[neuro] Dae - 2006

Fármacos Antiepilépticos Dra. Marina Romano Servicio de Neurología Hospital Italiano. II Cátedra de Farmacología UBA.

Epilepsia • La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis a repetición en ausencia de factores que la provoquen • Crisis epilética es todo evento clínico que refleja la presencia de descargas hipersincrónicas de neuronas ubicadas en la corteza cerebral, que tienen la particularidad de iniciar y finalizar en forma brusca.

Epilepsia • • • •

Incidencia : 50 -100 cada 100.000 hab/año Prevalencia: 4-10/1000 50 millones de personas en el Mundo Aprox 55% responden al tratamiento farmacológico con Monodroga • 13 % responden al agregar una nueva droga.

Tratamiento • Mantener y mejorar la calidad de vida del paciente • El tratamiento farmacológico depende de: tipo de epilepsia, localización, etiología, edad del paciente, peso, estado funcional, comorbilidades, ocupación, condición socioeconómica. • 25% de epilepsia refractarias a fármacos. • Cirugía de la epilepsia.

DAE: MDA

Clasificación DAE Fármacos Clásicos: • Fenobarbital • Difenilhidantoína • Carbamacepina • Acido Valproico • Primidona • Etosuccimida • Benzodiacepinas

Fármacos Nuevos : • Lamotrignina (1998) • Topiramato (1997) • Oxcarbacepina (1995) • Vigabatrina (1992) • Gabapentin (1995) • Levetiracetam (2000) • Felbamato (1996) • Tiagabina • Zonisamida

Mecanismo de acción Drogas Antiepilépticas que actuan prolongando la inactivación del canal de Na. (reducen la activación neuronal a altas frecuencias) • Difenilhidantoína • Carbamacepina • Acido Valproico • Lamotrignina • Topiramato • Zonizamida

Mecanismo de acción Drogas Antiepilépticas que actuan sobre la transmisión sináptica de GABA • Vigabatrina • Tiagabina • Benzodiacepinas • Barbitúricos • Acido Valproico

Mecanismo de acción Drogas Antiepilépticas que actuan reduciendo la transmisión a traves de canales de Ca tipo T. • Etosuximida • Acido Valproico

Difenilhidantoína • MDA: bloquea canales de sodio sobre la despolarización de membrana. • Droga ácida. BD 90% . Unión a P. 90% • Metabolismo Hepático CYP 2C9 (es inductora) • Cinética dosis dependiente • VM. 22 horas. • Infusión ev : no > de 50 mg/min. • Efectos adversos: Dosis dependientes Sme vestibular agudo. nistagmus, ataxia, disartria. Sme cerebeloso. Náuseas, vómitos. • Cardiovascular: depresor, disminuye la conducción AV.

Difenilhidantoína • Efectos Adversos: ( uso crónico) • Piel: Rush, dermatitis, Stevens Johnson, gingivitis, hipertricosis, hiperplasia gingival • • • • • •

Osteoporosis, osteomalacia ( Vit D) Tra stornos de la coagulación (Vit K), plaquetopenia Anemia megaloblástica ( folatos) Linfadenopatías (pseudolinfomas) Atrofia cerebelosa Teratógena: labio leporino, defectos del cierre del tubo neural .

Difenilhidantoína • Efectos Adversos: ( uso crónico) • Piel: Rush, dermatitis, Stevens Johnson, gingivitis, hipertricosis, hiperplasia gingival • Osteoporosis, osteomalacia ( Vit D) • Tra stornos de la coagulación (Vit K), plaquetopenia • Anemia megaloblástica ( folatos) • Linfadenopatías (pseudolinfomas) • Atrofia cerebelosa • Teratógena: labio leporino, defectos del cierre del tubo neural .

Fosfenitoína • Prodroga : fenitoína • Soluble • Ventajas sobre DFH : Se puede usar IM, se puede pasar a una mayor tasa de infusión (150 mg/min) • Es convertida por fosfatasas hepáticas y en eritrocitos. • VM 8 a 15 minutos.

Fenobarbital • •

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Barbitúrico: mayor efecto anticonvulsivo, menor efecto sedante. Aumenta el efecto inhibitorio del GABA, incrementa el tiempo de conducción intracelular postsináptico del CL mediado por GABAérgicos. BD 90% . U a P: 50%. VM 96 horas Metabolismo hepático : es inductor (CYP 3A4) Adversos: Alteración de las funciones cognitivas Sedación, somnolencia, hiperactividad.

Fenobarbital (FB) • Adversos: • Aumento del metabolismo Vit D y Vit K, y esteroides sexuales • Hipersensibilidad dermatológica. Contracturas de dupoytren, fibromatosis plantar, hombro congelado, artralgias. • Contraindicación: Porfiria Cutanea tarda. • A mayores dosis: Ataxia, nistagmus, incoordinación. • Anemia megalobástica. • Primidona : barbitúrico • Se transforma a FB y a PEMA

Carbamacepina • MDA: inactivación canales de sodio, inactivación de canales de Ca tipo P. • BD 80%. U aP 75%. VM 26 horas • Metabolismo hepático: inductor (CYP 3A4). • Efectos Adversos: • Mareos , somnolencia. Cefalea, diplopia. • Nauseas, vómitos, dolor abdominal • 1/50000 anemia aplásica (agranulocitosis, trombocitopenia) • Hipersensibilidad: PIEL • Hepatotoxicidad. • Edema . HTA . SIHAD. Hiponatremia.

