Konsep Dasar Imunologi 2014.pdf

KONSEP DASAR IMUNOLOGI

Chairul Huda Al Husna Departemen Keperawatan Medikal Bedah FIKES UMM

SEJARAH

• Mereka yg sembuh thd infeksi menjadi terlindung • Wabah di Athen, Yunani 430 SM • Louis Pasteur  the father of immunology  studi vaksinasi dini

SEJARAH Edward Jenner dan Smallpox (1796)

Kata vaksinasi berasal dari bahasa Latin vacca yang berarti sapi - diistilahkan demikian karena vaksin pertama berasal dari virus yang menginfeksi sapi (cacar sapi)

DEFINISI • Immunology (Latin): Immunis + Logos • Imunologi (Immunology): Studi tentang mekanisme biologis dari Seluler, Molekular serta fungsional Sistim Imun. • Sistim Imun (Immune System): Sistim yang terdiri dari Molekuler, Seluler, Jaringan dan Organ yang berperan dalam proteksi/ kekebalan tubuh • Imunitas (Immunity): Proteksi dari Penyakit Infeksi

Learning outcomes • • • • • • • •

SISTEM IMUN SEL-SEL SISTEM IMUN KOMPLEMEN ANTIGEN – ANTIBODI SITOKIN REAKSI HIPERSENSIVITAS INFLAMASI AUTOIMUNITAS DAN DEFISIENSI IMUN

SEL-SEL SISTEM IMUN

SEL-SEL SISTEM IMUN NON SPESIFIK 1. Sel Fagosit • Fagosit mononuklier – Sel monosit – Sel makrofag  hasil differensiasi sel monosit di berbagai jaringan  fagosit profesional dan sel APC (Antigen Presenting Cell)

• Fagosit polimorfonuklier – Neutrofil  Soldiers of the body  7-10 jam – Eosinofil  melawan inf parasit – Basofil  bagian terkecil  mediator

• Fagosit frustasi  pelepasan lisozim keluar sel

Lanjutan... Kandungan sel fagosit • Lisosom : enzim yang mencerna dan merusak bahan yang dimakan • Fagolisosom : gabungan fagosom + lisosom  menurunkan pH dan mengaktifkan protease • Granul : lisosom khusus dari granulosit  berisikan berbagai protein bakterisidal • Lisozim : enzim yang mencerna ikatan proteoglikan dalam dinding bakteri Gram Positif • Protein kationik : merusak lapisan lipid bagian luar bakteri Gram Negatif • Defensin : sitotoksik dan bersifat antibakterial luas dan antimikotik • Laktoferin : mengikat zat besi yang esensial untuk bakteri

2. Sel Nol • Sel-sel limfoid yang tidak mengandung petanda seperti yang ditemukan pada sel T dan B • Berupa Large Granular Lymphocyte (LGL) • Dibagi menjadi 2 yaitu : Sel NK (Natural Killer) dan Sel K (Killer) • Sel NK : membunuh sel tumor dan sel yang mengandung virus dengan cara non spesifik tanpa bantuan antibodi • Sel K : merupakan efektor dari ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) yg dapat membunuh sel secara non spesifik  hanya terjadi bila sel sasaran dilapisi antibodi

3. Sel Mediator • Basofil dan mastosit : mediator yang dapat meningkatkan permeabilitas kapiler dan respon inflamasi serta mengerutkan otot polos bronkus • Trombosit : agregasi dinding vaskuler yang rusak, respon inflamasi, dan sitotoksik 4. Sel assesori • Eosinofil, basofil, sel mastosit, trombosit, dan sel APC

SEL-SEL SISTEM IMUN SPESIFIK 1. Sel T • Sel asal sel T adalah dari sumsum tulang  memasuki timus  berproliferasi di regio subkapsuler • Sel asal itu adalah dari CD4 dan CD 8 • Terdiri dari berbagai subset : – – – – – – –

Sel Th (T helper) Sel Ts (T suppressor) Sel Tdh/Td (delayed hypersensitivity) Sel Tc (cytotoxic) Sel limfosit naif (virgin) Sel Th0 Sel Regulator dan efektor

