[neuro] Les - 2005

EVIDENCIAS EN NEUROLOGIA Enfermedad de Alzheimer 2005

Dra. Marina Romano

Definición: -la enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo y fatal -se manifiesta por deterioro cognitivo ,deterioro de la memoria , empeoramiento progresivo de las actividades de la vida diaria y síntomas neuropsiquiátricos. -la prevalencia en el 2000 fue de 4.5 millones de personas en EEUU -el porcentaje de personas afectadas se incrementa x 2 cada 5 años(1 % a los 60 años , 30 % 85 años) -el costo de cuidados anualmente se estima en 83.9 billones anual

Diagnóstico .... -la enfermedad de Alzheimer es la causa mas común de demencia en ancianos -el dx de EA se basa en criterios establecidos por NINCDSADRDA -se clasifica en definitivo ( dx por anatomía patológica ) probable (clínica sin histología ) posible (clínica atípica ,sin histología ,pero sin dx alternativo ) -la sensibilidad y especificidad de los criterios es del 65-75 % res. -las características clínicas incluyen : deterioro de la memoria deterioro del lenguaje déficit visuo-espacial anomalías motoras , sensoriales alteración de la marcha disturbios funcionales y del comportamiento

Evaluación de la demencia......

(para excluir causas de demencia tratable )

-laboratorio: fx tiroidea Vit b12, fólico rutina,urea,ionograma , glucosa función hepática serología para sífilis ,HIV eritrosedimentación

-neuro-imagen: se sugiere que en el curso de la evaluación todo paciente con sospecha de demencia debe ser sometido ya sea a TC o RMI -

Fisiopatología.

-la producción y acumulación del péptido B amiloidea es la causa central del proceso patológico -el genotipo apolipoproteina E epsilon 4 determina un depósito acelerado de BA , por ende constituye un factor de riesgo primordial -la disfunción y muerte celular en grupos neuronales responsables de mantener la transmisión sináptica en sitios específicos conducen a un déficit de acetilcolina , norepinefrina y serotonina.

-ese déficit determina el conjunto de signos y síntomas del trastorno

terapia antiamiloide........

-no existen terapias antiamiloide actualmente disponibles -se implementó un programa de vacunación para inmunización contra el péptido AB ,ya que se había demostrado en ratones una disminución de la concentración cerebral de AB -el trial fue interrumpido por presentar un 6 % encefalitis

CONCLUSIÓN: No existe evidencia sobre los beneficios de la inmunización en EA

Neuroprotección

-la proteína AB genera una variedad de efectos neurotóxicos por mecanismos secundarios

-injuria oxidativa , peroxidación lipídica de las membranas celulares , inflamación ,hiperfosforilación de la proteína TAU y aumento de glutamato excitatorio

-la evidencia sobre neuroprotección en humanos es escasa -los datos provienen de animales

CONCLUSIÓN:

No existe evidencia para la utilización de neuroprotectores en EA

Antioxidantes...... -la principal estrategia antioxidante involucra el uso de Vitamina E -la evidencia para su uso proviene de.......

Objetivo: existía evidencia que los antioxidante reducían el daño neuronal y endentecían la progresión de EA. Método: RCT doble ciego en ptes con EA moderado ,severo.341 ptes.4 ramas 1:selegiline 10mg/d-2:vit e 2000u/d-3:seleg + vit e-4:placebo x 2 años Outcome: muerte –institucionalización-pérdida de las act. vida diaria- demencia severa. Conclusión:El tratamiento con vit.e o selegiline enlentecía la progre sión de EA de manera estadísticamente significativa

Objetivo:determinar si la dieta con antioxidantes tenía relación con el riesgo de EA Método: 5395ptes.desde 1990 a 1993-de 55 años en adelante,libres de demencia fueron reclutados .Dichos ptes fueron reevaluados 93-94 y 9799. Se llevó a cabo screening para demencia crit.NINCDS-ADRDA

Conclusión: en análisis de regresión linear se vio que el aumento en la dieta de Vit e y vit c disminuía el riesgo de EA.Estudio poblacional.

CONCLUSIÓN: existe evidencia que apoya el uso de vit E en EA

Memantine...... -es un antagonista N-metil D aspartato aprobado por la FDA para el tto de EA -su función se llevaría a cabo por medio del bloqueo de la actividad excitatoria del glutamato -podría proveer mejoría sobre los síntomas actuando sobre las neuronas hipocampales. La evidencia para su uso provienen de ......

