleh faktor pertumbuhan

Noviani Mandasari / 41160019

ini. Adenomiosis ditandai oleh hiperplasia sel miometrium yang mengelilingi endometrium stroma dan kelenjar yang mungkin terkait dengan overekspresi myostatin / follistatin. Protein yang berhubungan dengan Activin juga merupakan regulator kunci dari remodelling jaringan dan perbaikan. Up-regulasi molekul-molekul ini dalam jaringan adenomiotik mungkin berhubungan dengan respon miometrium terhadap invasi sel endometrium ektopik. Ada bukti kuat bahwa myostatin, activin A dan TGF-β biasanya menghambat pertumbuhan otot dan meningkatkan kehilangan protein otot. Ia bertindak sebagai rangsangan katabolik yang kuat. Pengikatan ligan TGF-β ke reseptor permukaan sel otot menyebabkan proteolisis otot yang selanjutnya dapat mendukung teori invaginasi dalam miometrium 'permisif'. Miometrium tersebut mampu menghasilkan faktor yang dapat larut (sitokin, kemokin, atau molekul terlarut lainnya) yang meningkatkan migrasi sel-sel stroma. Menurut teori invaginasi, adenomiosis dihasilkan dari peningkatan invasif sel-sel endometrium. Telah dilaporkan bahwa estrogen-induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), menjadi hal yang hal yang penting pada patogenesis adenomiosis EMT ditandai dengan hilangnya E-cadherin dan polaritas sel basal, peningkatan ekspresi penanda mesenkimal, termasuk fibronektin, N-cadherin dan vimentin. Oleh karena itu, sel-sel memperoleh kemampuan migrasi dan invasi. Selain itu, hilangnya gua gua stroma (CAV1), faktor yang terkait dengan perkembangan tumor, terlibat dalam patogenesis adenomiosis dan dismenorea adenomiosis. Trombosit Penelitian belakangan ini menunjukkan bahwa, memang, trombosit sangat agregat di endometriosis dan tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan endometriosis. Faktanya, platelet yang diaktifkan mendorong EMT, fibroblast-tomyofibroblast transdifferentiation (FMT), metaplasia otot halus (SMM) dan fibrogenesis pada endometriosis melalui aktivasi jalur pensinyalan TGF-β1 / Smad3. Pada adenomiosis manusia, telah ditemukan bahwa memang trombosit terakumulasi dalam lesi adenomiotik dan EMT yang bertahap, progresif, FMT, SMM dan fibrosis. Terapi anti-platelet ditemukan berkhasiat dalam mengobati tikus dengan adenomiosis yang diinduksi. Karena mungkin FMT dan SMM, uterus yang membesar (yang merupakan karakteristik adenomiosis) merupakan hasil dari transdiferensiasi seluler yang digerakkan oleh trombosit. Heterogenitas dan pembesaran populasi sel otot polos di miometrium yang dihasilkan dari adenomiosis dapat menyebabkan peningkatan kontraktilitas uterus pada satu sisi dan kurangnya kontraksi yang tersinkronisasi pada yang lain, menimbulkan persepsi nyeri. NYERI PANGGUL Kontraktilitas uterus dan reseptor oksitosin

