Mecanismos De Accion Antidepresivos

Mecanismos de acción de los Antidepresivos Carla Carmiglia, Rodrigo Soto, Yonathan Galaz Universidad Santo Tomás, Escuela de Psicología 2008 La farmacología se ha convertido en uno de los componentes fundamentales del tratamiento de trastornos afectivos, siendo uno de los más utilizados pero sin dejar de lado las terapias psicológicas, ya que ambos son de gran importancia en el tratamiento de la depresión. Este artículo consiste en comprender los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos y algunos temas importantes como son sus tratamientos, formas de uso y efectos secundarios; puntos a considerar en cualquier tratamiento de algún trastorno del ánimo o afectivo. Mechanisms of action of the antidepressants. The Pharmacology has become a fundamental component of treatment of affective disorders, being one of the most used, but without neglecting the psychological therapies, both of which are of a great importance in the treatment of depression. This article is to understand the mechanisms of action of antidepressant drugs and some important topics such as their treatments, ways to use, and side effects, points to consider in any treatment of any disorder emotional or affective.

Introducción

Tratamientos de la depresión

<> es un término muy ocupado en la actualidad, que se podría definir como un trastorno del estado de ánimo. La depresión se ve reflejada en un gran porcentaje de la población actual, aproximadamente alrededor de un 30% de chilenos se ve afectado por algún síntoma de la depresión los que pueden variar entre, humor bajo, tristeza, desánimo, baja autoestima, estados relativos de apetito y sueño, así como otras molestias.

Cabe señalar que la depresión puede ser tratada de muchas maneras, dependiendo de la perspectiva con que se le aborde, sin embargo este artículo sólo revisará dos de ellos: el tratamiento psicológico y el tratamiento farmacológico, en el cual este artículo enfocara con mayor profundidad (Joanna briggs institute, 1999).

En consecuencia, la depresión vendría dada por diferentes síntomas, dependiendo de la preponderancia de uno u otro factor social, físico o psicológico.

Tratamientos Psicológicos Los tratamientos psicológicos considerados aquí se separan en tres grandes tipos, que abordaremos a continuación: Terapia conductual, que ofrece un planteamiento completo respecto a la depresión y otros trastornos psico-

lógicos, disponiendo de una teoría psicopatológica, la evaluación psicodiagnóstica y procedimiento terapéutico correspondientes (Pérez y García, 2001). Terapia cognitiva, diseñada específicamente para la depresión, concibiendo a esta en términos de pensamientos negativos sobre sí mismo, el mundo y el futuro; debido a ciertos esquemas depresógenos y a errores en el procedimiento de la información. Considerada como un procedimiento altamente estructurado y que concibe un enfoque psicoeducativo, diseñado para modificar cogniciones, tanto como conductas (Joanna briggs institute, 1999, Pérez y García, 2001). Psicoterapia interpersonal, que a diferencia de las terapias ya mencionadas, no ofrece una teoría general de la depresión, sino un procedimiento terapéutico de base clínico-empírica (Joanna briggs institute, 1999, Pérez y García, 2001) Tratamiento farmacológico Al hablar de psicofármacos, se podría empezar por constatar que existen varios tipos de medicamentos antidepresivos, categorizados de diferente forma (Pérez y García, 2001), como por ejemplo, la propuesta por: Freemantle, Anderson y Young (2000) que utiliza tres categorías: antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y otros (atípicos y tetracíclicos). Por su parte Vallejos y Gastó (2000) agrupan las distintas categorías en dos capítulos: uno sobre <>, donde incluyen los antidepresivos heterocíclicos, los inhibidores de

monoaminooxidasa (IMAO) y las sales de litio (Vallejos, 2000); y otro sobre los ISRS y “otros nuevos antidepresivos”, refiriéndose a los inhibidores reversibles de la MAO (Sáiz & Montes, 2000). Pues bien, solo cabe señalar que lo mejor quizá sea distinguir entre antidepresivos clásicos y nuevos. Entre los clásicos figuran los antidepresivos tricíclicos, de los que la imipramina y la amitriptilina han llegado a ser el tratamiento estándar (Quitkin, Rabkin, Gerald, Davis & Klein, 2002); figuran también entre los clásicos los IMAO (fenalcina, tramilcipromina, deprenil). Por su parte un clásico como las sales de litio interesa sobre todo en la depresión bipolar (Becoña & Lorenzo, 2001). Entre los nuevos fármacos antidepresivos figuran los inhibidores reversibles de la MAO (moclobemida, mirtazapina, nefazodona, venlafaxina) de eficacia comparable a los clásicos, con la ventaja que tienen la reversibilidad de su acción (Sáiz & Montes, 2000; Pérez y García, 2001). También figuran entre los nuevos fármacos antidepresivos los ISRS (fluoxetina, fluroxamida, paroxetina, sertralina, citolopram), llegando a tener uno de ellos notoriedad popular, como fue, la fluoxetina a través de la marca comercial “Prozac”. Se puede decir, en general, que los resultados de estos nuevos antidepresivos son similares a los conocidos de los clásicos, con la ventaja que puedan tener una menor incidencia de efectos secundarios (Sáiz & Montes, 2000; Pérez y García, 2001). Mecanismo de acción es

