[neuro] Atd - 2006

ANTIDEPRESIVOS

Que es... Un sentimiento Estado de ánimo Estructura de personalidad Síntoma

...es un sindrome Caída del ánimo Anhedonia Disminución de la autoestima Alteraciones en:      

Afecto Ideas Conductas Cognición SNA Motor

EPIDEMIOLOGÍA

Principal motivo de consulta al psiquiatra 5ta enfermedad más prevalente del mundo Prevalencia 5,4-8,9% 5-13% de los pacientes clínicos 1 de cada 5 se va a enfermar Episódica, recurrente (80%), crónica (1030%) Subdiagnosticasa, subtratada y mal tratada.

2 a 3 veces más frecuente en mujeres Empeora la evolución de otras enfermedades  7-12 veces mas riesgo de isquemia  Recuperación de acv < 50% 70% no sabe ni consulta Riesgo de muerte (TS, Accidentes, cv, respiratorio, stroke)

X 30

DSM IV

A. 5 o + x 2 semanas con cambio respecto a lo previo (uno debe ser 1 o 2)

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

9)

B. C.

Animo depresivo Disminución del interes o la capacidad para el placer Cambios en apetito o peso Insomnio o hipersomnia Agitación o enlentecimiento psicomotor Fátiga o pérdida de energía Sentimientos de inutilidad o culpa excesivos Disminución de la capacidad de pensar o concentrarse o indecisión Pensamientos recurrentes de muerte

D.

E.

1. Bases neuroquímicas de la depresión 2. Clasificación 3. Mecanismo de acción 4. IMAO 5. ATC 6. IRSS 7. IRSNA 8. IRSSNA (Duales) 9. IRSDNA 10.Bloqueantes alfa 2

¿Donde estarían involucradas? T. Afectivos T. Por ansiedad TOC Esquizofrenia T. Alimentación T, del sueño T. Sexuales Impulsividad Alteraciones del desarrollo T. Degenerativos SNC

Envejecimiento Abuso de sustancias Sensibilidad al dolor Emesis Mioclonías Regulación neuroendócrina Alt. Ritmo circadiano Stress Sindrome Carcinoide

Hipótesis aminérgica

Hipótesis neurotrófica

Noradrenalina Sintesis: tirosina/L-dopa/dopamina/NA 

Vía alternativa produce tiramina/octopamina

Almacenamiento: vmat  

Aminas simpáticas indirectas Reserpina

Liberación: regulada por autoreceptores  

α2: disminuye la liberación β2: aumenta la liberación

Efecto: 9 receptores Terminación: NET, luego MAO/COMT

Serotonina Síntesis: triptofano/5-ohT/5-oh triptamina Almacenamiento = fenfluramina Liberación (α2) Efecto: receptores Terminación: SERT (MDMA)

Receptores para serotonina (5-HT) 1 (a,b,d,e,f).  1a regulación presináptica en – soma y dendritas (AD, Mareos)  1d axónica 2 (a,b,c)  2a (agonismo por LSD) agitación, ansiedad, acatisia (GB), - reflejos de orgasmo.  2c ↓ apetito.  antagonismo por antipsicóticos atípicos 3  Emesis, trastornos del TD, cefaleas 4 TD 5a y 5b, 6, 7

2. Clasificación por MA Clase 1: IMAO Clase 2: Boqueantes solo de la recaptación neuronal tipo 1    

2a: NA y 5ht con alta incidencia de EA 2b: Selectivos con baja incidencia de EA 2c: NA y 5ht con baja incidencia de EA 2d: NA y DA con baja incidencia de EA

Clase 3: MA diferente a 1 y 2 

Moduladores

Clasificación Clásica ATC  

Terciarias Secundarias

IMAO IRSS IRSNA IRSSNA (Duales) IRSDNA Bloqueantes alfa 2

Mecanismo de acción

Tempranos: son específicos

Tardios: comunes a los ATD

Generalidades Tempranos

Inhibición de la recaptación de aminas (gatillo)   

Hay ATD no inhibidores Hay inhibidores no ATD Temporalidad

Down regulation β -solamente- no necesario ni suficiente Modificaciones en receptores serotonérgicos (1A, ¿2?). Disminución de la FC de descarga de núcleos 

LC y rafe

Aumento de NT en biofase

Biológicamente... (somos médicos) El BDNF posee rol en:    

Plasticidad neuronal Crecimiento Estimula conexiones neurogénesis

La disminución del BDNF por:   

Stress GC Episodios depresivos

Causa muerte celular programada (BAD)

...entonces...

...el tratamiento con ATD (tardío y común)... ATD ↓ NT aminérgicos en biofase ↓ Activación de R y 2dos Mensajeros ↓ FT y CREB (regulador de genes) ↓ BDNF y TrkB en hipocampo

X eso. ..

