Hipoparatiroidismo

• METABOLISMO DEL CALCIO El calcio (Ca) es necesario para el funcionamiento correcto de numerosos procesos intracelulares y extracelulares, como la contracción muscular, la conducción nerviosa, la liberación de hormonas y la coagulación sanguínea. Además, el ion Ca representa un papel singular en la señalización intracelular y está implicado en la regulación de muchas enzimas. Por consiguiente, es esencial mantener la homeostasis del Ca.

• Las concentraciones de Ca, tanto extracelulares como intracelulares, están estrechamente reguladas por el transporte bidireccional de Ca a través de la membrana plasmática de las células y por las membranas de orgánulos intracelulares como las del retículo endoplasmático, las del retículo sarcoplásmico de las células musculares y las de las mitocondrias.

• El transporte de Ca fuera del citoplasma de las células hacia esos diversos compartimientos y el alto grado de unión del Ca a las proteínas mantiene la concentración de Ca ionizado en el citoplasma en el intervalo micromolar (es decir, menor que 1/1.000 de la concentración de Ca plasmático). Dado que el Ca existe en el citosol en concentraciones tan bajas, es singularmente apropiado para actuar como un segundo mensajero intracelular. En el músculo esquelético, los aumentos transitorios en la concentración citosólica de Ca originan la interacción entre el Ca y las proteínas fijadoras de Ca, troponina C y calmodulina, e inician la contracción muscular.

• El acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardíaco y en el músculo liso también es Ca-dependiente. La concentración intracelular de Ca regula otros procesos celulares diferentes por la acción de proteincinasas y la fosforilación de enzimas. Ca está también involucrado en la acción de otros mensajeros intracelulares, como el adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y el inositol 1,4,5trifosfato, y de esta forma es mediador de la respuesta celular a numerosas hormonas, como adrenalina, glucagón, vasopresina, secretina y colecistocinina.

• El 99% del Ca corporal está en el hueso, constituyendo complejos con otros iones en forma de cristales de hidroxiapatita. Un 1% del Ca óseo es libremente intercambiable con el LEC y, por consiguiente, está disponible para amortiguar los cambios en el equilibrio del Ca. Los niveles normales de Ca plasmático total oscilan desde 8,8 a 10,4 mg/dl (2,20 a 2,60 mmol/l). Alrededor del 40% del Ca total en la sangre está unido a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El 60% restante comprende el Ca ionizado y el Ca en forma de complejo con fosfato y citrato.

• El Ca total (es decir, el Ca unido a proteínas, el Ca en forma de complejo y el Ca ionizado) se determina como Ca plasmático. En un caso ideal debería determinarse el Ca ionizado o el Ca libre, puesto que ésta es la forma fisiológicamente activa del Ca en el plasma. Se sabe que el Ca ionizado ha sido siempre difícil de medir y todavía no se determina de manera rutinaria. Sin embargo, el Ca ionizado puede medirse actualmente con electrodos ion-específicos, lo que es útil a veces en pacientes en los que se sospechan alteraciones importantes de la unión del Ca plasmático a las proteínas.

• La fracción de Ca ionizado se valora por lo general a partir del Ca plasmático total. El Ca ionizado es aproximadamente un 50% del Ca plasmático total y varía de 4,7 a 5,2 mg/dl (1,17 a 1,3 mmol/l). En la unión del Ca a las proteínas influyen los cambios del pH. La acidosis se asocia con un aumento del Ca ionizado debido a la disminución de la unión a proteínas, mientras que la alcalosis se asocia con disminución de Ca ionizado por un aumento de unión a las proteínas.

• Las alteraciones de la concentración de proteínas plasmáticas influyen también sobre la fracción de Ca ionizado. En la hipoalbuminemia, por ejemplo, la determinación del Ca plasmático suele estar baja, pero dado que ésta refleja sobre todo los niveles bajos de la fracción de Ca unido a proteínas, el Ca ionizado puede estar normal. La concentración de Ca plasmático total puede corregirse en función del nivel de albúmina utilizando la aproximación de que el Ca plasmático total medido disminuirá o aumentará 0,8 mg/dl (0,20 mmol/l) por cada g/dl de disminución o aumento de la albúmina.

