I Seminario

Facoltà di Medicina

Diagnostica per Immagini Prof. Marco Salvatore Prof. Leonardo Pace

Terapia con Radionuclidi

Corso di Laurea: Codice insegnamento: Email docente A nno accademico

Medicina e Chirurgia Medicina e Chirurgia 18656 18656 [email protected] [email protected] 2007 2007/2008- 2008

Lezione numero: 26 Parole chiave: Terapia con Radionuclidi; Ipertirodismo; Carcinoma differenziato Tiroideo; metastasi O ssee; Tumori Neuroendocrini; Lingoma non Hodgkin

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La Terapia con Radionuclidi 

Principi della Terapia con Radionuclidi • • • •

Radioterapia e terapia con radionuclidi Obiettivi e metodo Scelta del radiofarmaco e del radionuclide Principali applicazioni: • • • •

Terapia delle Patologie Tiroidee La Terapia con Radionuclidi delle Metastasi Ossee La Terapia con Analoghi Marcati della Somatostatina La Terapia con Anticorpi Monoclonali Radiomarcati

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI Obiettivi Dose al tumore sufficiente per uccidere le cellule tumorali Dose minima o nulla ai tessuti sani

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI Metodo Uso di un radiofarmaco non sigillato Veicolo

+

Radionuclide = Radiofarmaco

(sostanza non radioattiva )

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI Scelta del radiofarmaco Veicolo appropriato (caratteristiche biologiche) Radionuclide appropriato (caratteristiche fisiche)

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI Scelta del Radionuclide Radiazione

Energia

Range

Corrisponde a

α

< 7.5 MeV

<0.07 mm

Cellula

e- Auger

< 10 keV

<0.01 mm

Nucleo

e- conversione

< 100 keV

< 0.14 mm

Poche Cellule

< 1 Mev

< 4.4 mm

Molte Cellule

β

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI DELLE PATOLOGIE TIROIDEE

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Premessa • ‘40: 131I impiegato a scopo terapeutico in pazienti affetti da ipertiroidismo •

131I

caratteristiche ottimali: attivamente captato dalle cellule follicolari particelle β con percorso medio di 0.8 mm fotoni γ per imaging  emivita di 8 giorni   

• efficacia e sicurezza: validate

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131I

Farmacodinamica

Fasi precoci Necrosi cellulare Reazione infiammatoria Distruzione dei follicoli Dismissione in circolo di ormoni tiroidei Fibrosi

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Radiobiologia Iodio-131 1. Danno al DNA 2. Disfunzione cellulare 3. Morte cellulare Le particelle β non penetrano profondamente nei tessuti e non fuoriescono dalle sedi di captazione Dosi elevate di

131I

possono essere somministrate senza danno per i tessuti circostanti

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Il Trattamento con

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131I

Dell’ Ipertiroidismo: Obiettivo terapeutico

riportare il paziente ad uno stato di eutiroidismo con o senza terapia sostitutiva • remissione permanente dall’ipertiroidismo • rimuovere l’autonomia funzionale della ghiandola tiroidea • ridurre il volume della ghiandola tiroidea

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Indicazioni • Morbo di Basedow • Gozzo tossico multinodulare • Adenoma tossico • Gozzo non tossico multinodulare/diffuso rhTSH (0.1 mg)

80% - 90% risponde ad una singola dose di 131I

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Morbo di Basedow Valida opzione terapeutica spesso è il trattamento di prima scelta (anche in età pediatrica, Krassas GE Eur J Endocrinol 2004) • Indicata nei pazienti: Con ipertiroidismo recidivante, non più “responders” ai farmaci antitiroidei  Scarsa compliance al trattamento farmacologico e/o chirurgico  Elevati TRAb e concomitante oftalmopatia