• Fungsi Sel T umumnya : – Membantu sel B dalam memproduksi antibodi – Mengenal dan menghancurkan sel yang terinfeksi virus – Mengaktifkan makrofag dalam fagositosis – Mengontrol ambang dan kualitas sistem imun

2. Sel B • Perkembangan Sel B dalam sumsum tulang adalah antigen independen tetapi perkembangan selanjutnya memerlukan rangsangan dari antigen • Fungsi utama sel B adalah memproduksi antibodi • Atas pengaruh Sel T  sel B berberploriferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mampu membentuk Ig yang spesifik

SISTEM IMUN Pada dasarnya sistem imun dibagi menjadi 2 : – Sistem Imun Non Spesifik (SIN) : • Fisik/mekanik : kulit, selaput lendir, silia, batuk bersin • Larut : Biokimia (asam lambung, lisozim, laktoferin, asam neuraminik, dll), Humoral (komplemen, Interferon, C Reactive Protein (CRP)) • Seluler : Fagosit (Mono Nuklear, PMN), Sel Nol (Sel NK, Sel K), Sel Mediator (Basofil dan mastosit, trombosit)

– Sistem Imun Spesifik (SIS) : • Humoral/Sel B • Seluler/Sel T

Perbedaaan Sifat Respon Imun Spesifik dan Non Spesifik NON-SPESIFIK

SPESIFIK

RESISTENSI

Tidak Berubah oleh infeksi

Membaik oleh infeksi berulang (memori)

SPESIFITAS

Umumnya efektif terhadap semua mikroorganisme

Spesifik utk mikroorganisme yang sudah mensensitisasi sebelumnya

SEL YANG PENTING

Fogosit Sel NK Sel K

Limfosit

MOLEKUL YANG PENTING

Lizosim Komplemen Interferon

Antibodi Sitokin

Komponen yg larut

Peptida antimikrobal dan protein

antibodi

Respon Time

Menit/jam Selalu siap

Hari (lambat) Tidak siap sampai terpajan alergen Harus ada pajanan sebelumnya

Sistem Imun Non Spesifik • Pertahanan tubuh terdepan dalam menghadapi serangan mikroorganisme • Respon langsung terhadap antigen • Disebut non spesifik karena tidak ditujukan terhadap mikroorganisme tertentu, telah ada dan siap berfungsi sejak lahir.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap Sistem Imun Non Spesifik 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Spesies Perbedaan individu dan pengaruh usia Suhu Pengaruh hormon Faktor nutrisi Flora bakteri normal

Pertahanan Fisik/Mekanik • Kulit, selaput lendir, silia saluran napas, batuk dan bersin, akan mencegah masuknya berbagai kuman patogen ke dalam tubuh. • Kulit yang rusak, misal karena luka bakar, akan meningkatkan resiko infeksi

Pertahanan Biokimia • pH asam dari keringat dan sekresi sebaseus  efek antimikrobal • Sekresi mukosa saluran napas dan telinga (sekresi lilin) • Lisozim dalam keringat, ludah, air mata dan air susu  melindungi dari berbagai kuman Gram Positif  menghancurkan dinding sel • Air susu ibu  laktoferin dan asam neuraminik  sifat antibakterial terhadap E. Coli dan Staphylococcus • Asam hidroklorida dalam lambung, enzim proteolitik dan empedu dalam usus halus  menciptakan lingkungan anti bakteri

Pertahanan Humoral A. Komplemen a. Fungsi komplemen 1. Menghancurkan sel membran banyak bakteri (lisis) 2. Melepas bahan kemotaktik yang mengerahkan makrofag ke tempat bakteri (kemotaksis) 3. Mengendap pada permukaan bakteri  memudahkan makrofag untuk mengenal (opsonisasi)  lalu memakannya

b. Larut dalam keadaan non aktif  diaktivasi oleh antigen, kompleks imun, dsb  mediator (biologik aktif ataupun mjd enzim untuk reaksi selanjutnya) c. Jalur aktivasi ini sering pula disertai dengan kerusakan jaringan

Lanjutan komplemen...

