I Tumori Della Gh

I TUMORI DELLA GHIANDOLA PROSTATICA (L’adenocarcinoma della prostata) Cenni di anatomia della prostata La prostata è un organo fibromuscolare e ghiandolare che giace subito al di sotto della vescica. In condizioni normali pesa all’ incirca 10 gr e racchiude l’ uretra posteriore che è lunga circa 2,5 cm (uretra prostatica). Si trova posteriormente alla sinfisi pubica, è fissata anteriormente dai legamenti pubo-prostatici e inferiormente poggia sul diaframma uro-genitale; i vasi deferenti e le vescichette seminali sono in stretta relazione con la sua parete postero-superiore. Posteriormente è separata dal retto dai 2 strati della fascia di Denonvilliers. È perforata posteriormente dai dotti eiaculatori che con decorso obliquo si svuotano sul pavimento dell’ uretra prostatica in prossimità dello sfintere striato esterno sul collicolo seminale. Secondo la classificazione di Mc Neal la prostata è divisa nella zona centrale, periferica, di transizione, una porzione anteriore ed una sfinterica preprostatica. Gli adenomi prostatici originano di solito dalle ghiandole periuretrali nella zona di transizione , mentre le neoplasie maligne originano soprattutto dalla zona periferica. È circondata da una capsula fibrosa al di sotto della quale si trovano le fibre muscolari lisce ad andamento circolare e fibre collagene all’ interno del quale troviamo le ghiandole rivestite dalle cellule epiteliali. Questa elevata quantità di tessuto muscolare, soprattutto alla base della ghiandola, origina dalla muscolatura liscia longitudinale della vescica e costituisce il vero sfintere muscolare involontario dell’ uretra posteriore. Le ghiandole drenano nei dotti escretori principali sul pavimento dell’ uretra. La prostata è irrorata dalle arterie vescicali, pudenda interna e rettale media. Le vene iliache interne e dorsale del pene drenano il sangue nel plesso periprostatico. È innervata dal sistema simpatico e parasimpatico.

Incidenza del tumore

Il tumore della prostata è la neoplasia più frequente del sesso maschile ; in alcuni gruppi etnici è addirittura la neoplasia più frequente come , ad esempio, i soggetti di razza nera o nei paesi scandinavi. Nelle popolazioni asiatiche si osserva una incidenza molto minore rispetto ai popoli occidentali; i fattori genetici, dietetici ed ambientali possono spiegare tale differenza. Interessa principalmente uomini di età avanzata ed è infatti la neoplasia più frequente dopo i 75 anni. Da alcuni studi autoptici è risultato che la incidenza aumenta del 30% negli uomini di 70-79 anni e del 69% dagli 80-89 anni. Si osserva una elevata incidenza di neoplasie occulte (diagnosi autoptica) in quanto è una malattia che avanza molto lentamente e spesso i pazienti muoiono per cause differenti prima che la neoplasia si renda manifesta. Si pensa perciò che le neoplasie precocemente manifeste siano biologicamente più significative , crescano più rapidamente e quindi diventino manifeste prima della morte del paziente.

Eziologia

Non ci sono dati ancora molto certi sui fattori in grado di provocare la comparsa di una neoplasia prostatica , si pensa però che ci siano dei fattori in grado di influenzare la formazione di questi tumori. I principali sono: -

la predisposizione genetica che risulta dall’ osservazione che in alcuni gruppi familiari si registra un’ incidenza maggiore (alterazioni geniche presenti in quasi tutti i pazienti affetti dalla neoplasia)

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fattori razziali (Africani più colpiti)

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fattori ambientali

Tra i fattori ambientali è stata ipotizzata una patogenesi virale mai dimostrata; non è risultata nessuna correlazione tra abuso di caffè e di alcool, risulta invece un rapporto con la ipercolesterolemia ed in generale con un elevato apporto di acidi grassi con la dieta. Tra i fattori di rischio professionali ritroviamo l’ esposizione al cadmio, un metallo pesante che agisce legandosi allo zinco presente in grosse quantità nel secreto prostatico. In generale i fattori di rischio principali vengono considerati l’età e la secrezione degli ormoni sessuali che influenzano positivamente la crescita delle cellule prostatiche. Gli eunuchi sono infatti quasi del tutto esenti dalla neoplasia prostatica. I fattori di crescita come EGF (epidermial growth factor), il Transforming factor-alfa e l’ Insulin like growth factor sono capaci di stimolare in vitro la crescita di cellule ormono-sensibili. Si ritiene quindi che gli ormoni agiscano a distanza, mentre i fattori di crescita agiscono direttamente con un meccanismo paracrino sulle cellule contigue, e con un meccanismo autocrino sulle cellule che li producono. Il concetto della ormono-dipendenza è invece un concetto molto vecchio legato al miglioramento osservato in pazienti dopo intervento di orchiectomia e somministrazione di estrogeni ed il peggioramento in seguito all’ assunzione di ormoni sessuali maschili. L’ età è invece importante in quanto la prostata è un organo che dopo i 40 anni tende ad aumentare di volume.