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Morbo di Basedow e Oftalmopatia • indicazione caratteristica, peculiare • rimozione degli antigeni comuni tra tessuto tiroideo e tessuto retro-orbitario (patogenesi della oftalmopatia basedowiana) • possibile peggioramento dell’oftalmopatia (particolarmente nei casi di grave ipertiroidismo e con TRAb e/o TSI elevati) • prevenzione con concomitante terapia steroidea (prednisone 0.5 mg/kg con posologia “decrementale” in 2 mesi) e con rimozione di fattori di rischio (fumo)

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GMNT ed Adenoma Tossico

• Opzione terapeutica di elezione, come la tiroidectomia • Opzione terapeutica nei casi di ipertiroidismo “refrattario” alla tiroidectomia parziale • Nei pazienti con adenoma tossico è opportuno effettuare il trattamento nella fase di inibizione del restante parenchima

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Controindicazioni Assolute • fondato sospetto di malignità • gravidanza in atto: 1 31I distrugge la ghiandola tiroidea  dosi superiorri al limite di dose efficace di 1 mSv (ERCP 100) • allattamento: il lattante riceverebbe dosi efficaci superiori ad 1 mSv (Mountford, 1997) Relative: • incontinenza urinaria non gestibile • “ipertiroidismo incontrollabile” • orbitopatia in fase attiva

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Preparazione del paziente • visita preliminare: storia clinica ed esame fisico • Diagnostica di laboratorio e Imaging (Scintigrafia e US) • Curva di captazione del radioiodio • Consenso Informato • modulistica al paziente su come ridurre l’esposizione all’irradiazione ed eventuale contaminazione dei familiari e del pubblico in genere • sospensione dell’assunzione per un congruo periodo, prima della terapia, di alcuni prodotti contenenti iodio

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Procedure di Somministrazione • Il trattamento può essere eseguito in regime ambulatoriale Attività somministrata < 600 MBq • La somministrazione di radioiodio deve essere effettuata sotto la responsabilità del medico nucleare • Per os (capsule o soluzione liquida) • Per via endovenosa (nei pazienti con vomito o non collaboranti)

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Effetti indesiderati Precoci e tardivi • Lieve e transitoria tumefazione del collo • Lieve scialoadenite • Lieve o severa recrudescenza delle aritmie ipercinetiche • Ipotiroidismo (maggiore incidenza nelle forme diffuse) • Incidenza di ipotiroidismo inferiore nel gozzo nodulare tossico • Graves’-like disease nei pazienti trattati per GNT (Custro N. J Endocrinol Invest 2003) • Effetto carcinogeno modesto • Trascurabile rischio genetico

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Follow-Up a 3 anni

87%

Tarantini et al, J Endocrinol Invest 29: 594, 2006

94%

81%

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Incidenza di Graves dopo 131-I 2100 pazienti Nodulo Singolo

0.3% - 1.4%

Multinodulare

0.5% - 0.9%

Diffuso

1.0% - 3.0% Fattore di rischio: TPO

Meller J et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 114: 235, 2006 Schmidt M et al, Thyroid 16: 281, 2006

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800 Pts trattati Follow-up a 6 mesi

15%

85%

No risposta

Risposta

67%

II dose

“Restitutio ad integrum” integrum” (TSH medio 1.35 µU/ml)

Follow-up ulteriori 6 mesi

19%

No risposta (23 pts, pts, 3%)

33%

L-tiroxina (25-100 γ)

81%

“Restitutio ad integrum” integrum” (TSH medio 4.15 µU/ml) A.F. Terapia con Radionuclidi A.O.U. Federico II

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Follow-up • Eventuale trattamento tireostatico di supporto nell’ipertiroidismo resistente prima di eventuale II dose • Controllo del profilo ematico tiroideo già a 45 giorni post RTM • Monitoraggio stretto del paziente • Controllo clinico-laboratoristico a 3 mesi post RTM • Successivi controlli seriati nel tempo (ogni 6 mesi)

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592 MBq di

Pre Terapia TSH:0.007 Nodulo Autonomo

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131I

Post Terapia TSH: 0.93 Tiroide Normofunzionante

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592 MBq di

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131I

L’utilizzo dello 131I nella cura dell’ipertiroidismo rappresenta una valida, sicura e consolidata opzione terapeutica