• Berbagai mediator yang dilepas pada waktu komplemen diaktifkan : – C1qrs meningkatkan permeabilitas kapiler – C2 mengaktifkan kinin – C3a dan C5a bersifat kemotaksis  mengerahkan leukosit dan sebagai anafilatoksin yang dapat mempengaruhi mastosit sehingga dapat melepaskan histamin dan lisosom – C3b berfungsi sebagai opsonin dan adherens imun – C4b berfungsi sebagai opsonin – C5-6-7 bersifat kemotaksis – C8-9 ikut diaktifkan melepas sitolisin, yang dapat menghancurkan sel

Lanjutan komplemen...

Anafilatoksin • Anafilatoksin adalah bahan dengan berat molekul kecil yang dapat menimbulkan degranulasi mastosit dan atau basofil dan pelepasan histamin • Histamin me ↑ kan permeabilitas vaskular & kontraksi otot polos dan menimbulkan gejalagejala yang ditemukan pada reaksi alergi • Pe ↑ kan permeabilitas vaskular menimbulkan edema yaitu akumulasi cairan (antibodi dan komponen komplemen) dalam jaringan  me ↑ kan lagi pelepasan anafilatoksin dan memperluas reaksi • C3a dan C5a adalah anafilatoksin

Lanjutan komplemen...

Kemotaksin

• Kemotaksin adalah bahan-bahan yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit • C3a, C5a, dan C5-6-7 adalah kemotaksin

Lanjutan komplemen...

Adherens Imun

• Adherens imun merupakan fenomen dari partikel antigen yang dilapisi antibodi dan atas pengaruh komplemen melekat pada berbagai permukaan  mudah dimakan fagosit • C3b adalah Adherens Imun

Lanjutan komplemen...

Opsonisasi

• Opsonisasi adalah proses melapisi partikel antigen oleh antibodi dan/atau oleh komponen komplemen  lebih mudah dan cepat dimakan fagosit • Opsonin adalah molekul yang dapat diikat oleh partikel yang harus difagositir dan oleh reseptor fagosit sehingga merupakan jembatan antara dua protein reaktif tersebut • C3b dan C4b adalah opsonin/reseptor fagosit

Lanjutan komplemen...

•

• • •

Aktivasi Komplemen C1q adalah komplemen yang diaktifkan pertama kali, membutuhkan IgG1, IgG2, IgG3, dan IgM C1q selanjutnya mengaktifkan C1r dan yang akhir mengaktifkan C1s C1s yang aktif mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik Selanjutnya C1s mengaktifkan C4

Lanjutan komplemen...

• C4 adalah glikoprotein yang diaktifkan mengakibatkan : berikatan dengan membran sel yang diikat oleh epitop antigen dan C1q, dan berinteraksi dengan C1s lalu mengaktifkan C2 • C2 yang diaktifkan tetap berikatan dengan C4  membentuk enzim C42 (konvertase C3)  mengaktifkan C3 • C3 dipecah menjadi fragmen-fragmen C3a yang kecil dan C3b yang lebih besar • C3a/C3b dapat berikatan dengan C42 dan membentuk C423 (konvertase C5) • C5 dipecah (oleh konvertase C5) menjadi C5a dan C5b yang mengikat C6 dan C7 untuk membentuk C567  mengaktifkan C8 dan C9 • Bila C5b diendapkan di membran sel dan berikatan dengan C6, C7, C8, dan C9  terbentuk C5C678 dan polimerik C9  membrane attack complex (MAC)  lisis

Aktivasi kompelen melalui jalur klasik • IgM dan IgG1, IgG2, IgG3  membentuk komplek imun dengan antigen • Jalur klasik melibatkan C1-C9 dan diaktifkan secara beruntun • Produk yang dihasilkan menjadi katalisator dalam reaksi berikutnya

Aktivasi kompelen melalui jalur alternatif • Tanpa melalui 3 reaksi pertama pada jalur klasik (C1, C4, C2) • IgA1, IgA2, dan IgG4, faktor nefritik  mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif • Dalam jalur ini C3b mengikat faktor B  C3bB  C3bB mengikat faktor D  C3bBD • C3bBD distabilkan oleh properdin