Oxcarbacepina • Prodroga: 10 cetoderivado de carbamacepina • No se oxida para metabolismo. No interacciones • Menos potente inductor enzimático ( menor autoinducción) • Hipersensibilidad: 25% de reacciones cruzadas en alergicos a carbamacepina.

Acido Valproico • Aumenta tono gabaérgico, limita la despolarización repetitiva sobre canales de Na, Ca. • Forma aniónica: valproato, sales: valproato de sodio y de magnesio. • BD: 100%. UaP 90%: VM 12 horas • Metabolismo hepático : es inhibidor (met.activos) • Adversos: • Gastrointestinales: Nauseas, vómitos, dolor abdominal. • Alopecia, fragilidad capilar • Fat-bold-shaky

Acido Valproico • • • • • • • • •

Efectos Adversos: Aumento del peso corporal Temblor fino. Hiperamoniemia Pancreatitis Plaquetopenia Poliquistosis Ovárica Hepatotoxicidad: Dosis Dependiente : aumento transaminasas Dosis Independiente: hipersensibilidad, fiebre, rush, eosinofilia, más frecuente en menores de 2 años. • Teratogenecidad: Malformaciones del tubo neural

Benzodiacepinas (BZP) • Aumentan la frecuencia de apertura del canal CL en receptor GABA: • Clonazepam • Lorazepam • Diazepam • Clobazam • Se usan para Status epiléptico • Generarían tolerancia al efecto antiepiléptico

Etosuximida • MDA: bloquea canales de Ca tipo T en el tálamo, redule la comunicación tálamo cortical. • BD completa. VM 40 a 50 horas. Baja U a P. • Efectos Adveros: • Gastrointestinal: náuseas, vómitos. • Cefalea • Trastornos de Conducta y Psiquiátricos: agitación, depresión. • Hipersensibilidad: PIEL , Leucopenia, pancitopenia • Indicación: ausencias. (niños)

Nuevas DAE • Para formas refractarias de epilepsia • Mejor perfil farmacocinético • Menor incidencia de efectos adversos (?) especialmente en toxicidad hepática, hematológica, y menor repercusión cognitiva • Poco tiempo de uso de estas DAE • Aprobadas como terapías “add on”

Lamotrignina • MDA : inactivación de los canales Na voltaje dependientes, bloqueo de las corrientes de clacio activadas por voltaje tipo N y p. • BD 70%. Ua P 55%. VM 12 a 50 horas. • Metabolismo hepático : es inhibidor. • Efectos Adversos: 10 % Rash • Cefalea, mareos, ataxia. Somnolencia. anorexia

Topiramato • MDA: Bloquea canales de Na voltaje dep, efecto antiglutamatérgico, incremeta el nivel de GABA central. • Absorción: completa. U a P 15%. VM 21 horas. • Metabolismo hepático : no autoinducción. • Efectos Adversos: • Fatiga, mareos . Somnolencia. Confusión • Trastornos Mnésicos: pensamiento anormal • Diplopia. Pérdida de Peso. Litiasis Renal • Trastornos Visuales.

Gabapentina • Relacionado estructuralemte al GABA • Aumenta la sintesis de GABA, Dismunuye la síntesis de Glut, actuaría a nivel de canales de Ca. • Absorción: 60%. Dosis Dependiente. U a P 3%. VM 5 a 7 horas. Depende del clearence renal • Eliminación Renal inalterada • No presenta interacciones • Efectos Adversos: • Hipersensibilidad poco frecuente . Somnolencia, mareos . • Diplopía.

Vigabatrina • • • • • • •

Análogo GABA. Inhibe de forma selectiva e irrreversible a GABA T. BD absorción completa. U a P 10 a 15%. Eliminación Renal Efectos Adversos: Sedación, fatiga. Cefalea. Mareos, diplopía. Psicosis . Trastornos visuales. Acumulación de la droga en retina.

Felbamato • • • • •

BD absorción completa. U a P 10 a 30%. Eliminación Renal Efectos Adversos: Anorexia, náuseas, vómitos. • Insomnio. • Anemia Aplásica. • Hepatitis Medicamentosa

Farmacovigilancia

Levetiracetam • Mecanismo de acción desconocido. ( GABA, Glutamato) • BD completa. No Ua P. • Metabolismo hepático. Eliminación renal. VM 8 horas. • Efectos Adversos : Astenia, Cefalea, Mareos. Somnolencia.

Zonizamida • Mecanismo de acción gabaergico. • Efectos Adversos: Litiasis renal. Astenia somnolencia. Mareos Ataxia. Trastornos atencionales. Pérdida de peso.

Tiagabina • Aumenta la cantidad de GABa en la hendidura sináptica, reduca la recaptación de GABa por inhibir a los recaptadores GAT 1 GAT 3 • BD 100% • Met hepatico , no es inductor • Ua p 96% VM 7 a 9 hs • Adversos. SND: sedación mares depresión ataxia. Temblor, insomnio. Mioclonías. • Indicación Crisis Parciales :add on

Resumen: Diferencias FC • Biodisponibilidad oral: todas bien, excepto gabapentin, a mayor dosis disminuye la BD o se satura el trasnportador en la pared intestinal. • Unión a Prot: DFH, VPA DZP • Pasaje a BHE : P glicoproteina VPA • Eliminación renal : gabapentina levetiracetam vigabatrina.