Inmuno En Quemaduras

Bracho F.

Respuesta inmunológica a las quemaduras

MEDICRIT Revista de Medicina Interna y Medicina Crítica Revisión Rápida

La Respuesta Inmunológica a las Quemaduras Francisco Bracho M.D. Internista Intensivista, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Tovar, Estado Mérida. Venezuela

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eciben el nombre de quemaduras las lesiones tisulares de origen térmico producidas por agentes físicos, químicos o biológicos que actúan con intensidad y persistencia suficientes como para producir dichas lesiones en un grado variable. Las quemaduras pueden producir distintos tipos de lesiones que van desde el eritema local, hasta la destrucción completa del organismo, dependiendo ello de la intensidad y persistencia del agente causal y su gravedad esta determinada por la profundidad, extensión y localización (1).

intestinal (2). Desde el punto de vista inmunológico se describen cambios no específicos de la inmunidad mediada por células y la humoral. El propósito del presente trabajo consiste en estudiar dichos cambios originados como respuesta fisiopatológica propios del paciente quemado.

Las lesiones por quemaduras producen respuestas tanto locales como sistémicas. Localmente existen las tres zonas descritas por Jackson en 1947. Primeramente una zona de coagulación que ocurre en el punto máximo de daño, en la cual hay una perdida irreversible del tejido debida a la coagulación de las proteínas constituyentes; luego encontramos la zona de éstasis que es caracterizada por disminución de la perfusión tisular siendo potencialmente salvable con medidas adecuadas de cuidado y perfusión. Por último encontramos la zona de hiperemia en donde la perfusión se encuentra aumentada. Aquí el tejido es invariablemente recuperable a menos que la sépsis severa y la hipoperfusión prolongada contribuyan a su deterioro (2).

En quemaduras menores, el proceso inflamatorio queda limitado a la herida en si. En las quemaduras mayores la injuria local desencadena la liberación de mediadores a la circulación, resultando en una respuesta sistémica, la cual está caracterizada por hipermetabolismo, inmunosupresion y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (1,2). En muchos pacientes con quemaduras de mas del 40% de compromiso de la superficie corporal total, virtualmente todas las funciones inmunes especificas (Mediadas por células y humorales) y no especificas (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos) se ven dañadas, por lo que deben ser tratados como inmunocomprometidos. Aunque las primeras 48 horas luego de la injuria térmica están usualmente libres de infección, la cascada inflamatoria es inmediatamente activada. La liberación de histamina desde el sitio de la injuria lleva a la activación del complemento y liberación de la xantinooxidasa, resultando en la activación de células inflamatorias y de la liberación de citoquinas tales como el TNF e interleuquina 1. Un marcado incremento de la permeabilidad capilar sigue a este fenómeno. El marcado edema local observado en el área quemada es causado por la fuga capilar y es usualmente completo dentro de las primeras 12 horas de resucitación. Dentro de las primeras 24 horas, luego de la reanimación con líquidos de pacientes con mas del 30% de SCQ frecuentemente encontramos edema generalizado de tejido no quemado (3).

La liberación de citoquinas y otros mediadores inflamatorios en el sitio de la injuria producen un efecto sistémico en las quemaduras de más del 30 a 40% de superficie corporal quemada (SCQ). Desde el punto de vista cardiovascular hay incremento de la permeabilidad capilar, lo que lleva a la salida de proteínas intravasculares y fluidos al espacio intersticial; ocurre vasoconstricción esplácnica y periférica con deterioro de la contractilidad miocárdica posiblemente debida a la liberación del factor de necrosis tumoral α. Estos cambios, junto a la pérdida de fluidos desde la quemadura resultan en hipotensión sistémica e hipoperfusión de órganos. A nivel pulmonar la liberación de mediadores causan broncoconstricción y síndrome de distrés respiratorio agudo en quemados graves. El metabolismo basal incrementa hasta tres veces su estado original lo cual unido a la hipoperfusión esplácnica condicionan la necesidad de una agresiva alimentación enteral para disminuir el catabolismo y mantener la integridad MEDICRIT 2005; 2(2):17-20

RESPUESTA INMUNOLOGICA EN EL GRAN QUEMADO

La Respuesta Celular Clásicamente la cicatrización de las quemaduras se divide en tres fases, la primera comienza con la inflamación. Inicialmente o en el estadio de inflamación precoz, los neutrófilos se infiltran en la herida y remueven las bacterias y