Pertanto le cellule epiteliali sono in continua replicazione e ciò può favorire la trasformazione maligna di tali cellule (equilibrio tra proliferazione ed apoptosi) In conclusione i fattori ambientali e genetici hanno un ruolo importante nella patologia, mentre gli ormoni ed i fattori di crescita possono essere considerati i promotori della stessa svolgendo un ruolo addizionale essenziale.

Progressione della neoplasia (storia naturale)

Il tumore della prostata progredisce lentamente da una neoplasia microscopica ad un tumore metastatico. L’ invasione della capsula avviene in maniera centrifuga , soprattutto in corrispondenza delle aree di minore resistenza della capsula stessa, cioè le regioni di contatto con gli organi limitrofi, e dove le strutture vascolari e neuronali entrano nella prostata. Durante la progressiva diffusione intraghiandolare ed extraghiandolare si osserva l’infltrazione dell’ uretra prostatica , dei tessuti periprostatici, della vescica e delle vescicole seminali. Ma la disseminazione può essere per via ematica andando ad interessare soprattutto le ossa del bacino, le vertebre lombari, le vertebre cervicali, lo sterno, la teca cranica e la testa del femore. Si pensa che la disseminazione per via ematogena avvenga soprattutto tramite le vene del plesso sacrale che comunicano con i plessi preprostatico e periprostatico. La diffusione delle cellule neoplastiche tramite il corrente linfatico porta invece alla formazione metastasi linfonodali che interessano soprattutto i linfonodi locoregionali cioè gli otturatori, gli ipogastrici e gli iliaci esterni, e in seguito ad una inversione del flusso linfatico anche quelli inguinali (sede metastatica rara) Le metastasi ossee di questa neoplasia sono in genere di tipo osteoblastico iperostosico e provocano così delle deformazioni scheletriche o dei crolli ossei. Viene invasa prima la corticale e poi la midollare ed in seguito ad una importante azione osteolitica non corrisponde la neoapposizione di tessuto osseo, per cui sono frequenti le fratture patologiche che spesso sono il sintomo di esordio della malattia. Possiamo avere anche delle metastasi a distanza in altri organi come il fegato ed i polmoni dove possiamo avere una invasione soprattutto della via linfatica e la comparsa così di linfangite carcinomatosa, cioè la invasione dei vasi linfatici polmonari da parte delle cellule neoplastiche.

Quadro clinico

Il carcinoma prostatico raramente è sintomatico, infatti viene scoperto nella maggior parte dei casi incidentalmente durante una esplorazione rettale, o in seguito all’ esame istologico di tessuto rimosso in corso di intervento per ipertrofia prostatica. Solo raramente possiamo osservare sintomi disurici di tipo ostruttivo, cioè mitto ipovalido, pollachiuria e nicturia , simili a quelli della ipertrofia prostatica benigna. Questa situazione si può presentare soprattutto nel caso in cui siano contemporaneamente presenti la patologia maligna e quella benigna. Pertanto solo in rari casi possiamo avere ritenzione incompleta e successivamente completa di urina. I sintomi di esordio sono spesso solo quelli dovuti alla disseminazione metastatica, cioè dolori alle ossa del bacino, alla colonna vertebrale soprattutto nella regione lombo-sacrale, fratture patologiche e sintomi neurologici dovuti alla compressione midollare da parte del tessuto metastatico. Infatti quando sono presenti delle metastasi vertebrali ed è presente compressione midollare si avrà una sintomatologia diversa a seconda dell’ area midollare interessata. Ad esempio se esiste una compressione lombare avremo delle parestesie agli arti inferiori, se la compressione invece interessa regioni più alte avremo delle parestesie anche agli arti superiori. La uretrorragia può insorgere in seguito alla invasione neoplasia dell’ uretra, il dolore perineale spesso irradiato al pene insorge in seguito alla invasione neoplastica dei nervi situati nella regione del tumore primitivo. Sono sintomi tardivi: -

comparsa di emorragie ed ecchimosi sottocutanee, che compaiono in seguito alla secrezione

da parte della neoplasia di sostanza fibrinolitiche -

anemia aplastica per invasione del midollo osseo

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edema degli arti inferiori per il blocco delle catene linfatiche iliache.

Diagnosi

Il primo esame fondamentale per la diagnosi di neoplasia prostatica è l’ anamnesi, cioè la valutazione della storia e dei sintomi del paziente. Il paziente potrà essere del tutto asintomantico e ciò ci fa pensare ad una fase iniziale della malattia, oppure potrà riferire dei sintomi disurici o delle algie ossee che ci faranno pensare invece ad una fase già avanzata. Successivamente si effettua l’ esame obbiettivo che consiste nella esplorazione digito-rettale. Durante la ispezione rettale si deve sempre valutare se i margini della ghiandola sono bemn delimitati, se è presente l’invasione della capsula, la dimensione, la consistenza e le caratteristiche della superficie della ghiandola, al fine di iniziare a dare una valutazione del grado di estensione della neoplasia. Pertanto i reperti palpatori possono essere diversi a seconda della fase della malattia: -

Prostata nei limiti della norma , superficie liscia, margini limitati, consistenza fibroparenchimatosa (fase iniziale)