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI NEI Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

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Carcinomi Tiroidei Differenziati (CDT)

• 1% dei tumori maligni umani • incidenza 0.5 - 10 per 100.000 per anno • CTD è la più frequente neoplasia endocrina • impatto socio-sanitario significativo • prevalenza ≥ a quella del mieloma, del LH e dei Ca dell’esofago o della laringe

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Carcinoma Differenziato della Tiroide  50% incremento di incidenza negli ultimi 30 anni  Sopravvivenza a 10 anni:  93 % papillare  85 % follicolare  Rate di recidive: 35 %

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Stadiazione basata su TNM Mortalità a 10 anni

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1948 Primo trattamento con 131-I del CDT (JCEM 8: 423, 1948)

Da allora le maggiori conoscenza sulle proprietà biofisiche dello

131I

e sulla

biocinetica intracellulare tiroidea dello iodio hanno in parte modificato le modalità di trattamento e le applicazioni

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Dosimetria Nessuna sequela per l’irradiazione del midollo osseo (la dose al sangue ed al midollo è << 2 Gy dopo singolo trattamento) Non vi è evidenza di fibrosi polmonare in pazienti con metastasi parenchimali diffuse che presentino 2.95 GBq (80 mCi) di attività totale corporea a 48 h dopo la somministrazione È possibile una stima della “lesion dosimetry”

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Effetti indesiderati della Terapia con

131I

Effetti Precoci: minimi e transitori Dolorabilità alla loggia tiroidea (residuo: prednisone 25 mg/die x 7) Anomalie o perdite temporanee del gusto (25 -50%) Nausea e vomito (< 1%) Scialoadenite (stimolo salivazione a 1-2 ore da Altri rari (xeroftalmia, crisi tireotossica,…)

131I)

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Effetti indesiderati della Terapia con Effetti Tardivi Rischio di secondo carcinoma o leucemia molto limitato (rischio relativo stimato: 1.2 con CI:1.0-1.4) intervallo tra somministrazioni 1 anno dose totale < 30 GBq (800 mCi) Nessun incremento di malformazioni nella progenie concepimento > 6 mesi La fertilità femminile non è compromessa Riduzione della funzione testicolare < 10% dei pazienti idratazione

131I

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Effetti indesiderati della Terapia con

131I

se una donna in gravidanza è stata comunque sottoposta a terapia con 131I o se il concepimento avviene dopo la terapia ma prima del termine di 6 mesi, il fisico ed il medico specialista dovranno valutare la dose < 100 mSv l’aborto non è da prendere in considerazione

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Indicazioni  ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico  terapia delle recidive loco-regionali  terapia delle metastasi a distanza  terapia palliativa di metastasi  Tg elevata e WBS con Iodio negativo

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Ablazione del residuo tiroideo Rationale Misura Tg nel Follow-Up Stadiazione Multifocalità o microresidui neoplastici Riduzione delle recidive loco-regionali

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Mazzaferri, Mazzaferri, JCEM 86:1447, 2001

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico Indicazioni (SIE-AIMN-AIFM ) NO: soggetti a basso rischio: Carcinomi papillari monofocali senza metastasi linfonodali o a distanza (pT1aN0M0)

SI: soggetti a medio-alto rischio: tutti i CTD con stadiazione superiore al pT1aN0M0, i carcinomi follicolari, le varianti aggressive del carcinoma papillare e le neoplasie scarsamente differenziate in tutti gli stadi.

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico Scelta della Dose Dipende sostanzialmente dall’entità del residuo attività elevate (≥ 3.7 GBq [≥ 100 mCi] ) aumentano la probabilità di successo del trattamento - in particolare nei casi con residui tiroidei di volume relativamente elevato - e potrebbe consentire una maggiore efficacia della terapia a livello di micrometastasi occulte. attività basse (1.1 – 2.2 GBq [30-60 mCi]) sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e presenta il vantaggio di ridurre l’incidenza degli effetti indesiderati e di limitare la durata del ricovero.