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cuerpos extraños a través de fagocitosis y liberación de enzimas. Posteriormente estos neutrófilos sufren apoptosis y son removidos por los macrófagos. Se cree que estos macrófagos juegan un rol central en las siguiente fase conocida como fase de proliferación. En esta fase los fibroblastos se infiltran en la herida generando granulación tisular por producción de colágeno, fibronectina y una variedad de proteoglicanos, creando una nueva matriz extracelular en la cual simultáneamente metalooproteinas y activadores de plasminógeno degradan la matriz previa en el lecho de la quemadura. Además los fibroblastos causan contracción de la herida. En este momento al menos para las heridas dérmicas los queratinocitos entran en juego, proliferando y migrando a través de la herida fagocitando restos. Este proceso reepiteliza la herida y junto a la contracción lleva al cierre de la misma. Finalmente, esta la fase de remodelación, la cual comienza aproximadamente 2 a 3 semanas luego de la injuria inicial. Durante esta fase la cual puede durar hasta un año hay una reducción del contenido de ambos tipos celulares y del flujo sanguíneo al tejido en cicatrizacion (4). La Respuesta Citoquínica y los Factores de Crecimiento La coordinación de una normal cicatrización de heridas ocurre a través de moléculas de comunicación como las citoquinas y los llamados factores de crecimiento. Las citoquinas fueron inicialmente consideradas como mediadores proteicos producidas por células inflamatorias que coord.nan la comunicación entre leucocitos y tejido parenquimatoso. En contraste, los factores de crecimiento fueron considerados como mediadores peptídicos involucrados en la proliferación celular, ciclo celular y apoptosis. No obstante, muchas citoquinas tienen propiedades de factor de crecimiento (por ejemplo: IL-2 como factor de crecimiento de células T y la IL-2 como factor de crecimiento de células B), mientras que todos los factores de crecimiento pueden ser considerados como citoquinas involucradas en la comunicación intercelular. Así como ocurre en muchos procesos corporales dirigidos por citoquinas, el momento y tipo de citoquina es mas importante que la magnitud de la expresión citoquínica (4). Una de las mas conocidas citoquinas involucradas en esta respuesta inmune es el factor de necrosis tumoral α (TNF-α ). Aunque esencial en las fases iniciales, una expresión contínua de este en la respuesta de reparación es considerada como deletérea. Una expresión incrementada del TNF-α es detectada dentro de las primeras 12 horas luego de la injuria, siendo liberadas por macrófagos locales induciendo reclutamiento y maduración de neutrófilos. El pico de TNF-α en el fluido de la herida es alcanzado a los tres días de la injuria dérmica, y es responsable del incremento de la permeabilidad vascular y proliferación así como el incremento de la hemostasia. No obstante una sobreproducción del mismo en este momento puede provocar destrucción tisular por sobreactivación de células inmunes y sus proteasas (4). Otros marcadores sanguíneos han sido asociados con un desenlace desfavorable en el quemado grave. Incrementos precoces y progresivos en los niveles de receptores solubles de TNF-1 y TNF-2 son detectados en pacientes de alto riesgo con desenlace generalmente pobre (3). MEDICRIT 2005; 2(2):17-20

El Interferón Gamma (IFN-γ ) es secretado predominantemente por linfocitos T induciendo remodelación tisular y directamente reduce la contracción de la herida por incremento en la expresión de colagenaza y disminución de la producción de colágeno. La interleuquina 1 (IL-1) existe bajo dos formas, IL-1α e IL-1β. La IL-1β es liberada principalmente por los monocitos como una citoquina proinflamatoria precoz con muchas propiedades similares al TNF-α. No obstante la IL-1 es liberada en los queratinocitos durante cura de la quemadura. Incrementos en la actividad de la IL-1 son detectables en la herida dentro de las primeras 24 horas de la injuria, con un pico en la concentración entre 24 y 72 horas. Además de activar los neutrófilos y promover la quimiotaxis, la IL-1 induce células como las endoteliales para la expresión de citoquinas proinflamatorias. La IL-8 es responsable de la activación y reclutamiento de neutrófilos en las heridas dérmicas agudas. Secretada por macrófagos y fibroblastos, siendo detectada en las primeras 24 horas de la injuria incluye otros efectos biológicos como quimiotaxis de leucocitos de estirpe mieloide, expresión de proteínas de adhesión de las células endoteliales y maduración de queratinocitos. La IL-6 es clasificada como citoquina antiinflamatoria y pro inflamatoria con propiedades sistémicas y locales ante la injuria. Sistemicamente como inductor primario de respuesta de fase aguda hepática y mieloide. Localmente estimula la proliferación de fibroblastos siendo secretada por fibroblastos, monocitos y por polimorfonucleares. Niveles más elevados de IL-6 circulante y en las heridas fueron encontrados en pacientes no sobrevivientes por injuria térmica cuando se les comparó con controles sobrevivientes. De allí su importancia como marcador de sobrevida sugerido por estos estudios. Finalmente, la IL-2 es producida primariamente por linfocitos T como un factor de crecimiento de células T que soporta la expansión clonal y activación de células T. Aunque la IL-2 tradicionalmente ha sido considerada como un factor de crecimiento de células T, esta proteína es pleiotrópica y tiene un número de propiedades inflamatorias asociadas incrementando el metabolismo de fibroblastos (4). La respuesta a la injuria térmica, se caracteriza por una respuesta proinflamatoria precoz, seguida temporalmente por la aparición de un número de moléculas antinflamatorias. Esta respuesta bifásica ha sido caracterizada como un esfuerzo endógeno para limitar tanto la magnitud como la duración de la respuesta proinflamatoria y permite a la herida pasar a la fase proliferativa de la cicatrización. Una de tales moléculas citoquínicas antiinflamatorias es la IL-4, la cual es expresada por los linfocitos T, basófilos y mastocitos. Sus efectos incluyen supresión de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias así como también promoviendo la proliferación de células tipo B y mediando la producción de IgE. La IL-4 juega un importante rol en la cura de las heridas promoviendo la proliferación de fibroblastos, síntesis de proteoglicanos y producción de colágeno. Además la IL4 produce regulación en alza de la actividad de la arginasa en los fibroblastos (normales y especializados), así como en macrófagos, músculo liso y células endoteliales. Dicha acti-