No se conoce de forma precisa cuál la acción terapéutica de los

antidepresivos, pero si mucho de su acción inmediata en el sistema nervioso. Su principal interacción son los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos, en especial la noradrenalina y la serotonina, neurotransmisores liberados por todo el cerebro, actuando sobre numerosos tipos de receptores y regulando así el nivel de alerta, atención, apetito, y otras funciones globales relacionadas con los estados de ánimo y afectivos (Pinel, j, 2001, Arana, 2002). Las tres monoaminas noradrenalina serotonina y dopamina, son eliminadas de la sinapsis después de su liberación mediante recaptación, realizada en su mayor parte por la neurona presináptica. Esta forma de terminar la acción del neurotransmisor está mediada por proteínas transportadoras específicas para la serotonina, noradrenalina y dopamina. Una vez que ha tenido lugar la recaptación, las monoaminas son devueltas a las vesículas o bien catabolizadas por la enzima monoamino-oxidasa (Pinel, j, 2001). La mayor parte de los antidepresivos actúan bloqueando en distinta medida partes de este proceso ya mencionados, de ellos, son los que más se destacan el bloqueo de la recaptación y el bloque de su catabolismo con los IMAO; sin embargo, se cree que la acción terapéutica real de los antidepresivos, es el resultado de la lenta adaptación de las neuronas en respuesta a estos cambios bioquímicos iníciales (Arana, G, 2002). A continuación se analizaran los antidepresivos según las categorías mencionadas, es decir, tricíclicos,

IMAO, ISRS y los inhibidores reversibles de la MAO; las sales de litio no se abordaran porque no son considerados antidepresivos propiamente tal; aunque ayudan en el tratamiento de trastornos bipolares porque intervienen en la regulación de los estados de ánimo de la persona. Tricíclicos y heterocíclicos Los antidepresivos cíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y serotonina, potenciando la acción de estos neurotransmisores, manteniéndolos más tiempo en el espacio sináptico; poniendo en marcha respuestas adaptativas más lentas conduciendo a la mejoría clínica (Arana, 2002). Los tricíclicos son muy lipófilos, lo que significa que la fracción libre llega fácilmente al cerebro y otros tejidos. También se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas. Estas dos características, hacen que la hemodiálisis no pueda eliminarlas en caso de sobredosis. Cerca de la mitad de la dosis se elimina en 48-72 horas mientras que el resto, unido en gran medida a las proteínas plasmáticas y los tejidos, se excreta lentamente a lo largo de varias semanas (Arana, 2002). Los tricíclicos se administran primero en dosis bajas (50 mg) y luego aumenta gradualmente hasta llegar al rango terapéutico (200mg). La dosis puede variar dependiendo de la salud del paciente y dar con la dosis de tricíclicos adecuada para un paciente, a menudo suele ser un proceso de ensayo y error. Por lo general se administra en una sola toma diaria antes de acostarse, para favorecer el cumplimiento del tratamiento y el

sueño, con los compuestos sedantes (Arana, 2002). Al igual que con otros psicofármacos, es mejor disminuir lentamente la dosis hasta suprimir el medicamento, que suspenderlo bruscamente. Los motivos son prevenir los síntomas de retirada y detener la reaparición de síntomas depresivos, de modo que sea posible reinstaurar rápidamente las dosis terapéuticas, si es preciso. Los síntomas de retirada, pueden representar en parte un rebote colinérgico: molestias gastrointestinales, malestar, escalofríos, coriza y dolor muscular. Si aparecen síntomas depresivos durante la disminución de la dosis o después de suspender el fármaco, es razonable continuar con una dosis antidepresiva eficaz durante seis meses más, como mínimo (Arana, 2002). El litio se combina con los tricíclicos fundamentalmente en dos situaciones: a) profilaxis del cambio de fase en el tratamiento de la depresión bipolar y b) potenciación del efecto del tricíclicos en pacientes que no responden. En este último caso, el litio se suele añadir al tratamiento con tricíclicos en dosis de 300mg. (Arana, 2002). Efectos secundarios Por lo general, los pacientes toleran mucho menos los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos, que los de fármacos más modernos como los ISRS. Hay que reconocer, no obstante, que muchos pacientes toleran bien los tricíclicos, especialmente los compuestos menos anticolinérgicos y menos sedantes como son la desipramina y la nortriptilina. Además de los efectos secundarios que aparecen durante el tratamiento, otro