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico Successo

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico Preparazione del Paziente TIROIDECTOMIA TOTALE NESSUNA TERAPIA SOSTITUTIVA 3 - 4 settimane Dieta a basso contenuto di I TSH > 30 mU/L Studio: captazione tiroidea 131-I TERAPIA ABLATIVA CON IODIO-131 NON VIENE PIU’ ESEGUITO UN WBS 131I PRE-TERAPIA (Stunning e Sensibilità ridotta) SI ESEGUE SEMPRE UNA WBS 131I POST-TERAPIA

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico rhTSH

L’uso del TSH ricombinante umano (rhTSH) a scopo diagnostico ha indotto a considerarne l’utilizzo anche per l’ablazione

Ci sono evidenze di una efficacia “ablativa” simile tra rhTSH e sospensione della L-Tiroxina

0.9 mg rhTSH

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0.9 mg rhTSH

W.B.S. Post terapia

131-Iodio

0

1

2

3

4

5

6

TBS post-rhTSH

TSH 140 Tg 1

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VERIFICA DELL’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO ABLATIVO A 6 - 12 mesi dalla terapia con TSH stimolato

131I

 Ablazione completa del tessuto tiroideo: valore indosabile Tg negatività di WBS 131I  Minime aree di captazione cervicale residua (tessuto tiroideo normale) non hanno rilevanza clinica

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Ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico Impatto Clinico

Mazzaferri, JCEM 86:1447, 2001

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Rates di recidive

Mazzaferri, JCEM 86:1447, 2001

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Follow-Up SCOPO: a) mantenere terapia sostitutiva/soppressiva adeguata alle caratteristiche del paziente b) identificare precocemente la comparsa di recidive e/o metastasi della malattia c) rilevare gli eventuali effetti indesiderati tardivi della terapia radiometabolica

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Follow-Up  Scintigrafia “total body” con

131I

(WBS)

 U.S. del collo  Dosaggio della tireoglobulina sierica (AbTg)

TSH STIMOLATO

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Follow-Up  Tg > cut-off istituzionale (comunque > 2 ng/ml) potenzialmente non guarito iter diagnostico completo  Tg indosabile (AbTg) e nessuna evidenza di malattia residua in remissione

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Follow-Up Pazienti con Tg < 1 ng/ml Rischio di recidiva < 2% Annualmente: Tg e US collo Dose di L-T4 da soppressiva a semi-soppressiva (livelli di TSH mantenuti a 0.2 – 0.5 mU/l) e poi sostitutiva Una seconda valutazione della Tg dopo test di stimolo con rhTSH può essere programmata dopo 2-3 anni per maggior sicurezza

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Follow-Up Pazienti a medio/alto rischio di recidiva Tg ogni 6 mesi US collo, dosaggio della Tg sierica e WBS (TSH stimolato) 2 volte nei primi 5 anni del follow-up

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Follow-Up Pazienti con Tg dosabile (di base o con TSH stimolato)  Imaging e WBS  Terapia con

131I

senza un WBS preliminare

Pazienti con Tg-Ab sierici devono essere seguiti con metodiche di imaging incluso il WBS

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Follow-Up Un Dilemma Clinico: Tg + e WBS -

Tg 180 ng/ml

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131I

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nella terapia delle recidive loco-regionali (15%-20% dei casi) LA TERAPIA DI SCELTA È LA CHIRURGIA seguita da 131I (3.7 GBq)

NEI CASI CHIRURGICAMENTE NON TRATTABILI 131I

(3.7 - 5.5 GBq)

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131I

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nella terapia delle metastasi a distanza

Siti più comuni di metastasi a distanza Polmoni Colonna vertebrale Scheletro appendicolare Attività :3.7 - 11.1 GBq (100 - 300 mCi) studi dosimetrici

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131I

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nella terapia delle metastasi a distanza Risultati

Risposta completa nel 46% Fattori predittivi : giovane età e volume piccolo ( Schlumberger et al. J Nucl Med 37: 598, 1996)