• Así, un paciente con una albúmina de 2,0 g/dl (normal, 4,0) tendría una reducción en el Ca plasmático medido de 1,6 mg/dl (2 ´ 0,8 mg/dl) sólo por la hipoalbuminemia. En este caso, los límites del intervalo de los valores de Ca plasmático aceptables se reducirían en 1,6 mg/dl (0,40 mmol/l); alternativamente, el Ca plasmático del paciente puede aumentarse con el mismo factor y compararse con los intervalos normales para el Ca plasmático citados antes. Por desgracia, este y otros algoritmos para predecir el Ca ionizado suelen ser inexactos.

• En consecuencia, el Ca plasmático ionizado debe determinarse directamente siempre que se sospeche una anomalía del Ca ionizado, aunque exista un Ca plasmático total normal. Los aumentos de las proteínas plasmáticas, como ocurre en el mieloma múltiple, elevan el Ca plasmático total a expensas de la fracción unida a las proteínas. Dado que las paraproteínas fijan el Ca plasmático de forma imprevisible, para orientar las decisiones clínicas se debe medir directamente el Ca plasmático ionizado.

El mantenimiento de los depósitos de Ca y la concentración plasmática de Ca dependen en último término de la ingesta dietética de Ca, de la absorción de Ca en el tracto GI y de la excreción renal de Ca. En una dieta equilibrada se ingieren unos 1.000 mg diarios de Ca. Alrededor de 200 mg/d se pierden en la luz del tracto GI con la bilis y otras secreciones. En función de la concentración de 1,25dihidroxivitamina D, de 200 a 400 mg de Ca se absorben diariamente a partir del intestino. Los 800 a 1.000 mg restantes (20 a 25 mmol) aparecen en las heces. El equilibrio neto del Ca se mantiene mediante la excreción renal del Ca, que es en promedio de 200 mg/d (5 mmol/d).

• REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL CALCIO El metabolismo del Ca y el fosfato están íntimamente relacionados. La regulación del Ca y el fosfato está influida considerablemente por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH), vitamina D y, en menor medida, por la hormona calcitonina. Las concentraciones de Ca y fosfato inorgánico también se relacionan por la capacidad de ambos para reaccionar químicamente entre sí para formar fosfato cálcico.

• Se calcula que el producto de las concentraciones de Ca y PO4 (en mEq/l) in vivo es normalmente 60. Cuando el producto de solubilidad de Ca y PO4 es mayor de 70, el riesgo de precipitación de cristales de fosfato cálcico en los tejidos blandos está muy aumentado. La precipitación en el tejido vascular es especialmente preocupante, porque puede conducir a una enfermedad vascular arteriosclerótica precipitada.

• La PTH es un polipéptido de 84 aminoácidos secretado por las glándulas paratiroides. Tiene varias acciones, pero la más importante es la defensa contra la hipoCa. Las células paratiroideas detectan los descensos del Ca plasmático, presumiblemente por medio de un receptor de Ca, e incrementan la expresión del gen de la PTH y la liberación de PTH preformada hacia la circulación. El Ca plasmático aumenta al cabo de minutos debido a varias acciones de la PTH, como aumentar la absorción renal e intestinal de Ca y movilizar rápidamente Ca y PO4 a partir del hueso (reabsorción ósea).

La excreción renal de Ca es generalmente paralela a la excreción de Na+ y está influida por los mismos factores que regulan el transporte de Na+ en el túbulo proximal. Sin embargo, la PTH potencia la reabsorción de Ca en el túbulo distal independientemente del Na+. La PTH reduce también la reabsorción renal de PO4 y aumenta las pérdidas renales de PO4. Estas pérdidas evitan que se sobrepase la solubilidad del fosfato cálcico en el plasma cuando los niveles de Ca aumentan en respuesta a la PTH.

La PTH influye también sobre el metabolismo de la vitamina D. La vitamina D incrementa el porcentaje de Ca dietético absorbido en el intestino. La enzima 1-ahidroxilasa convierte a la vitamina D en su forma más activa, 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH)2D3] en el riñón. La 1,25(OH)2D3 facilita el transporte de Ca en el intestino, en parte porque media en la síntesis de proteínas fijadoras de Ca de la mucosa. La PTH potencia la absorción de Ca intestinal por medio de un aumento en la formación de 1,25(OH)2D3.

