Imunologia

Universidade Estadual de Campinas Faculdade de Odontologia de Piracicaba Departamento de Diagnóstico Oral - Disciplina de Microbiologia e Imunologia -

Roteiro da aula 9 de Imunologia: Hipersensibilidade (Tipo I e Tipo II) Profa Dra. Renata de O. Mattos-Graner 1. Reações de hipersensibilidade – resposta imune adaptativa, exagerada, resultando em reação inflamatória e/ou dano tecidual. • Os antígenos que desencadeiam reações de hipersensibilidade são também chamados de alérgenos. Podem ocorrer reações locais (menos graves) a reações sistêmicas (mais graves). • As manifestações clínicas não ocorrem no primeiro contato com o Ag, mas após a prévia sensibilização do indivíduo. • Exemplos de reações: asma, rinite alérgica, dermatite de contato, urticária • Exemplos de alérgenos: ácaros, pêlo de animal, pólen de plantas, mariscos, etc. • Os tipos de reações de hipersensibilidade foram classificados, conforme os mecanismos efetores: Tipo I – mediada pelas IgE, ativando mastócitos (anafilática) Tipo II – mediada pela IgG, fagócitos e complemento (citotóxica) Tipo III – mediada por IgG, complexos imunes e fagócitos (mediada por complexos imunes) Tipo IV – mediada por linfócitos T (Ta1, Ta2 ou Tc) (celular ou tardia) 2. Hipersensibilidade Tipo I - é caracterizada por uma reação alérgica que se estabelece imediatamente após o contato com o antígeno (5 a 15 min.) por indivíduo sensibilizado. Mediada por IgE. • Sensibilização – produção prévia de IgE a um determinado antígeno que o indivíduo entrou em contato em algum momento. • Célula-chave (efetora) – mastócitos: possuem receptores de alta afinidade à porção Fc de IgE. Estão sensibilizados qdo recobertos por IgE, produzida em contatos prévios pelos alérgenos. Efetivam o processo liberando substâncias mediadoras da inflamação farmacológicas (ex. histamina) que atuarão nas células do organismo. • Receptores de alta afinidade por IgE - FcεRI; FcεRII e Fcε • Ativação das células efetoras (inicialmente os mastócitos) – ocorre quando 2 moléculas de IgE associadas aos receptores da superfície celular, ligam-se concomitantemente a 2 epítodos do antígeno, promovendo assim a liberação de mediadores da inflamação pré-formados (ex. histamina) - exocitose (vide slide 12). • Outras células efetoras – eosinófilos, basófilos e neutrófilos – células que também possuem receptores de alta afinidade por IgE, além dos mastócitos. 3. Sensibilização e a hipersensibilidade tipo I : • Depende de condições que favoreçam a produção do isotipo IgE, como as características dos Ag e presença de IL-4 (citocina envolvida na troca de isotipo p/ IgE). • Quando os alérgenos penetram no organismo pelas mucosas e são capturados pelas células apresentadoras de antígenos locais (CAA), as mesmas processam e apresentam os antígenos para as células Ta. As células Ta2 secretarão citocinas que induzirão a proliferação de células B e favorecem a produção de respostas por IgE específica.

• A IgE liga-se aos mastócitos por meio dos receptores de alta afinidade à porção Fc de IgE, FcεRI (e a outras células efetoras), sensibilizando-os.

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(1) A célula efetora (mastócito, basófilo ou eosinófilo), com o (s) receptor (es) de IgE na sua superfície (FcεRI). Vesículas c/ histamina no seu interior. (2) Produção e ligação de IgE (alérgeno-específicas) aos receptores da superfície do mastócito (sensibilização). (3) Ligação cruzada do antígeno (dois epítodos) a 2 IgE de superfície, em uma exposição subsequente (ativação). (4) Liberação de mediadores da inflamação pré formados por exocitose (ex. histamina).