Risposta ad 1 anno Metastasi polmonari: 35% Metastasi ossee: 7% ( Robbins et al. J Thyroid 13: 702, 2003)

Mortalità a 10 anni del 75% Fattori predittivi: età avanzata e sedi multiple (Ruegemer et al. JCEM 67: 501, 1988)

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131I

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sulla base della sola Tg elevata

Tg elevata nel corso del Follow-Up  TSH stimolato: Tg + STB 131I 131I Stunning 131I Falsi Negativi (fino a 50%): Perdita della capacità iodocaptante Bassa attività di 131I

 Terapia con 3700 MBq 131I

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131I

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sulla base della sola Tg elevata

1. Localizzazione metastasi: WBS post-terapia 2. Possibile trattamento 3. Possibile normalizzazione di Tg a 1 anno

Pace et al. Eur J Nucl Med 33: 179, 2006

 Andamento Tg  Valore Tg (5 ng/ml per rhTSH e 10 ng/ml in sospensione)  Imaging Mazzaferri et al. J Nucl Med 46: 1079, 2005

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FDG-PET nel CDT

Alternativo o complementare all’ Imaging Convenzionale ?

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PET Stadiazione Ristadiazione Prognosi Follow-up

18FDG

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CONCLUSIONI La terapia con131I ha grande impatto nei CDT L’ablazione con 131I riduce il rate di recidive Utile nel trattamento di metastasi iodocaptanti Dubbia utilità in pazienti anziani con “grosse” metastasi Futuri sviluppi Selezione dei pazienti con CDT metastatici da trattare Dosimetria Captazione e ritenzione dello Nuovi Radiofarmaci ?

131I

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LA TERAPIA DEL CDT RICHIEDE UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE CHIRURGO ENDOCRINOLOGO MEDICO-NUCLEARE ONCOLOGO ?

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LA TERAPIA CON RADIONUCLIDI (del Dolore) DELLE METASTASI OSSEE

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Metastasi Ossee • Quasi tutte le neoplasie primitive possono dare luogo a metastasi osse • Le metastasi ossee sono comuni in pazienti con carcinoma della prostata, mammella e polmone • Circa 55 nuovi pazienti con cancro prostatico e 114 con cancro della mammella su 100000 soggetti sono individuati nel mondo per anno • Nell’ 80% di questi pazienti vengono rinvenute metastasi ossee all’autopsia • L’osso può essere l’unica sede di metastasi • Abitualmente multiple e diffuse • Più del 50% sono rinvenute nello scheletro assile • Il più importante sintomo è il dolore • NOTA: Molti di questi pazienti vivono per molti anni anche dopo la scoperta delle metastasi ossee

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Effetti locali delle metastasi ossee • Aumentata distruzione ossea (Osteolitica) • Aumentata formazione ossea (Osteosclerotica) • Microscopicamente non ci sono differenze qualitative • Nella grande parte dei casi la formazione di osso avviene sul versante della distruzione • L’evidenza radiologica/scintigrafica riflette meramente il processo che predomina

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Cause di dolore osseo • 50-60% dei pazienti con tumore osseo • Infiltrazione tumorale • Espansione delle membrane periostali (riccamente innervate con nocicettori) • Stimolo delle terminazioni nervose endoteliali da parte di prostaglandine, Tumor Necrotizing Factors (TNF) e bradichine rilasciate dal processo osteolitico • Instabilità meccanica (rimaneggiamento osseo) • Invasione del tumore dall’osso nelle strutture neurologiche

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Management del dolore osseo • Gli obiettivi chiave sono: – Alleviare o rimuovere il dolore – Migliorare la qualità di vita • La totalità dei trattamenti adottati per ciascun tipo di neoplasia primitiva è sempre il primo passo nel management del dolore da metastasi ossee

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Cure Palliative

• • • • •

CHIRURGIA CHEMIOTERAPIA ANALGESICI RADIOTERAPIA ESTERNA TERAPIA SISTEMICA CON RADIONUCLIDI

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“Tutte queste modalità sono rivolte a…”