• A pesar de este efecto sobre la absorción de Ca a partir del tracto GI, los aumentos prolongados de la secreción de PTH conducen generalmente a una nueva reabsorción ósea al inhibir la función de los osteoblastos y estimular la actividad de los osteoclastos. Ambas hormonas funcionan in vivo como importantes reguladores del crecimiento óseo y de la remodelación ósea.

• La exploración de la función paratiroidea incluye la determinación de los niveles circulantes de PTH por radioinmunoensayo y la determinación de la excreción de AMPc total y nefrógeno en la orina. En la actualidad ya apenas se mide el AMPc urinario, ya que se dispone de forma generalizada de ensayos exactos de la PTH. Deben elegirse siempre los ensayos de la molécula de PTH intacta con preferencia sobre los demás. Los antiguos ensayos del extremo carboxiterminal eran difíciles de interpretar en pacientes con insuficiencia renal.

• La calcitonina es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos secretada por las células C tiroideas. La calcitonina tiende a disminuir la concentración plasmática de Ca facilitando la captación celular, la excreción renal y la formación de hueso. Los efectos de la calcitonina sobre el metabolismo óseo son mucho más débiles que los de la PTH o la vitamina D.

HIPOPARATIROIDISMO • HIPOCALCEMIA Es la disminución de la concentración de calcio plasmático total por debajo de 8,8 mg/dl (2,20 mmol/l) en presencia de una concentración normal de proteínas plasmáticas.

• ETIOLOGÍA Y PATOGENIA La hipoCa tiene una serie de causas. Algunas se enumeran a continuación: • 1. El hipoparatiroidismo es resultado de una deficiencia o ausencia de PTH. Se expresa por hipoCa e hiperfosfatemia y se asocia con tetania crónica. El hipoparatiroidismo se suele deber a la extirpación accidental o de la lesión de varias glándulas paratiroides durante la tiroidectomía. El hipoparatiroidismo transitorio es frecuente después de una tiroidectomía subtotal.

• Hipoparatiroidismo permanente se da en menos del 3% de las tiroidectomías realizadas por manos expertas. Las manifestaciones de hipoCa se inician de 24 a 48 h luego de la operación, pero pueden aparecer por primera vez meses o años. El deficit de PTH es más frecuente tras una tiroidectomía radical por cáncer o como consecuencia de una cirugía sobre las propias paratiroides (paratiroidectomía subtotal o total). Los factores de riesgo de una hipoCa grave tras una paratiroidectomía subtotal son hiperCa preoperatoria, la extirpación quirúrgica de un adenoma voluminoso y una fosfatasa alcalina elevada.

• El hipoparatiroidismo idiopático es una enfermedad poco frecuente en la cual las glándulas paratiroides están ausentes o atrofiadas. Puede aparecer esporádicamente, o bien como un trastorno hereditario. Las glándulas paratiroides faltan a veces, en asociación con aplasia del timo y anomalías de las arterias que se originan en los arcos branquiales (síndrome de DiGeorge). Otras formas hereditarias son el síndrome de hipoparatiroidismo genético ligado al cromosoma X, la enfermedad de Addison y la candidiasis mucocutánea.

• El seudohipoparatiroidismo constituye un grupo de trastornos caracterizados, no por deficiencia de PTH, sino por resistencia del órgano diana a su acción. Se han descrito formas autosómicas dominantes así como recesivas. Los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo I (osteodistrofia hereditaria de Albright) suelen estar hipoCa, pero pueden tener concentraciones plasmáticas de Ca normales.

• El sello característico de este síndrome es una insuficiencia del riñón para desarrollar la respuesta fosfatúrica normal o el aumento del AMPc urinario tras la administración de PTH. La orina contiene AMPc filtrado y también AMPc generado en el riñón. El ajuste del AMPc urinario para el componente no nefrogénico conduce a una medida más específica del efecto de la PTH sobre el riñón. Por ello, la producción nefrogénica de AMPc permite determinar mejor si existe una respuesta correcta a la PTH.

• Muchos de estos pacientes tienen una deficiencia de la proteína reguladora GSa, estimuladora de la unión al nucleótido de guanina. En familias con seudohipoparatiroidismo tipo I se encontraron mutaciones del gen que codifica esta proteína mensajera intracelular. Las anomalías asociadas son: baja estatura, facies redonda, retraso mental con calcificación de los ganglios basales, huesos metacarpianos y metatarsianos acortados, así como un hipotiroidismo leve y otras anomalías endocrinas poco perceptibles.