IRSS 14 millones de prescripcion es en Inglaterra en 2003 (solo farmacias)

Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Escitalopram

No tan selectivos...

EFECTOS ADVERSOS COMUNES DIGESTIVOS SNC

Baldessarini RJ, Marsh ER, Kula NS. Interactions of fluoxetine with metabolism of dopamine and serotonin in rat brain regions. Brain Res. 1992 May 1;579(1):152-6.

...con tratamientos prolongados

ISRS y ACV

En tratamiento con aspirina En tratamiento con anticoagulantes

Controversias • Efectividad – No en depresiones leves (selección) – No mas que placebo (sesgos) – = que ATC

• Empeoramiento de depresión-suicidio – Incremento de IRSS, caída de suicidio – Agitación-acatisia – Monitoreo cercano (FDA)

• Embarazo

2.

TERCIARIAS SECUNDARIAS 

Amitriptilina



Nortriptilina



Imipramina



Desipramina



Clorimipramina

Mecanismo de Acción Bloqueo de la captación de a....

TERCIARIAS SECUNDARIAS Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Clorimipramina SEROTONINA + H, A, M

NORADRENALINA

Por eso son sus efectos adversos Bloqueo Muscarínico (Amitriptilina) Bloqueo alfa 1 (Amitriptilina) Bloqueo H1 (Amitriptilina) Bloqueo Canales de Na+ (Simil quinidina) Bloqueo D

IR NA

IR 5HT

α1

H1

Musc

+

+

++

+

++

Desipramina

+++

0

+

0

+

Amitriptilina

+/-

++

++

+/-

+ +++ +

++++

Nortriptilina

++ + +

+

+++

++

+

++

Imipramina

Clomipramina

++

¿...Que importa de la cinética...? • El principal determinante es lo genético • Hace perder la especificidad de los sustratos • Los metabolitos hidroxilados no se miden en los análisis

¿.. y de la dinamia...? • Cambios con la edad – Mas sensibles al antiM y bloqueo alfa1 – Menor excreción renal de los hidroxilados

• Estrecho índice terapéutico (dolor)

Acciones farmacológicas

Combo pretratamiento

ANTICOLINERGICOS

Seca

• • • •

Constipación Ocular Retención urinaria Toxicidad cognitiva

Máximos con dosis subterapeuticas

2.

I

No selectivos Fenelzina (IR)  Tranilcipromina (R) 

Selectivos MAO A Clorgilina (IR) Moclobemida (R)  MAO B Selegilina 

Mecanismo Acción Efectos Farmacológicos

Efectos Adversos x Interacciones

Sindrome Catastrófico

Recuerdan...

Clase 1: IMAO Clase 2: Boqueantes solo de la recaptación neuronal tipo 1 







2a: NA y 5ht con alta incidencia de EA 2b: Selectivos con baja incidencia de EA 2c: NA y 5ht con baja incidencia de EA 2d: NA y DA con baja incidencia de EA

Clase 3: MA diferente a1y2 

Moduladores

ATC  

Terciarias Secundarias

IMAO IRSS IRSNA IRSSNA (Duales) IRSDNA Bloqueantes alfa 2

La mala prensa alimenta la estigmatización y la trivialización de los trastornos mentales

Es importante tanto clínica como científicamente reconocer que falta justificación empírica para nuestras prácticas usuales J. Gunderson

ISRNA REBOXETINA

5. ISRSNA VENLAFAXINA DULOXETINA MILNACIPRAM

V e n l a f a x i n a

ISRDNA Bupropion Desinhibitorio Proconvulsivante Deshabituación en fumadores CYP 2D6 (ojo con inhibidores)

7. Antagonistas Mianserina   

bloqueo alfa 2 Además H1,alfa 1, 5-HT1 Control Hematológico

...ZAPINA

Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo

alfa 2 H1 5 HT2 5 HT3

Trazodona, no es un ATD Ne

dona

IRSS + bloqueo 5-HT2

¿Cómo se elige?

Eficacia Efectos adversos Historia previa Farmacoeconomía Calidad de datos clínicos (MBE) Criterios DSM-IV Tipo de depresión Grado de depresión Estado clínico Edad Ideación suicida

Normativas de tratamiento Fase aguda 

Meta: respuesta  Dosis, cambio, combinación, TEC



Objetivo: remisión

Fase de continuación  

Meta: evitar recaídas (50%), consolidación. Objetivo: recuperación

Fase de mantenimiento 

Ante riesgo de recurrencia

A quienes...

1er episodio antes de los 20 Antecedentes familiares 2 o mas en los últimos 5 años No poder tolerar otro episodio Comorbilidad Remisión parcial Ideación suicida, psicosis

40 % responden al placebo

Tratamientos médicos

Cumple Parcial No cumple

...un homenaje hasta el martes...