• Riduzione della massa tumorale • Rimozione del “carico” tumorale • Sollievo del dolore • Migliore qualità della vita • Migliore performance status

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……..molteplici strategie…. • • • • • • •

Terapia antiblastica Analgesici narcotici e non-narcotici Farmaci infiammatori non steroidei Terapia ormonale Bifosfonati Radioterapia esterna Uso sistemico di radiofarmaci “osteotropi”

Semplice ed Efficace

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Radionuclidi Radionuclide

Forma chimica

t 1/2

Eβ(MeV)

range

dose

(gg)

med/max

(mm)*max

(mCi)

32-P

ortofos.

14.2

0.69 / 1.7

8.0

3-12

89-Sr

cloruro

50.5

0.58 / 1.46

6.8

4

131-I

difosfon.

8.0

0.19 / 0.61

2.4

6-48

186-Re

HEDP

3.7

0.36 / 1.07

4.7

25-35

188-Re

difosfon.

0.7

0.73 / 2.12

10.2

35-50

153-Sm

EDTMP

1.9

0.35 / 0.80

3.3

0.2-1/kg

117m-Sn

DTPA

13.6

0.12

0.15

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Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

• produzione e trasporto semplici • stabilità in vitro e in vivo • emissione β con E max > 0.8 MeV e < 2.0 MeV • captazione elettiva di tutte le metastasi ossee rispetto al tessuto osseo normale • biodistribuzione prevedibile dalla sc. ossea • rapida eliminazione della quota non fissata

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Caratteristiche ideali di un radiofarmaco “osteotropo” per la terapia palliativa delle metastasi ossee

• t 1/2 fisico > t 1/2 biologico • t 1/2 adeguato, per erogare una dose utile al bersaglio, limitando la mielotossicità • alta percentuale di risposte efficaci • inizio precoce degli effetti terapeutici e prolungata risposta • somministrazione semplice (non invasiva) • trattamento ripetibile • assenza di limitazioni radioprotezionistiche

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Gli effetti radianti si traducono in:

•

riduzione dell’edema

•

riduzione delle reazioni infiammatorie

•

decremento della pressione interstiziale

•

riduzione nella produzione di sostanze algogene

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Indicazioni alla Terapia •

dolore polistazionale o dolore monostazionale sc. ossea pluripositiva -

•

in terapia con analgesici maggiori

•

aspettativa di vita di almeno 6 mesi

•

condizioni ematologiche e renali permissive

•

terapie pregresse potenzialmente mielotossiche non costituiscono fattore di esclusione, purché sufficientemente distanziate e con crasi ematica reintegrata

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CRITERI DI ESCLUSIONE  

piastrine < 100.000 / ml (escl. relativa); < 60.000 / ml (escl. assoluta )



leucociti < 2.500 / ml



crasi ematica in rapido deterioramento



funzionalità renale compromessa



rischio di frattura patologica o di compressione midollare



aspettativa di vita < 3 mesi



indice di Karnofsky < 50 (esc.relativa)

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Effetti collaterali precoci “Pain-flair phenomenon”: in circa 5-15% dei casi aumento transitorio del dolore 24-48 ore dopo l’ iniezione Tale sintomo è temporaneo, rappresenterebbe una reazione “infiammatoria” causata dall’ irradiazione, ed è considerato un’ indicatore di risposta “positiva” al trattamento

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Effetti tardivi – Mielotossicità •Modesta mielotossicità transitoria, a carico delle piastrine e poi dei leucociti •I tempi d’inizio, durata e ritorno alla normalità della crasi ematica sono correlati alle condizioni dell’individuo ed all’attività radiobiologica del radiofarmaco • La depressione midollare ha inizio dopo 2 settimane, nadir a 4-6 settimane, con lento recupero a 3-6 mesi • La soppressione midollare è dose-dipendente e risulta cumulativa per ripetute somministrazioni o combinazioni con altri trattamenti mielotossici • La depressione midollare radioindotta può essere aggravata dalla “sostituzione midollare”, per progressione della malattia