Objetivo: se investigó si el bloq. de los recep. NMDA era eficaz en el tto de EA Método: RCT EA mod. severa asignados al azar a recibir placebo vs 20 MG Memantine x 28 semanas.258 ptes.182 compl. est. Outcome: se evaluó por medio de CIBIC-plus , ADCS-ADLsev Conclusión: Memantine redujo el deterioro clínico en EA moderado a severo así como la carga sobre los cuidadores . Limitaciones : fallas en la obtención de la información a las 28 semanas

Objetivo: Memantine vs. placebo en ptes con EA mod-severo que recibían Donepezilo Método:RCT doble ciego ,404 ptes. .Eamod-severa .Mini mental 5-14 que ya recibían Donepezilo 10mg al reclutarlos.Memantine 20 MG vs placebo Outcome: ADCS-ADL 19-,CIBIC plus,BGP. Conclusión: en EA mod –severa que recibían Donepezilo, Memantine mostró mejores resultados que placebo en cognición , act. de vida diaria y en comportamiento.

Objetivo: eficacia y seguridad de Memantine en ptes con EA. Selección: rct ciego , 7 trabajos.5 cumplieron crit.no fue posible agrupar los datos por la duración de la dosis y las poblaciones que no fueron compatibles Conclusión: los cambios asociados a Memantine no son claros.Los resultado sugieren que dosis de 20-30 MG producen leve mejoría en la función cognitiva a las 28 semanas en EA.Los ensayos hasta la fecha son pequeños con duración corta. CONCLUSIÓN: se necesitan a la fecha mas datos para avalar su uso en EA.

Antiinflamatorios............. -existen evidencias microscópicas de que en el cerebro de los pacientes con EA hay signos de inflamación -la evidencia con respecto a su uso provienen de ...

Objetivo:los antiinflamatorios pueden ser útil en EA

Método: rct 2 ciego.Prednisona 20 MG diario vs. placebo por 4 semanas, seguido de 10 MG diarios por 1 año.Retiro gradual por 16 semanas.

Outcome: cambios en ADAS.COG considerando beneficio al descenso en el 50 % ADAS-COG.

Conclusión: Prednisona no fue útil en tto de EA.

Objetivo:ver si los inhib. de la cox 2 o Naproxeno endentecían el deterioro en EA leve –moderada Método: rct doble ciego , seguimiento durante 1 año.EA leve –moderadaMini mental 13 a 26.de dic 1999 a dic 2000.Se permitió el uso paralelo de inhibidores de la colinesterasa.Rofecoxib 25 MG-Naproxeno 440 MG/d Outcome: cambios al año en ADAS-COG Conclusión: Rofecoxib o Naproxeno no enlentecían el det.cognitivo en esos ptes CONCLUSIÓN: no hay evidencia que avale el uso de antiinflamatorios.

Tratamiento Hormonal.....

-observaciones epidemiológicas sugirieron que la terapia

de reemplazo con estrógenos podría reducir la ocurrencia de EA en mujeres post-menopausicas

-la evidencia sobre su uso provienen de....

Objetivo: EA afecta mas a mujeres que a hombres.El tratamiento con estrógenos puede mejorar los síntomas en mujeres con EA. Método: RCT doble ciego .42 mujeres EA leve-moderada .Estrógenos 1,25mg vs. placebo Outcome: ADAS-COG , con una dif de 8 ptos para ser significativa. Conclusión: la muestra fue chica , posibilidad de error tipo 2.Los estrógenos no mejoraron los síntomas de mujeres con EA a corto plazo. No fue concluyente a largo plazo.

Objetivo: estrógenos + progesterona vs. placebo en la incidencia de EA Método: rct doble ciego .Enroló 4532 pacientes libres de demencia , mayores de 65 años a recibir al azar 0,625 MG estrógeno + 2,5 MG de progesterona vs. placebo Outcome : incidencia de demencia probable Conclusión: los estrógenos+ progesterona aumentan el riesgo de EA probable en mujeres post-menopáusicas CONCLUSIÓN: no hay evidencia que avale el uso de hormonas en EA.

Inhibidores de la colinesterasa...... -medicación aprobada por FDA para tto de EA

-se encuentran disponibles cuatro inhibidores de la colinesterasa -Tacrina , Donepezilo , Rivastigmina, Galantamina -Tacrina ha sido dejada de usar por su hepato-toxicidad La evidencia para su uso provienen de .......

Objetivo: se investigó la eficacia y seguridad de Donepezilo en EA leve -mod Método: RCT doble ciego , dos ramas donepezilo 5 MG por 4 sem , seguido 10 MG por 24 sem. Luego washout por 6 sem. vs. placebo Outcome: ADAS-COG, CIBIC plus , CDR-SB, QoL, Mini Mental. Conclusión: Donepezilo es eficaz en tto de los síntomas de memoria y cognición medido por ADAS-COG, y en la función clínica global medido por CIBIC plus .También se vio mejoras en Qol, .Los ptes que recibían 10 MG tenían mejor rta que los que recibieron 5 MG .El beneficio se comenzó a ver a las 12 semanas hasta las 24 semanas en EA leve-mod.