• A produção de IL-4 por linfócitos Ta2 estimula a produção do isotipo IgE por células B. 4. As reações de hipersensibilidade do tipo I são caraterizadas por uma fase imediata e outra tardia. • fase inicial: caracterizada por vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar, espasmo das células musculares lisas e secreção glandular, iniciada 5-30 min após a exposição do indivíduo sensibilizado ao alérgeno específico. Duração: cerca de 1h. • fase tardia: caracterizada por infiltração de eosinófilos, basófilos, neutrófilos, monócitos, células Ta1, podendo haver destruição tecidual e dano tecidual. Esta fase pode durar vários dias (vide resposta tipo IV - tardia; roteiro 10). 5. Mastócitos • São as células responsáveis pelo início da reação alérgica quando ocorre o estímulo através da associação Ag + Ac antígeno-específico (IgE). • Há dois tipos populacionais destes mastócitos: a) Mastócitos de mucosas: intestino, pulmão e nasal b) Mastócitos de tecido conjuntivo: próximos às paredes dos vasos sanguíneos * Os mastócitos não estão presentes na retina e no sistema nervoso central. • Presença de grânulos contendo mediadores das reações inflamatórias pré-formados. Outros são sintetizados logo após a ativação dos mastócitos (mediadores recém-sintetizados).

• Mediadores pré-formados: histamina (mais importante – liga-se a receptores presentes em diferentes tipos celulares, como H1, H2 e H3), heparina, proteases, TNF α. • Mediadores recém-sintetizados: citocinas, leucotrienos e prostaglandinas 6. Ação dos mediadores químicos • Histamina: principal mediador pré-formado; liga-se a receptores presentes em diferentes tipos celulares; receptores: H1, H2, H3. Atua sobre: células do músculo liso – contração; células endoteliais – aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação; células epiteliais da mucosa – aumento da produção de muco. • Fator de necrose tumoral alfa (TNFα): ativa células endoteliais a expressarem moléculas para adesão de leucócitos (migração de leucócitos). • Citocinas: IL4, IL13 – estimula e amplifica a resposta de Ta 2; IL3, IL5, GM-CSF – proliferação e ativação de eosinófilos; IL8 – Recrutamento de leucócitos (quimiotaxia); ⇑ TNFα - migração de leucócitos para o local sensibilizado. • Proteases: remodelação da matriz extracelular. • Fator ativador de plaquetas: constrição da musculatura lisa dos brônquios, agregação e degranulação de plaquetas. • prostaglandinas (PGD2): ⇑ permeabilidade vascular; vasodilatação; quimiotaxia de neutrófilos. • leucotrienos: efeito similar a histamina, 100x mais potentes que a histamina. • Os efeitos clínicos das reações de hipersensibilidade tipo I, variam de acordo com o local de ativação dos mastócitos (observe o desenho).

7. Outras células efetoras responsáveis pelos mecanismos de hipersensibilidade do tipo I • eosinófilos e basófilos – são granulócitos que armazenam mediadores da inflamação. Agem em conjunto com os mastócitos após a degranulação do mesmo. 8. Reações alégicas mediadas por IgE na hipersensibilidade tipo I ⇒ Podem desencadear reações inflamatórias locais ou sistêmicas (anafilaxia sistêmica).

9. Anafilaxia Sistêmica – a exposição a alguns alérgenos por via oral ou subcutânea que se disseminam pela corrente sanguínea ativando os mastócitos próximos aos vasos sanguíneos. Afeta múltiplos órgãos/tecidos, simultaneamente (ativação generalizada dos mastócitos). Usualmente mediadas pela IgE. Outras imunoglobulinas podem de ativar o complemento (IgM, IgG) gerando anafilotoxinas (C3a e C5a), as quais induzem também a degranulação de mastócitos e basófilos. A severidade depende do nível de sensibilização. • Sinais e sintomas: Coração e sistema vascular: ↑ permeabilidade capilar: edema tecidual (lingua), ↓ pressão arterial (choque anafilático), ↓ oxigenação reduzida, batimentos cardíacos irregulares, perda da consciência.