problema con los tricíclicos (igual que con los IMAO) es que pueden ser letales en sobredosis. En niveles terapéuticos, los efectos secundarios que los fármacos tricíclicos pueden producir, varían entre (Arana, 2002): Hipotensión ortostática: es el efecto secundario grave, más frecuente de los tricíclicos y de la trazadona. Efectos anticolinérgicos: es frecuente la aparición de síntomas anticolinérgicos leves con algunas dosis terapéuticas de antidepresivos cíclicos. Estos efectos son boca seca, visión borrosa de cerca, estreñimiento y dificultades para iniciar la micción. En pacientes ancianos pueden aparecer síntomas graves como, agitación, síndrome confusional, taquicardia, íleo paralítico y retención urinaria. Una de las causas frecuentes de lo anterior es la administración de más de un fármaco colinérgico. Toxicidad cardiaca: esto puede limitar el uso clínico de este medicamento. La toxicidad se debe principalmente a que los fármacos cíclicos tienen efectos antirrítmicos, enlenteciendo la conducción intracardiaca. Los pacientes con riesgo de presentar toxicidad cardiaca grave, son aquellos con alteraciones del sistema de conducción. En pacientes sin cardiopatía es muy infrecuente. Disfunción sexual: puede ser difícil determinar la incidencia real en la disfunción sexual secundaria a los antidepresivos, porque muchos pacientes deprimidos padecen este problema antes de iniciar el tratamiento.

ISRS No se ha demostrado que los ISRS tengan efectos significativos sobre la recaptación de noradrenalina. La fluoxetina es uno de los ISRS característicos, más reconocidos; éste bloquea la recaptación de la serotonina por parte de las neuronas serotoninérgicas presinápticas, mediante el bloqueo de las proteínas transportadoras encargadas de la recaptación. La acción de los neurotransmisores monoaminérgicos en la sinapsis, termina gracias a su recaptación por trasnportadores específicos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la fluoxetina, bloquean específicamente el transportador de serotonina (Arana, 2002,). Otros fármacos que pertenecen al grupo de los ISRS, son la sertralina, paroxetina, citalopram y la fluvoxamina. Los ISRS son considerados antidepresivos modernos y su éxito se debe fundamentalmente a su perfil de efectos secundarios. La ausencia de efectos anticolinérgicos, antihistamínicos, antiadrenérgicos, cardiotóxicos y de aumento de peso, asi como su escaso potencial letal en sobredosis, han provocado una gran aceptación entre médicos y pacientes (Arana, 2002). En el caso de los ISRS la dosis no es gradual, gracias a su menor cantidad de efectos secundarios. Su dosis varía entre 20 a 80 mg diarios, a excepción de la sertralina, la cual varia de 100 a 150 mg diarios. Su aplicación depende de la eficacia que pueda tener en el paciente, ya que algunos pacientes pueden responder a dosis tan bajas como los 5 mg. Se suele administrar

por la mañana porque puede resultar activadora para algunos pacientes, aunque la sedación inicial es, de hecho, tan probable como la activación. Al igual que con los tricíclicos la mezcla de ISRS con sales de litio se hace en dos situaciones, tratamiento de depresión aguda en pacientes bipolares como profilaxis del cambio de fase y la potenciación de la respuesta antidepresiva. La potenciación de los ISRS con litio no se ha recomendado tan entusiastamente como en el caso de los tricíclicos; algunos datos sugieren que la respuesta es, de hecho, mejor y más duradera con los tricíclicos que con los ISRS (Arana, 2002). Efectos secundarios El perfil de efectos secundarios más benignos, significó que estaban disponibles las dosis antidepresivas adecuadas, tanto durante la fase aguda como en el tratamiento a largo plazo, sin necesidad de variar la dosis ni sufrir efectos secundarios desagradables e incluso peligrosos. A pesar de todo, los ISRS no están en absoluto libres de efectos secundarios, pero aún así son mejor tolerados que otros fármacos más antiguos como los tricíclicos; algunos pacientes no presentan prácticamente ninguna molestia relacionada con la medicación. Los efectos secundarios de los ISRS son: ansiedad o agitación inicial, nauseas y otros síntomas gastrointestinales, también cefaleas a corto plazo, disfunción sexual y ocasionalmente apatía a largo plazo. Las alteraciones de la función sexual como: disminución de la líbido y el retraso de la eyaculación o anorgasmia, pueden afectar a una tercera parte o incluso