• Algunos miembros de las familias afectadas con mutaciones en la proteína GSa tienen muchos de los rasgos de la enfermedad, pero no tienen hipoparatiroidismo, un trastorno que se describe a veces como seudo-seudohipoparatiroidismo. El seudohipoparatiroidismo tipo II es aún menos frecuente. Estos pacientes, la PTH no elevan el Ca plasmático o el PO4 urinario, pero la respuesta del AMPc nefrogénico a la PTH exógena es normal.

• 2. Deficit de vitamina D es causa importante de hipoCa. La deficiencia de vitamina D puede ser por una ingesta dietética deficiente o de una merma de la absorción por enfermedad hepatobiliar o malabsorción intestinal. Además ocurre por alteraciones en metabolismo de vitamina D, como con fármacos (difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina) o a falta de exposición de la piel a la luz solar. La última es causa de deficit adquirida de vitamina D en climas nórdicos, entre los individuos que llevan vestidos que los cubren completamente.

• El raquitismo de tipo I dependiente de vitamina D es un trastorno autosómico recesivo, dode hay una deficiencia de la enzima 1-a-hidroxilasa necesaria para convertir 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3. En el raquitismo de tipo II dependiente de vitamina D, los órganos diana no pueden responder a la 1,25(OH)2D3. La deficiencia de vitamina D está asociada con hipocalcemia e hipofosfatemia intensa. Puede producirse debilidad y dolor muscular y deformidades óseas típicas.

• 3. La enfermedad tubular renal –incluido síndrome de Fanconi por nefrotoxinas como metales pesados y la acidosis tubular renal– puede causar grave hipoCa por la pérdida anormal renal de Ca y disminución de conversión renal a vitamina D. El cadmio, en particular, causa hipoCa por lesión de células del túbulo proximal e interferencia en la conversión a vitamina D. También puede producirse osteomalacia debida a la enfermedad tubular renal, pero es posible que se deba principalmente a la acidosis crónica asociada.

• 4. La IR puede conducir a hipocalcemia por disminución de formación de 1,25(OH)2D3 a causa de daño celular renal directo, así como por la hiperfosfatemia debida a la reducción de la secreción renal de fosfato. • 5. La depleción de Mg presente en la malabsorción o en la deficiencia dietética puede causar hipocalcemia. La deficiencia relativa de PTH y la resistencia del órgano terminal a su acción que aparece en la depleción de Mg conduce a concentraciones plasmáticas <1,0 mEq/l (<0,5 mmol/l); la repleción del Mg eleva los niveles de PTH y la conservación renal del Ca.

• 6. La pancreatitis aguda causa hipocalcemia cuando el Ca resulta quelado por los productos lipolíticos liberados desde el páncreas inflamado. • 7. La hipoproteinemia de cualquier causa puede reducir la fracción plasmática de Ca unido a las proteínas. La hipocalcemia debida a una disminución de la unión a las proteínas es asintomática. Dado que la fracción de Ca ionizado no se altera, esta entidad se ha denominado hipocalcemia facticia.

• 8. La formación aumentada de hueso con una ingesta de Ca insuficiente puede causar hipocalcemia. Esta situación existe particularmente tras la corrección quirúrgica del hiperparatiroidismo en los pacientes con osteítis fibrosa quística grave y se ha denominado síndrome del hueso hambriento. • 9. El shock séptico puede asociarse con una hipocalcemia debida a la supresión de la liberación de PTH y de la conversión de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3.

• 10. La hiperfosfatemia causa hipocalcemia por uno o varios mecanismos desconocidos aún. Pacientes con insuficiencia renal y retención subsiguiente de fosfato son particularmente propensos a esta forma de hipocalcemia. • 11. Los fármacos asociados a hipocalcemia son los usados en general para tratar la hipercalcemia. Los anticonvulsivos (difenilhidantoína, fenobarbital) y la rifampicina, que alteran el metabolismo de la vitamina D; la transfusión de productos tratados con citrato y también agentes de contraste radiográfico que tienen el agente quelante iónico divalente etilendiaminotetraacetato.