Noviani Mandasari / 41160019

Wanita dengan gejala adenomiosis menunjukkan peningkatan kontraktilitas uterus terkait dismenorea. Dalam uSMC, amplitudo kontraktil dan tingkat ekspresi reseptor oksitosin (OTR) secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan adenomiosis dibandingkan pada mereka yang tidak, berkorelasi dengan intensitas dismenorea. Uterus yang hiperaktif, seperti yang dimanifestasikan dengan dysperistalsis atau bahkan spasme selama menstruasi, ditambah dengan peningkatan innervations, cukup untuk menyebabkan dismenorea. Peptida inflamasi dan prostaglandin Keterlibatan yang jelas dari peradangan dalam patogenesis adenomiosis disarankan oleh pengamatan ekspresi tinggi IL-1β, CRH dan UCN pada nodul adenomiotik. Peningkatan ekspresi CRH dan UCN adalah bagian dari respons lokal terhadap sel endometrium yang menyerang. Sel mast yang diaktifkan oleh CRH dan UCN yang berperan dalam perkembangan peradangan pada adenomiosis. Karena CRH / UCN telah ditunjukkan untuk mengaktifkan COX-2 pada jaringan lain, ekspresi CRH dan UCN yang tinggi dalam adenomiosis juga dapat menyebabkan peningkatan sintesis prostaglandin. Hipotesis bahwa NF-κB memainkan peran penting dalam patogenesis adenomiosis didukung oleh bukti peningkatan ekspresi subunit p65 NF-κB pada endometrium eutopik dan nodul adenomiotik. Selain itu, sel-sel stromal dari endometrium eutopik dan jaringan adenomiotik menunjukkan peningkatan imunoreaktivitas dari subunit nukleosida nuklir dan sitoplasma NF-κB p65, sedangkan pada sel kelenjar hanya pewarnaan nuklir dari subunit p65 NF-κB ditemukan lebih tinggi daripada dalam control. Faktor neurogenik Miometrium diinervasi oleh pleksus subserosal dan pleksus pada pertemuan endometrium-miometrium. Lapisan fungsional endometrium terutama dipersarafi oleh serabut saraf C yang tidak bermyelin yang mungkin diaktifkan atau disensitisasi oleh mediator inflamasi yang dilepaskan dari endometrium, menghasilkan peradangan neurogenik. PE 2 , prostasiklin dan norepinefrin yang dilepaskan dari ujung serat adrenergik peka terhadap sensorik C. Selanjutnya, neurofilamen protein (NF) - sel positif terdeteksi di endometrium dan miometrium wanita dengan mioma dan adenomiosis, memainkan peran potensial dalam pembentukan nyeri. Selain itu, korelasi positif antara keparahan nyeri dan PGP9.5 dan NF pewarnaan di miometrium diamati pada wanita dengan adenomiosis yang menyakitkan. Perdarahan uterus abnormal (AUB) Bukti terbaru telah menunjukkan bahwa activin A termodulasi vaskularisasi endometrium dengan merangsang ESC untuk menghasilkan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), salah satu faktor angiogenik yang paling kuat. Baik activin dan follistatin terlibat dalam pengembangan dismenorea dan perdarahan menstruasi yang berat. Dalam

Noviani Mandasari / 41160019

nodul adenomiotik, aktivin A, myostatin, follistatin, dan kedua reseptor tipe II aktif sangat diekspresikan. Dibandingkan dengan endometrium kontrol, ekspresi reseptor folistatin dan tipe II meningkat pada endometrium eutopik dari pasien dengan adenomiosis. Peningkatan ekspresi aktivasi A yang diamati pada nodul adenomiotik berpotensi mengubah lingkungan mikro dalam adenomiosis dengan mempengaruhi respon inflamasi dan neoangiogenesis. Efek autokrin / parakrin dari faktor pertumbuhan ini pada adenomiosis juga ditunjukkan oleh peningkatan ekspresi ActRIIa dan ActRIIb local. Infertilitas Adenomiosis digambarkan sebagai penyebab infertilitas, mungkin karena perubahan arsitektur miometrium normal yang mengganggu lingkungan uterus, peristaltik uterus dan transportasi sperma. Kelainan ini akhirnya menyebabkan kegagalan implantasi. Adenomiosis sangat terkait dengan subfertilitas pada wanita usia reproduksi. Dysregulation dari sejumlah faktor terkait-implantasi, seperti HOXA10, LIF, MMP2, IL-6, sitokrom P450 dan RCAS1, di endometrium eutopik pada wanita dengan adenomiosis menyebabkan berkurangnya penerimaan endometrium dan gangguan desidualisasi.