más de los pacientes en tratamiento con ISRS. Aunque en ocasiones estos efectos secundarios remiten solos, frecuentemente persisten todo el tiempo que pueda durar el tratamiento y quizás unos días después de terminar con él (Arana, 2002). IMAO Los inhibidores de monoaminooxidasa potencian la acción de las monoaminas bloqueando su catabolismo dentro de la célula, haciendo que el neurotransmisor se mantenga dentro de ella (Arana, 2002). La monoamino-oxidasa se encuentra principalmente en la membrana externa de las mitocondrias y es la principal enzima responsable del catabolismo intracelular de las aminas biógenas. En los terminales nerviosos presinápticos, la MAO metaboliza catecolaminas que están fuera de sus vesículas de almacenamiento (Arana, 2002). Existen dos fármacos característicos de los IMAO estos son la Fenelzina y la tranilcipromina. La Fenelzina es un derivado hidracínico y un inhibidor irreversible de la MAO, mientras que la tranilcipromina inhibe la MAO de forma reversible, punto que será abordado después. El efecto antidepresivo con los IMAO aparece de 2-4 semanas aproximadamente, igual que el tiempo de latencia de los otros antidepresivos. Los inhibidores de la monoaminooxidasa inactivan la MAO intestinal y hepática. Por este motivo, si pacientes en tratamiento con IMAO ingieren aminas vasoactivas presentes en la comida, éstas no se catabolizan; sino que entran en la corriente sanguínea y

son captados por los terminales nerviosos simpáticos. Estas aminas exógenas pueden provocar la liberación de catecolaminas endógenas, lo que puede dar lugar a una crisis hiperadrenérgica con hipertensión grave, hiperpirexia y otros síntomas de hiperactividad simpática como taquicardia, diaforesis, temblores y arritmias cardiacas. Cierto número de aminas, especialmente la tiramina presentes en la comida (queso, vino) pueden provocar esta crisis simpaticomimética en los pacientes tratados con IMAO (Arana, 2002). Administrada inicialmente en dosis bajas, pero al igual que los tricíclicos se debe aumentar gradualmente si los efectos secundarios lo permiten. La dosis de inicio habitual varía entre 10 a 15 mg diarios, repartidos tres veces al día y puede llegar a 90 mg. diarios en su rango máximo, dependiendo de su respuesta clínica (Arana, 2002). Al igual que con los otros antidepresivos, las sales de litio solo potencian la efectividad de los IMAO en casos que no tengan una buena reacción a los psicofármacos. Efectos secundarios El temor a la toxicidad de los IMAO ha limitado en gran medida su empleo. No obstante, en pacientes que cumplan bien las normas, estos fármacos se pueden utilizar con eficacia y seguridad. Algunos efectos secundarios son la hipotensión postural, crisis hiperadrenérgicas, ésta última causada por la ingesta de fármacos simpaticomiméticos o aminas presoras como la

tiramina, presentes en algunas comidas y bebidas (Arana, 2002). Hay efectos secundarios que afectan al SNC como el insomnio intratable y la agitación que pueden ser problemáticos al administrar este medicamento, en tal caso se debe considerar el bajar la dosis o administrar benzodiacepina según el caso.

que se acumulen neurotransmisores de acción vasoconstrictora y cardiaca, sin llegar a producir episodios hipertensivos, que sí provocaban los IMAO de primera generación. La moclobemida, además inhibe selectivamente la MAO tipo A que tiene que ver con los neurotransmisores que se alteran en la enfermedad depresiva. Por lo tanto, este medicamento es reversible y selectivo.

Otros efectos secundarios pueden ser el aumento o disminución del peso y también pueden aparecen síntomas similares a los efectos anticolinérgicos, pero en menor gravedad que los provocados por los tricíclicos.

Otros nuevos antidepresivos

Los IMAO son extremadamente peligrosos en sobredosis, ya que circulan por la corriente sanguínea en concentraciones muy bajas y son difíciles de medir. Las manifestaciones de su toxicidad pueden aparecer lentamente, a menudo tardan hasta 12 horas en presentarse y 24 horas en alcanzar su máximo; por este motivo, en sobredosis significativas, hay que ingresar a todos los pacientes para observación, aunque aparentemente estén bien en la sala de urgencias (Arana, 2002).