JALUR KLASIK Agregat Ig Protease Urat Polinukleotide CRP

Ab - Ag

C1qrs

C14 C142 C3

+ faktor B

C3b

= konvertase C3

C356789 C3a

C3b

+ faktor B

C3bB

+ faktor D

Membantu + faktor D

C3bB

JALUR ALTERNATIF

C3bBD

Agregat IgA, IgG4 Virus, jamur Parasit Faktor nefritik

B. Interferon • Interferon (IFN) adalah suatu glikoprotein yang dihasilkan oleh berbagai sel tubuh yang mengandung nukleus dan dilepas sebagai respon terhadap infeksi virus  sifat antivirus  menginduksi sel-sel sekitar sel yang terinfeksi menjadi resisten terhadap virus • Selain itu IFN juga dapat mengaktifkan sel NK (Natural Killer)

C. CRP (C-Reactive Protein) • Merupakan protein fase akut  berbagai protein kadarnya meningkat pada infeksi akut • Mengikat komplemen melalui mekanisme opsonin

Pertahanan Seluler 1.

Fagosit – – –

2.

Makrofag – –

3.

Pada dasarnya semua sel bersifat fagositosis Non spesifik  mononuklier (monosit & makrofag) dan polimorfonuklier atau granulosit Alur : kemotaksis (aktivasi komplemen)  menelan  memakan (fagositosis)  membunuh  mencerna (lisis)

Dapat hidup lama Mempunyai beberapa granul dan melepaskan berbagai bahan : lisozim, komplemen, interferon, dan sitokin  kontribusi dalam SIN dan SIS

LGL (Large Granular Lymphocyte) – –

Mengandung banyak sitoplasma, granul sitoplasma azurofilik, pseudopodia, dan nukleus eksentris Bersifat seperti sel NK

SISTEM IMUN SPESIFIK • SPESIFIK HUMORAL – Benda asing  sel B berproliferasi dan berkembang menjadi sel plasma  membentuk antibodi  mentetralisir toksin infeksi ekstraseluler

• SPESIFIK SELULER – Sel T  Pertahanan terhadap infeksi intraseluler

• SISTEM LIMFOID – Tempat pematangan sel T dan sel B

1.AGEN INTFEKSI MASUK TUBUH  IMUNITAS ALAMIAH  PROTEKSITDK SAKIT 2. BILA SAKITAKTIVASI IMUNIATAS ADAPTIF  SEMBUH MEMORI 3. PADA INFEKSI DG AGEN YG SAMA IMUNITAS DIDAPAT/SPESIFIK TDK SAKIT

ANTIGEN • Antigen (imunogen) adalah bahan yang dapat merangsang respon imun atau bahan yang dapat bereaksi dengan antibodi yang sudah ada • Epitop atau determinan antigen adalah bagian antigen yang dapat merangsang sistem imun dengan sangat kuat. Satu antigen dapat memiliki satu atau lebih determinan antigen. • Hapten adalah antigen yang molekulnya berukuran kecil yang tidak dapat menginduksi respon imun jika sendirian, tetapi menjadi imunogenik jika bersatu dengan carrier

ANTIGEN-ANTIBODI KOMPLEK

HAPTEN-CARRIER KOMPLEK

ANTIBODI • Antibodi (imunoglobulin) merupakan kelas molekul yang dihasilkan oleh sel plasma (proliferasi dari limfosit B) dan dibantu oleh limfosit T dan makrofag yang dirangsang oleh antigen asing • Semua molekul imunoglobulin mempunyai 4 rantai polipeptida dasar : 2 rantai berat (heavy chain/H) dan 2 rantai ringan (light chain/L), serta 2 regio : variabel (V) dan constant (C) • Enzim papain memecah molekul antibodi dalam fragmen masing-masing. Fab : Fragmen Antigen Binding . Fc : Fragmen crystallizable • Ada 5 imunoglobulin : IgG, IgA, IgM, IgD, dan IgE

Rumus Bangun Dasar Imunoglobulin

Menentukan spesifitas Ab thd Ag

Ig A • Imunoglobulin sekretori (mencegah perlekatan) • Ditemukan dalam kolostrum, saliva, air mata, cairan hidung, dan sekret respiratorius, GI serta urogenital • 15-20% merupakan imunoglobulin dalam serum darah

Ig D • Dalam serum darah dan limfe relatif sedikit, tetapi banyak ditemukan dalam limfosit B • Membantu memicu respon imun