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vidad se ve relacionada a la cicatrización presumiblemente por la generación de oxido nítrico bajo un mecanismo que aun no está claro. La IL-10 es también una citoquina antinflamatoria secretada por los linfocitos T junto a las células dendríticas y macrófagos inhibiendo la producción de citoquinas proinflamatorias y previniendo la infiltración de neutrófilos y macrófagos en la herida (4). Como ya mencionamos los factores de crecimiento son definidos como mediadores involucrados en el ciclo celular, crecimiento y proliferación así como la comunicación intercelular y muerte por apoptosis. Moléculas como el PDGF y TGF-β son liberados por las plaquetas inmediatamente luego de la injuria, activando y reclutando fibroblastos y macrófagos. Además los macrófagos producen PDGF ayudando a inducir la síntesis de colágeno y proteoglicanos. Estas moléculas también están implicadas en la angiogénesis y depósito de colágeno en los ligamentos. El FGF está involucrado en la angiogénesis y epitelizacion induciendo proliferación y migración de fibroblastos. La capacidad para regular la respuesta proliferativa y diferenciadora de los tejidos ha hecho de los factores de crecimiento un área de considerable investigación con el fin de modular dicha respuesta (4). El Sistema de Complemento La injuria térmica esta asociada con una profunda supresión inmunológica. La ruptura de la barrera cutánea resulta en una significativa perdida de fluidos y liberación de mediadores inflamatorios lo que desarrolla compromiso de la situación hemodinámica. En los sitios de injuria dérmica ocurre una masiva activación del complemento la cual está ligada al incremento en la permeabilidad vascular. La fuga capilar y el consumo de proteínas del complemento causa depleción de las mismas lo que lleva a deterioro del sistema de defensa del huésped. Además una excesiva liberación de fragmentos de complemento bioactivos que causan indiferencia de los neutrófilos, contracción del músculo liso e incremento de la permeabilidad capilar pueden ser un factor de riesgo para el desarrollo de falla multiorgánica. La depresión inicial de los niveles de complemento están asociados con el tamaño de la quemadura. No obstante la asociación directa entre los niveles de complemento y supervivencia luego de injuria térmica no habían podido ser demostrados a causa de que algunos componentes del sistema de complemento son reactantes de fase aguda y sus niveles varían en el transcurso del tiempo. En un reciente estudio coreano se logró demostrar que los cambios cronológicos de los niveles de C3, CH50 y AH50 están asociados con el desenlace clínico de pacientes con severa injuria térmica. La falla en la recuperación de esos parámetros indica peor pronostico indicando que el monitoreo del sistema de complemento puede ser beneficioso en el cuidado de pacientes con injuria térmica (5). Otros elementos de la Respuesta Inmune en el Gran Quemado Nuevos actores en la cascada proinflamatoria han sido identificados recientemente. Entre ellos el componente CDMEDICRIT 2005; 2(2):17-20