Bupropion: es una feneltilamina eficaz en el tratamiento de la depresión. Carece de efectos anticolinérgicos y no provoca hipotensión postural, ni alteraciones en la conducción cardiaca, clínicamente significativas (Arana, 2002).

Inhibidores reversibles de la MAO Los inhibidores reversibles actúan de manera similar a los antiguos IMAO son considerados fármacos de segunda generación. En Chile el más conocido es la moclobemida. Estos antidepresivos son de unión relativamente inestable con la MAO; es decir, cuando se produce una elevación de monoaminas como la tiramina, aparece una competencia por la enzima, junto a una mayor liberación de moléculas enzimáticas, evitando

Estos fármacos no fueron nombrados anteriormente, porque no se tienen muchos datos que corroboren su eficacia, algunos de estos son:

Venlafaxina: a dosis altas inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. A dosis bajas el fármaco actúa básicamente como un ISRS de vida media muy corta. En cuanto al perfil de efectos secundarios, la venlafaxina es similar a los ISRS. Al principio del tratamiento puede aparecer ansiedad y nerviosismo. Otros efectos secundarios pueden ser nauseas, insomnio, sedación, mareo y estreñimiento y en algunos casos sudoración (Arana, 2002). Reboxetina: es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN), este asocia con el renovado interés que ha suscitado la influencia de la noradrenalina en la depresión, después de años de centrarse en la serotonina. Ofrece un mecanismo de acción

característico de los tricíclicos, sin la carga de mecanismos indeseados que provocan efectos adversos y dudas acerca de su seguridad. Tiene algunos efectos secundarios diferentes, como lo son especialmente taquicardia, dificultades para iniciar la micción, estreñimiento, sudoración y cierto insomnio (Arana, 2002). Hay más nuevos antidepresivos tales como trazodona, nefazodonay mirtazpina, que son menores en su capacidad de bloqueo por lo que no serán abordados. Conclusión Tras lo leído, se podra concluir que existe gran variedad de formas para tratar la depresión, entre ellos, la psicoterapia y la farmacología; los más importantes, cabe destacar, que este último es muy recomendado por los médicos en la actualidad, gracias a su gran efectividad a corto plazo y a la poca probabilidad de efectos secundarios. Se analizan históricamente los fármacos antidepresivos y se ha logrado observar que han avanzado de la mano con la sociedad; ya que se han ido perfeccionando cada vez más y además aumentando su accesibilidad. Los antidepresivos se dividen en cíclicos, IMAO y los ISRS, de éstos último, destacan la fluoxetina o mejor conocida por su nombre comercial como Prozac, la cual es muy utilizada en nuestro país; ya que es el fármaco más accesible para la gente de menos recursos, al que acceden por medio de los consultorios públicos Es muy importante tener conocimiento del funcionamiento de los

antidepresivos, ya que gracias a ellos se logra tener un adecuado diagnostico y tratamiento del paciente, previniendo en éste la aparición de efectos secundarios y además, controlar de manera precisa, la aplicación del medicamento; estos puntos son claves ya que con una buena supervisión médica se debería lograr el éxito del tratamiento, es decir, la mejoría clínica. Referencias Bibliográficas Arana, G. (2002). Antidepresivos, drogas psiquiátricas, Cap. 3 pp. 71141. Becoña, E. & Lorenzo, M. C. (2001). Evaluación de los tratamientos eficaces para el trastorno bipolar. Psicothema, vol. 13 pp. 543-554. Freemantle, N., Anderson, I. M. & Young, P. (2000). Predictive value of pharmacological activity for relative efficacy of antidepressant drugs. Metaregression analysis. British journal of psychiatry, N° 177 pp. 292-302. Joanna Briggs institute, (1999), evidence based practice information sheets for health professionals, bestpractice, vol. 3, n° 2. Pérez, M y García, J, M, (2001), tratamientos psicológicos eficaces para la depresión, Psicothema, vol. 13, N° 3 pp.494-506. Pinel, J. (2001), conducción neuronal y transmisión sináptica, biopsicologia. Cap. 4 pp. 103-118. Quitkin, F. M, Rabkin, J. G, Gerald, J, Davis, J. M. & Klein, D. F. (2000). Validity of clinical trials of antidepressants. American journal of psychiatry, N° 3 pp. 327-337.

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