Ig E • Ditemukan dalam konsentrasi darah sangat rendah • Kadar meningkat saat alergi dan parasitik tertentu • Molekul ini terikat pada reseptor sel mast dan basofil serta menyebabkan pelepasan histamin dan mediator kimia lainnya

Ig G • Mencapai 80% - 85% dari keseluruhan antibodi yang bersirkulasi dan merupakan satu2nya antibodi yg menembus plasenta dan memberikan imunitas pada bayi baru lahir • Molekul ini akan diproduksi besar2an pada pajanan kedua dan berikutnya thd antigen spesifik • Molekul ini berfungsi sebagai pelindung terhadap organisme dan toksin yang bersirkulasi, mengaktifkan komplemen dan meningkatkan keefektifan sel fagositik

Ig M • Ab pertama yang tiba di tempat infeksi pada pajanan awal thd antigen • Pajanan kedua peningkatan IgG • Mengaktivasi komplemen dan memperbanyak fagositosis, tetapi umur relatif pendek • Karena ukurannya molekul ini menetap dalam pembuluh darah dan tidak keluar ke jaringan

Interaksi Ab-Ag Sisi pengikat Ag pada regio variabel (V) Ab berikatan dengan sisi penghubung determinan pada Ag  komplek imun

1. Fiksasi komplemen : – Ab mengikat komplemen  diaktivasi melalui “jalur klasik” : • Opsonisasi : Ag diselubungi Ab/komplemen  fagositosis • Sitolisis : ruptur membran plasma  isi seluser keluar • Inflamasi : produk komplemen melalui aktivasi sel mast, basofil, dan trombosit

Lanjutan interaksi...

2. Netralisasi – Ab menutup sisi toksik antigen  no danger

3. Aglutinasi (penggumpalan) – Terjadi jika antigen adalah materi partikulat, seperti bakteri

4. Presipitasi – Terjadi jika antigen dapat larut

SITOKIN • Sitokin adalah messenger kimia atau perantara dalam komunikasi interseluler yang sangat poten • Sitokin adalah protein yang berfungsi memberikan isyarat antar sel untuk berkomunikasi dalam respon imun • Autokrin : berefek pada sel yang menghasilkannya • Parakrin : berefek pada sel yang berdekatan

SITOKIN

(lanjutan)

• Peran sitokin dalam aktivasi Sel T – Ag diproses APC  dipresentasikan ke Th dan Tc  APC melepas IL-1 yg merangsang sel T berproliferasi dan berdeferensiasi  sel T memproduksi sitokin untuk reaksi selanjutnya

• Peran sitokin dalam aktivitas Sel B – Th yang dirangsang melepas sitokin (IL 1)  mengaktifkan sel B menjadi sel plasma  produksi Ig

• Peran sitokin dalam aktivitas makrofag dan monosit – Endotoksin bakteri dan IFN-y yg dilepas sel T  merangsang makrofag memproduksi bahan aktif lainnya : IFN-a, IL-1, GM-CSF, dan M-CSF

REAKSI HIPERSENSITIVITAS • Merupakan reaksi imun yang patologik  respon imun yang berlebihan  kerusakan jaringan Tipe

Manifestasi

Mekanisme

I

Reaksi hipersensitivitas cepat

Biasanya IgE

II

Antibodi terhadap sel

IgG atau IgM

III

Kompleks Ab-Ag

IgG (Terbanyak) atau IgM

IV

Reaksi hipersensitivitas lambat

Sel T yang disensitasi

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE I

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE I • Sifatnya segera • Juga disebut Reaksi Anafilaktik • Patofis : pengikatan Ag dengan IgE pada permukaan sel mast  melepaskan mediator alergi  vasodilatasi, peningkatan permeabilitas kapiler, kontraksi otot polos, dan eosinofilia • Contoh klinis : asma ekstrinsik, rinitis alergika, reaksi sengatan serangga, reaksi alergi obat/makanan, urtikaria, eczema