14, un receptor de lipopolisacáridos expresado sobre los monocitos, es probablemente el más importante. La pérdida de la expresión supranormal del CD14 dentro de la herida contribuye a debilitar la respuesta defensiva del huésped por 5-6 días luego de la injuria, lo que hace al paciente particularmente vulnerable a la infección (6). La posible actividad protectora de niveles altos de CD14 inmediatamente luego de la injuria es sugerida además por su correlación con una mejoría en la supervivencia luego de severa injuria tisular (3). Se han encontrado niveles incrementados de oxido nítrico en pacientes con trauma y quemaduras. Interesantemente, mientras el péptido intestinal vasoactivo incrementa en el trauma, este permanece invariable en la injuria térmica, un factor que puede ser de consecuencia en la cura de las heridas, como el péptido intestinal vasoactivo tiene efectos citoprotectores que pueden bloquear la toxicidad del oxido nítrico en muchos tejidos (3). Puede ser detectada la reactivación nosocomial (detectada por cultivos) de virus de herpes simple tipo 1, en 53% de los pacientes durante la primera semana luego de la injuria térmica. Infección herpética facial en al menos 15% de los pacientes intubados con quemaduras severas durante la segúnda semana luego de la injuria. En estudios previos, el herpes virus fue asociado con una mortalidad elevada, extenso compromiso visceral y traqueobronquitis necrotizante. Aquellos pacientes infectados con HSV-1 tratados con aciclovir tienen un curso más benigno (3). Finalmente, Investigadores recientemente han reconocido el rol de el endotelio como un inmunoactivo componente del proceso de quemadura y han introducido el término “respuesta endotelial integrada” para quemaduras severas con el fin de definir la participación del endotelio en el proceso inflamatorio. Desafortunadamente la intensidad y especificidad orgánica de la respuesta es impredecible (3).

CONCLUSIONES

Luego de esta revisión podemos ver no solo que existe una franca relación entre la injuria por quemadura y la respuesta inmunológica creada por el organismo en defensa de dicha noxa. Más aun los recientes estudios previamente citados contribuyen a arrojar luces sobre aspectos importantes como son la medición de elementos como la interleuquina 6 y componentes del complemento como marcadores de pronostico en el quemado. Así mismo vemos que se abren amplios campos de estudio con el fin de poner de manifiesto la relación entre la cascada citoquínica, los receptores de membrana (CD-14) y el control de la respuesta inflamatoria con miras a desarrollar alternativas terapéuticas en el futuro. A pesar de ello, hoy en día y más aun en nuestros países la mejor terapéutica propuesta en el quemado sigue siendo la adecuada restitución de líquidos, el apropiado manejo de las heridas, soporte metabólico y respiratorio así como la preven-

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ción y control de las infecciones propias de este grupo de pacientes.

Recaudos para publicar en MEDICRIT 1.-Los trabajos deberan ser redactados en formato word a una sola columna

REFERENCIAS

2.-Las figuras y tablas deberán incluir la fuente 1.

Freddi O, Kestens G, Quemaduras Graves. En Lovesio Carlos: Medicina Intensiva. 5ª Edición. Editorial El Ate-neo. Buenos Aires. 2001. 805- 816

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Marko P, Layon J. Caruso L. et al Burn Injuries. Current O-pinion in Anaesthesiology 2003, 16:183–191

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Ogura H. Hasshiguchi N. Tanaka H et al. Long term enhanced expresión of heat shock proteins and decelerated apoptosis in polymorfonuclear leukocytes from major burn patients. J Burn Care Rehab 2002; 23:103-109

3.-Las referencias bibliográficas, serán citadas y enumeradas 4.-Deberá incluir un resumen o "abstract" no mayor de 250 palabras en idioma español e ingles. La redacción se hara cumpliendo las normas internacionales de Vancuver para publicaciones médicas 5.- El título del trabajo, deberá guardar relación directa con el contenido 6.- Deben incluirse el nombre y apellido de el o los autores, así como grado académico, especialidad, institución y servicio o departamento donde labora, y anexar una dirección física y correo electrónico, a donde dirigirle correspondencia 7.- El, o los trabajos deben ser enviados por vía correo electrónico a: [email protected] con copia a [email protected] y [email protected]. Debe anexarse la autorización escrita del autor, para su publicación en MEDICRIT, y enviarla dirigida a : Gamal Hamdan Suleiman, Director General y Editor en Jefe de MEDICRIT, a la siguiente dirección: Apartado postal Nº 869, Mérida, Estado Mérida, código postal 5101, Venezuela 8.- Los trabajos serán sometidos a revisión por los miembros del consejo editorial, para su aprobación y publicación. El envio del manuscrito, no es garantía de su publicación.

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