• 12. Aunque sería de esperar que una secreción excesiva de calcitonina pudiera causar hipocalcemia, se producen rara vez niveles bajos de Ca plasmático en pacientes con grandes cantidades circulantes de calcitonina procedentes de un carcinoma medular del tiroides.

• SÍNTOMAS Y SIGNOS La hipoCa es frecuentemente asintomática. La presencia de hipoparatiroidismo la sugiere a menudo las manifestaciones clínicas de una enfermedad subyacente (cataratas, calcificación de los ganglios basales y candidiasis crónica en el hipoparatiroidismo idiopático).

• MANIFESTACIONES CLÍNICAS de hipoCa se deben a una alteración del potencial de la membrana celular. Los síntomas se producen principalmente por la irritabilidad neuromuscular. Los calambres musculares que afectan a la espalda y a las piernas son una queja frecuente en pacientes con hipocalcemia.

• Una hipoCa insidiosa de desarrollo lento puede producir una leve encefalopatía difusa y debe sospecharse en pacientes con demencia, depresión o psicosis no explicadas. Tras una hipoCa prolongada puede desarrollarse a veces papiledema y cataratas. Una hipoCa intensa con un Ca plasmático <7 mg/dl (<1,75 mmol/l) puede causar tetania, laringospasmo o convulsiones generalizadas.

• La tetania se produce característicamente por una hipocalcemia grave. También puede producirse por una reducción de la fracción ionizada del Ca plasmático sin una hipocalcemia intensa, como ocurre en la alcalosis grave. La tetania se caracteriza por síntomas sensitivos que consisten en parestesias de los labios, la lengua, las manos y los pies, espasmo carpopedal, que puede ser prolongado y doloroso, molestias musculares generalizadas y espasmo de la musculatura facial.

• La tetania puede ser manifiesta, con síntomas espontáneos, o latente, que requiere pruebas de provocación para desencadenarse. La tetania latente existe generalmente a concentraciones de Ca plasmático disminuidas menos intensamente: 7 a 8 mg/dl (1,75 a 2,20 mmol/l).

• Los SIGNOS DE CHVOSTEK Y TROUSSEAU se exploran para poner de manifiesto la tetania latente. El signo de Chvostek es sacudida involuntaria de los músculos faciales provocada por un golpe ligero sobre el nervio facial inmediatamente por delante del conducto auditivo externo. Presente hasta un 10% de personas sanas y suele estar ausente en hipoCa crónica. El signo de Trousseau es un espasmo carpopedal por reducción del aporte sanguíneo a la mano con un torniquete o un manguito de PA inflado 20 mm Hg por encima de la PA sistólica aplicado al antebrazo durante 3 min.

• El signo de Trousseau aparece también en estados de alcalosis, hipoMg, hipoK e hiperK, y aproximadamente en un 6% de personas sin alteraciones electrolíticas identificables. Tetania latente puede hacerse manifiesta con una nueva reducción del Ca iónico por hiperventilación o por administración de Na+HCO3 o diuréticos que producen depleción de Ca, como la furosemida. Una hipoK concomitante puede enmascarar todas las manifestaciones de la tetania por hipoCa.

• En hipoCa intensa a veces aparecen arritmias o bloqueo cardíaco. El ECG en la hipoCa muestra típicamente una prolongación de los intervalos QTC y ST. Además puede haber cambios en la repolarización:aguzamiento o inversión de la onda T. • Con la hipoCa crónica se asocian otras anomalías: piel seca y escamosa, uñas quebradizas y pelo áspero. Candidiasis en hipoCa, más frecuentes en hipoparatiroidismo idiopático. Las cataratas oculares se observan a veces en casos de hipoCa de larga duración, pero no son reversibles con la corrección del Ca plasmático.

• DIAGNÓSTICO La hipoCa se diagnostica con un nivel de Ca plasmático total <8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l). Cuando existe tetania, el Ca plasmático total suele ser 7 mg/dl (1,75 mmol/l), a no ser que exista alcalosis. La deficiencia de PTH se caracteriza por Ca plasmático bajo, PO4 plasmático alto y fosfatasa alcalina normal. Aunque en el hipoparatiroidismo el Ca urinario es bajo, resulta relativamente alto si se tiene en cuenta la carga filtrada de Ca en orina.