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE II

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE II • Dependen komplemen • Disebut juga Reaksi Sitotoksik • Patofis : pengikatan IgG atau IgM dengan Ag seluler mengaktifkan rangkaian komplemen  fagositosis/sitolisis • Contoh klinis : anemia pernisiosa, anemia hemolitik autoimun, trombositopenia, reaksi obat (sebagian), reaksi tranfusi, dan myasthenia gravis

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE III • Disebut juga Reaksi Kompleks Imun • Patofis : kompleks imun (AbAg) beredar dalam darah  mengendap dalam jaringan (paling sering : ginjal, persendian, kulit, pembuluh darah) respon imun  kerusakan jaringan sekitar • Contoh klinis : SLE, RA, poliarteritis

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE IV

REAKSI HIPERSENSITIVITAS TIPE IV • Disebut juga Reaksi Lambat • Patofis : antigen diproses makrofag  dihantarkan pada sel T  sel T melepaskan berbagai sitokin  akumulasi sel-sel radang • Contoh klinis : dermatitis kontak, penolakan alograft, sensitivitas obat

DEFISIENSI IMUN No

Defisiensi sistem imun

Penyakit yang menyertai

1.

Sel B atau Antibodi

2. 3.

Sel T Fagosit

4.

Komplemen

Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media, pneumonia rekuren Kerentanan meningkat terhadap virus, jamur, dan protozoa Infeksi sistemik oleh bakteri yang dalam keadaan biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi bakteri piogenik Infeksi bakteri, autoimunitas

AUTOIMUNITAS • Autoimunitas (hilangnya toleransi) adalah reaksi sistem imun terhadap antigen jaringan sendiri • Contoh : SLE, SJS, RHD • Ada beberapa teori autoimunitas : a. Teori forbidden clones  eliminasi klon yang tidak lengkap  klon yang meloloskan diri kembali dan bermutasi b. Reaksi silang dengan antigen bakteri  epitop bakteri sama dengan sel sendiri  reaksi silang c. Rangsangan molekul poliklonal  stimulasi bakteri/virus kepada sek B untuk menyerang sel sendiri d. Kegagalan autoregulasi  pengawasan sel autoreaktif oleh sel T suppresor yang gagal

INFLAMASI

INFLAMASI (lanjutan)

• Inflamasi adalah respon jaringan terhadap cidera akibat infeksi, pungsi, abrasi, terbakar, objek asing, atau toksin • Ditandai dengan kemerahan, panas, pembengkakan, dan nyeri. Gejala kelima kadang terjadi adalah hilangnya fungsi

INFLAMASI (lanjutan) • Rangkaian peristiwa inflamasi : 1. Produksi faktor-faktor kimia vasoaktif meliputi histamin, serotonin, derivatif asam arakidonat (leukotrien, prostlagandin, dan tromboksan), dan kinin (protein plasma teraktivasi). Faktorfaktor ini mengakibatkan efek : a. Vasodilatasi  eritema, nyeri berdenyut, panas b. Peningkatan permeabilitas kapiler  bengkak c. Pembatasan area cidera  bekuan fibrin

INFLAMASI (lanjutan) 2. Kemotaksis (gerakan fagosit ke arah cidera)  1 jam setelah permulaan inflamasi a. Marginasi : perlekatan fagosit ke dinding endotelial b. Diapedesis : migrasi fagosit ke area cidera 3. Fagositosis agens berbahaya a. Neutrofil & makrofag  terurai dan mati setelah menelan bakteri b. Membentuk pus terus menerus sampai infeksi teratasi  pus bergerak ke permukaan tubuh/rongga internal untuk diuraikan/diabsorbsi c. Abses/granuloma akan terbentuk jika respon inflamasi tdk dapat mengatasi cidera a. b.

Abses :kantong pus terbatas dikelilingi jaringan terinflamasi Granuloma : proses inflamasi kronik karena iritasi berulang  dikelilingi kapsul fibrosa

INFLAMASI (lanjutan) 4. Pemulihan a. Regenerasi jaringan  mitosis sel-sel sehat b. Pembentukan jaringan parut  respon alternatif c. Regenerasi atau pembentukan parut ditentukan oleh sifat jaringan yang rusak dan luasnya cidera. Kulit  kemampuan regenerasi yang tinggi  regenerasi lengkap, kecuali jika cidera terlalu dalam

TERIMA KASIH