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Effetti sul Dolore Radiofarmaco

% rid. + scomp. dolore

% scomp. durata dolore (mesi)

inizio mielotossicità

89-Sr cloruro

70 - 75 %

20 -25 %

3- 6

<2s

m

186-Re-HEDP

65 - 75 % 18 -20 %

2- 3

1- 2 s

l

2- 3

1- 2 s

l

153-Sm-EDTMP 65 - 75 % 117m-Sn-DTPA

75 %

30 % 12 %

?

>1s

min

S=settimane m= moderata, l= lieve, min=minima

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Le metastasi ossee radiologicamente litiche hanno dimostrato una risposta peggiore rispetto a quelle osteoblastiche o miste:

risposta buona/ottima osteolitiche:

42.86%

osteoaddensanti:

62.50%

miste:

61.64% Studio osservazionale multicentrico italiano 1996-1998

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IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLE METASTASI OSSEE : 89Sr

Eur J Nucl Med 29:494, 2002

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IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLE METASTASI OSSEE : 89Sr Costo-efficacia • Costo di una Dose: euro 2000 • Risparmio (vs placebo): euro 5000

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IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLE METASTASI OSSEE : 89Sr Linee Guida • Valutazione ematologica (settimanale) • Evitare effetti cumulativi con altre terapie (>12 settimane) • Captazione ridotta in radioterapia esterna • Discontinuare difosfonati 24-48 ore prima (riducono captazione) • e.v. lenta (>30 sec) 1.5-2 MBq/kg (150 MBq)

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La terapia per la palliazione del dolore da metastasi ossee si puo’ effettuare ambulatorialmente? SI salvo nei casi in cui i pazienti siano non autonomi o incontinenti e purché seguano delle prescrizioni precise

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IL TRATTAMENTO CON RADIONUCLIDI DELLE METASTASI OSSEE FUTURE DIREZIONI • Dose Escalation • Diffusione Metastatica • Enhancement della captazione • Chemosensibilizzazione • Metastasi subcliniche • Somministrazioni Ripetute • Altri Radionuclidi

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IL TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE FUTURE DIREZIONI Chemosensibilizzazione (+ chemio) Chemio+89Sr Risposta

91%

p< 0.01

89Sr

63%

Sciuto et al J Nucl Med 43: 79, 2002

Sopravvivenza Tu et al Lancet 357: 336, 2001

Chemio+89Sr 27.7 p< 0.001

Chemio 16.8

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LA TERAPIA CON ANALOGHI RADIOMARCATI DELLA SOMATOSTATINA

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La Somatostatina • Ormone

peptidico di 14 amino acidi presente nel SNC, nel

tratto GE e in molte cellule di origine neuroendorcrina ma anche in altre cellule (linfociti) • La somatostatina ha effetti inibitori sulla secrezione di diversi ormoni (ormone della crescita, insulina, glucagone e gastrina) • I recettori della somatostatina (5 tipi) sono glicoproteine di membrana

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La Somatostatina • Alte concentrazioni di sst2 sono espresse in vari tumori: neuroendocrini, SNC, mammella, linfomi • Presenti anche nei vasi peritumorali possibile risposta anti-angiogenica

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La Somatostatina e i suoi Analoghi Emivita plasmatica circa 3 min. dopo e.v. Veloce degradazione enzimatica Gli Analoghi sono più resistenti agli enzimi Octreotide (Sandostatin or SMS 201-995 ) Lanreotide (BIM23014) Vapreotide (RC-160) Effetti benefici sulle caratteristiche sintomatiche dei tumori neuroendocrini

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Terapia In-111 Octreotide Y-90 Octreotide (DOTATOC) Y-90 Octreotate (DOTATATE) Lu-177 Octreotide Lu-177 Octreotate