Objetivo: Galantamina es útil en EA Método: rct durac de 6 meses.636 ptes con EA leve-mod.Placebo vs. Glantamina a dosis de 24 a 32 MG Outcome : ADAS-COG, CIBIC plus .DAD scale Conclusión: Galantamina es efectivo y seguro.A los 6 meses mejoraba significativamente la cognición y lafx global.Además la cognición y la fx de la vida diaria se mantuvo por 12 meses.

Objetivo: eval. seg y eficacia de Donepezilo en manejo de EA en geriátricos Método: rct 24 semanas, 208 ptes , dx probable o posible EA.Mini mental promedio 14,4, edad media 85,7dosis 10 MG Outcome: NPI-NH, CDR-SB,PSMS. Conclusión: ptes en tto con Donepezilo mantenían o mejoraban cognición vs. placebo cuyos ptes declinaron en 6 meses. Seguimiento y tol fue comp a trabajo de Neurology 1998. Donepezilo debía ser usado en ptes con EA severa

Objetivo: compr. eficacia a largo plazo de Donepezilo vs. placebo en ptes con EA leve –mod

Método: 286 ptes Donepezilo 5 MG por 4 sem. seguido 10 MG por 1año

Outcome: ADL scale ,Mini Mental ,PDE scale.

Conclusión:Donepezilo es bien tolerado y efectivo en tto a largo plazo , en ptes con EA leve –mod con beneficio sobre placebo en escala global cognición y ADL.

Objetivo: eficacia y seguridad de Donepezilo en EA leve-moderada

Método: 4 ensayos clínicos comp. Donepezilo 10 MG vs. placebo .

Outcome : ADAS-COG , CIBIC plus , mmse , QoL

Conclusión: EA leve-mod tto por 12 a 24 sem., Donepezilo mostró mejoras en la fx cognitiva moderada de 2,6 promedio en ADAS COG . No hubo mejoras en QoL .Los beneficios con 10 MG fueron mayores que con 5 MG.,

Objetivo: revisar los tres inhib. de colinesterasa usados al momento Método: se tomo la info. Del 89 al 2004.rct que compararon Donepezilo , Galantamina, Rivastigmina vs. placebo. Se reclutaron 22 trials Conclusión: los métodos de comparación eran dispares . Se vio poco beneficio con inhib. De la colinesterasa. Su indicación es cuestionable

CONCLUSIÓN: los efectos de ChEIs son modestos y multidimensionales.Comprometen cognición. Los efectos sobre cal. De vida y tpo de institucionalización no son concluyentes aún.

Apéndice...............

-Duración del tto:los cambios cognitivos en terapia prolongada eran

menores que en ptes que interrumpían tto.Est que continuaron por tres años con Donepezilo mostraron beneficio continuo comp. con placebo.

CONCLUSÍON: los ptes que reciben tto con ChEIs por 1 a 3 años cont. funcionando a mayor nivel que aquellos ptes que reciben placebo luego de la terapia

-Interrupción del tto: 2 rct doble ciego.Los ptes que eran sometidos a períodos mas cortos sin tto funcionaban a mayor nivel luego de reiniciar la terapia CONCLUSIÓN: la interrupción del tto debe ser lo mas breve posible

-EA mas avanzada: 3 rct doble ciego mostraron eficacia de Donepezilo en ptes con MMSE entre 5 a 17 vs placebo en CIBIC plus , MMSE,NPI , ADL. CONCLUSIÓN:los datos disponibles sugieren que estos agentes pueden ser beneficiosos en estadios mas avanzados de EA

-Swuitching entre ChEis: -el uso concomitante de 2 ChEis no ha sido estudiado y no se recomienda -2 case control est. switch entre Donepezilo a Rivastigmina -aquellos que no tol. Donepezilo o declinaron , mostraron estabilización o mejoría con Rivastigmina -pobre tolerancia con Donepezilo no predice pobre tolerancia con Rivastigmina -el switch de 1 a otro es controversial -cero a 7 días libre de droga es una opción -otros recomiendan que no haya tiempo libre , esta opción puede generar reacciones tóxicas -se sugiere esperar 5 vidas medias antes de pasar a otro -Donepezilo espera 15 días , Rivastigmina y Galantamina esperan 2 días -las indicaciones de switch son alergia , preferencia fliar., det cognitivo después de al iniciar menos 6 meses -Cuando tto: de tto -2 rct -1 grupo comenzó inmediatamente con Donepezilo , el otro a los 6 meses -nunca se evidenció el mismo grado de mejora cognitiva en el grupo que comenzó tardíamente -el otro trial usó Rivastigmina -en aquellos que comenzaron tarde se falló en alcanzar la rta cognitiva de los que empezaron antes

CONCLUSIÓN: el tto debe ser iniciado lo mas pronto posible en EA con ChEis