Trato respiratório: contração de músculo liso e constrição da garganta, dificuldade para respirar e deglutir. Trato gastrintestinal: contração de músculo liso: cólicas estomacais, vômito, diarréia. 10. Reação de hipersensibilidade tipo I localizada - pode ocorrer no local de exposição ao alérgeno. Exemplos: trato gastrintestinal (diarréia, vômitos), pele (pápulas eritematosas), vias aéreas (rinite alérgica). 11. Reação de hipersensibilidade tipo II (citotóxica): são mediadas por anticorpos das classes IgG ou IgM, que reconhecem moléculas na superfície de células ou tecidos específicos do próprio organismo (ex. nas doenças auto-imunes). • Células efetoras – células exterminadoras naturais, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos, células da série fagocítica mononuclear. 12. Mecanismo de citotoxicidade tipo II:

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• envolvem os mecanismos de destruição das células-alvo: refletem os métodos semelhantes de destruição dos patógenos infecciosos. • Ativação do complemento (ligação covalente de C3b e formação do CAM). • Opsonização do complemento e porção Fc de IgG e IgM. • Liberação de mediadores da inflamação com prostaglandinas e leucotrienos à partir da ação da fosfolipase A2 sobre as membranas.

• Quando há impossibilidade de realização da fagocitose, há ainda liberação de enzimas líticas pelos PMN, promovendo a destruição tecidual externa. 13. Exemplos de hipersensibilidade do tipo II: • Anemia Hemolítica (destruição de hemácias que apresentam Ags modificados na superfície) • Trombocitopenia (mecanismo semelhante à anemia hemolítica onde as plaquetas são destruídas) Ex. penicilina e outras drogas podem reagir c/ a superfície das células humanas, com as hemácias e plaquetas sendo reconhecidas com Ags estranhos. • Doença Hemolítica do recém-nascido (DHRN) • Reações de transfusão de sangue • Doenças auto-imunes • Anemia Hemolítica (mecanismo) 1

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(1) As hemácias modificadas pela droga (ex. penicilina) e recobertas pelo complemento como efeito colateral da infecção bacteriana são fagocitadas pelos macrófagos, usando seus receptores de complemento. (2) Macrófagos apresentam peptídeos do conjugado penicilina-proteína e ativam as células T CD4 específicas, para tornarem-se Ta2. (3) As células B são ativadas pelo antígeno e pela ajuda das células Ta2 ativadas e diferenciam-se em plasmócitos.

(4) Os plasmócitos secretam IgG específica para a penicilina modificada, que se liga às hemácias. A IgG específica para a penicilina liga-se a proteínas modificadas por ela, na hemácia, ativando o complemento pela via clássica. (5) Há ativação dos componentes do complemento C1-C9 e a formação do complexo de ataque da membrana, causando lise das hemácias. (6) Ativação dos componentes do complemento tb leva à ligação covalente de C3b facilitando a fagocitose.

• Sistema sanguíneo - Glicoproteínas de superfície nas hemácias Sistema ABO: Ag A, B ou H (O) - Os indivíduos apresentam anticorpos contra antígenos A, B, mesmo sem exposição prévia às hemácias estranhas, visto que estes coincidem com Ag de diversos microrganismos. - Transfusões de sangue não compatível, vai desencadear aglutinação mediada por Ac com ativação do complemento e lise dos eritrócitos. - A gravidade destas reações dependerá da classe e quantidades de Ac envolvidos. Sistema Rhesus (Rh): Rh C/c; Rh D/d, Rh E/e - Anticorpos contra antígenos Rh são estimulados por contatos prévios - Rh D + = 85% dos indivíduos - Rh D - = 15% dos indivíduos - Os antígenos RhD estão envolvidos na • Doença Hemolítica do Recém-nascido Doença hemolítica do recém-nascido.

Bibliografia: Parham, P. O sistema Imune. 1a edição. Editora Artmed, 2001. cap. 10 (p.269-297).

Roitt, I.; Brostoff, J.; Male, D. Imunologia 5a Edição. Editora Manole Ltda. Cap. 23 (p. 301-317) ; Cap. 24 (p. 319-328).

As hemácias de um feto Rh + atingem a circulação materna RhDgeralmente durante o parto, estimulando a produção de anticorpos da classe IgG anti RhD, no período pós-parto. Numa gravidez posterior, os anticorpos IgG específicos para RhD atravessam a placenta, atingindo o próximo filho. Se o feto for RhD+, as hemácia serão lisadas após o reconhecimento por Ac da mãe, pela ativação dos mecanismos de destruição celular.