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INDICAZIONI Masse primitive e metastatiche con alta concentrazione di SSTR2 localizzate alla scintigrafia con 111In-octretide scintigraphy (non candidati alla chirurgia – non responders alla chemioterapia) Trials Clinici Tumori Neuroendocrini Carcinoma Mammario Carcinoma Polmonare a Piccole Cellule Tumori SNC (brachitherapia) Timoma Prospettive Tiroide (non iodio captanti) Fegato Melanoma

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TOSSICITA’ EMATOLOGICA E RENALE

Arginine Lysin

Protezione Renale

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Metastasi Cerebrale da Ca Mammella

Pre

Pre

Paganelli et al, Eur J Nucl Med (2001) 28:426– 28:426–434

2 mesi

10 mesi

In-111 TIDE

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In-111 TATE

In-111 TATE

(Y-90)

ANT

POST

Carcinoide Polmonare ACTH-secernente

ANT

POST

ANT

POST

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Risposta in pazienti trattati con vari Analoghi Radiomarcati della Somatostatina Risposta (% pazienti) Center

Ligand

N of Pts

CR

PR

MR

SD

PD

CR+PR%

Rotterdam

[111In-DTPA]octreotide

26

0

0

19

43

38

0

New Orleans

[111In-DTPA]octreotide

26

0

7

NA

81

12

7

M ilan

[90Y-DOTA]octreotide

21

0

29

NA

52

19

29

Basel

[90Y-DOTA]octreotide

74

4

20

NA

65

11

24

Basel

[90Y-DOTA]octreotide

33

6

27

NA

58

9

33

Rotterdam

[90Y-DOTA]octreotide

54

0

7

13

61

19

7

Rotterdam

[177Lu-DOTA]octreotate

74

1

29

12

40

18

30

CR: Risposta Completa; PR: Risposta Parziale; MR: Risposta Minima; SD: Malattia Stabile; PR: Malattia in Progressione

Kwekkeboom et al. 2005

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(177Lu-DOTA0-Tyr3)

-octreotate:

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Futuro

• particelle β : Emax 0.49 MeV); • range: Rmax 2 mm; • γ emission: imaging and dosimetry Trials Fase I/II  35 PD pts con Tumori Gastro-EnetroPancreatici  Attività Somministrata 600-800 mCi  38% Risposta Obiettiva (CR+PR)  41% stabilità  21% progressione Kwekkeboom DJ, Eur J Nucl Med 2002

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PROTOCOLLO TERAPEUTICO Pazienti con malattia diffusa o localizzata con scintigrafia positiva e senza altre opzioni terapeutiche Scintigrafia con Terapia con

111Indio-DTPA-Octretide

90Y-DOTA-Octreotate

Controllo della tossicità renale ed ematologica Consenso Informato

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Criteri di Inclusione Malattia metastatica o primitiva non suscettibile di chirurgia Non più responders alla Chemio convenzionale Compenso insufficiente delle sindormi dolorose e/o metaboliche Performance status: grado 0-2 (WHO) Aspettativa di vita > 3 mesi Età >18 anni β-HCG negativa nelle donne funzione renale preservata : creatinine < 1.3*limiti normali funzione epatica preservata : Senza metastasi epatiche; valori < 2* limiti normali alti Con metastasi epatiche; valori < 5* limiti normali alti Nessuna malattia allergica

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LA TERAPIA CON ANTICORPI MONOCLONALI RADIOMARCATI O RADIOIMMUNOTERAPIA (RIT) L’Esempio dei Linfomi non Hodgkin

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Conclusioni Elementi basilari del ragionamento e questioni su cui riflettere:

A - differenze sostanziali tra radioterapia con fasci esterni e terapia con radionuclidi B - radiofarmaco e radionuclide ideale C - principali applicazioni

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Nella preparazione di tutte le lezioni… Hanno contribuito con il loro materiale didattico Prof. Alberto Cuocolo Prof. Silvana Del Vecchio Dott. Pier Paolo Mainenti Dott. M. Romano Si ringrazia in modo particolare Dott. Ernesto Soscia

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