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Presenza di un nodulo di consistenza duro-lignea a carico di un lobo

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Presenza di numerosi noduli duro-lignei a carico di entrambi i lobi

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Prostata con struttura completamente sovvertita: consistenza duro-lignea, margini sfumati, superficie bozzuta

Viene poi effettuato il dosaggio del PSA (antigene prostatico specifico), una proteina secreta dalle cellule prostatiche che favorisce la liquefazione dello sperma. I suoi valori normali vanno da 0 a 4, mentre da 4 a 10 (zona dubbia) si considerano indice di una ipertrofia prostatica benigna e se maggiori di 10 indice di una patologia maligna. Molto importante è il valore del rapporto tra il PSA libero e quello totale che se inferiore al 15% pone subito il sospetto di neoplasia. Il dosaggio di questa proteina viene usato anche nel follow-up dei pazienti prostatectomizzati, o comunque sottoposti ad una terapia, e qualora i valori si portino al di sopra dello 0 fanno pensare ad una ripresa della malattia. L’ecografia prostatica transrettale con l’uso del Colore e del Doppler può fornire dati sulla morfologia e struttura della ghiandola prostatica ponendo il dubbio sulla presenza di una neoplasia.

Ma l’accertamento diagnostico conclusivo è la biopsia prostatica che permette di valutare l’ effettiva presenza della neoplasia. Soprattutto nel caso in cui ci siano altri reperti che fanno sospettare una neoplasia (Esplorazione rettale, PSA, ecografia) deve essere praticato.

Caratteristiche anatomo patologiche della neoplasia

I tumori della prostata, più frequenti, sono degli adenocarcinomi che originano dalle cellule acinari prostatiche per cui si formano delle strutture ghiandolari più o meno regolari a seconda del grado di differenziazione del tumore. Si possono avere inizialmente delle cellule iperplastiche atipiche e una neoplasia intraduttale che ha i caratteri di una lesione premaligna, che si osserva però solo in un terzo del pazienti con carcinoma prostatico. Circa il 70% delle neoplasie prostatiche sono periferiche e multifocali. Vengono classificate soprattutto in base alle caratteristiche citologiche, alle atipie nucleari e al grado di differenziazione ghiandolare. Il sistema di classificazione più usato è quello di Gleason che si basa sull’ assegnazione di 2 punteggi (da 1 a 5) alla stessa area tumorale in base alle caratteristiche maggiori e minori della differenziazione ghiandolare in quella regione e successivamente alla loro sommazione.

Si ottengono così dei valori che definiscono il grado di differenziazione della neoplasia: -

per valori 2-4 neoplasia ben differenziata

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per valori 5-7 moderatamente differenziata

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per valori 8-10 scarsamente differenziata

Il grado di differenziazione tumorale è uno dei più utilizzati indicatori prognostici relativamente allo sviluppo e alla progressione della malattia.

Stadiazione

Per valutare la estensione locale della neoplasia si utilizzano diversi esami strumentali tra cui l’ ecografia prostatica transrettale. La TC addome-pelvi è invece usata per valutare l’ estensione locale della neoplasia cioè a livello delle vescicole seminali, dell’ uretra, della vescica e del retto, e quella a distanza che nel caso di questa neoplasia interessa soprattutto il fegato. Nel caso in cui ci sia il sospetto di eventuali metastasi polmonari o cerebrali, verranno praticate anche la TC cerebrale e toracica (si effettua di solito prima la radiografia del torace e se questa pone sospetto della presenza di ripetizioni metastatiche si approfondisce con la TC) La scintigrafia ossea total body deve essere praticata per osservare se sono presenti metastasi ossee. Tutti questi esami sono importanti per la stadiazione della neoplasia, cioè per valutare i rapporti del tumore con le strutture contigue e distanti. Una volta effettuata la stadiazione della malattia questa viene inserita in uno dei seguenti gruppi del sistema TNM e si opterà per il tipo di terapia più adeguata (possono esserci diverse opzioni terapeutiche a seconda dello stadio della malattia). Categoria T To non vi sono segni del tumore primitivo Tx non ci sono elementi sufficienti per definire lo stadio T1a tumore scoperto casualmente all’ esame istologico T1b tumore incidentale presente in 5% o meno del tessuto del tessuto asportato ed esaminato T2a interessa meno della metà di un lobo T2b interessa più della metà di un lobo T3a sconfinamento extracapsulare unilaterale T3b sconfinamento extracapsulare bilaterale T3c invasione delle vescichette seminali

T4a invasione del collo vescicale, del retto e dello sfintere striato T4 invasione del muscolo elevatore dell’ ano e fissità alle pareti pelviche Categoria N N0 nessun segno di interessamento linfonodale N1 singolo linfonodo di dimensione massima di 2 cm N2 singolo linfonodo di dimensione maggiore di 2 cm e minore di 5 cm N3 singolo linfonodo di dimensione maggiore di 5 cm Nx linfonodi interessati non valutabili Categoria M M0 non segni di metastasi a distanza M1 metastasi a distanza M1a linfonodi non regionali M1b ossa M1c altre sedi Mx metastasi a distanza non valutabili