• Como la hipoCa es principal estímulo de secreción de PTH, ésta debería estar elevada en la hipocalcemia. Sin embargo, en hipoparatiroidismo, la PTH intacta es inadecuadamente baja para el nivel de Ca plasmático. Con menor frecuencia, la PTH es indetectable e indica el diagnóstico de hipoparatiroidismo idiopático, que se manifiesta en la infancia y puede asociarse Addison, esteatorrea y candidiasis. Hay hiperfosfatemia cuando la hipoCa es consecuencia de hipoparatiroidismo o insuficiencia renal. Las dos se diferencian fácilmente por la presencia de azoemia intensa en la insuficiencia renal.

• El seudohipoparatiroidismo tipo I se puede distinguir por la presencia de hipocalcemia a pesar de unos niveles normales a elevados de PTH circulante. El diagnóstico puede sospecharse ante la frecuente existencia de varias anomalías esqueléticas coexistentes, como baja estatura y metacarpianos primero, cuarto y quinto acortados. Los pacientes con seudohipoparatiroidismo carecen típicamente de las respuestas renales normales a la PTH. A pesar de la presencia de PTH circulante, no existe fosfaturia.

• Las pruebas de provocación mediante inyección de extracto de paratiroides o de la PTH recombinante humana, pronto disponible, no elevan el AMPc plasmático o nefrogénico. En el seudohiperparatiroidismo tipo II, el extracto de paratiroides eleva el AMPc nefrogénico, pero no induce fosfaturia ni eleva la concentración de Ca plasmático. Antes de hacer el diagnóstico de seudohipoparatiroidismo de tipo II es preciso descartar la deficiencia de vitamina D.

• En la osteomalacia o el raquitismo pueden existir las anomalías típicas. El nivel de PO4 plasmático suele estar moderadamente reducido y la fosfatasa alcalina está elevada, reflejando el aumento de movilización de Ca a partir del hueso. La determinación de la 25(OH)D3 y la 1,25(OH)2D3 pueden ayudar a distinguir entre la deficiencia de vitamina D y los estados de dependencia de la vitamina D. El raquitismo hipofosfatémico familiar se identifica por la pérdida renal de PO4 asociada.

• TRATAMIENTO La tetania hipoCa grave aguda se trata con infusión i.v. de sales de Ca. Puede darse gluconato cálcico i.v., 10 ml de solución al 10% en 10´. La respuesta puede ser espectacular, pero en ocasiones sólo dura unas pocas horas. Puede ser necesario repetir o añadir una infusión continua con 20 a 30 ml de gluconato cálcico al 10% en 1 litro de solución de dextrosa al 5% en 12 a 24 h siguientes. Las infusiones de Ca son peligrosas en los que reciben digital y deben darse con lentitud y con monitorización ECG continua.

• El cloruro cálcico no debe utilizarse si se dispone de alternativas como el gluconato Ca, porque el primero puede causar tromboflebitis grave y necrosis tisulares si se extravasa. Igualmente está contraindicada la inyección i.m. de cualquier preparado de calcio, debido a la necrosis tisular que produce. Cuando la tetania se debe a hipomagnesemia, puede responder pasajeramente a la administración de Ca o K, pero sólo se alivia permanentemente con la repleción de Mg.

• En hipoparatiroidismo transitorio tras la tiroidectomía o la paratiroidectomía parcial, el Ca oral suplementario puede ser suficiente para evitar la hipocalcemia. Sin embargo, ésta puede ser particularmente grave y prolongada después de una paratiroidectomía subtotal en los pacientes con insuficiencia renal crónica o una nefropatía en fase terminal. Puede ser imprescindible una administración parenteral prolongada de Ca para evitar una hipocalcemia grave en el postoperatorio;

• Tal vez haya que suplementar hasta con 1 g de Ca elemento/d durante 5 a 10 d antes de que el Ca y la vitamina D por v. o. sean bastantes para mantener niveles suficientes de Ca en la sangre. En estas situaciones, una fosfatasa alcalina plasmática elevada puede ser un signo de captación rápida de Ca hacia el hueso. Suelen ser precisas grandes cantidades de Ca parenteral hasta que los niveles de fosfatasa alcalina empiecen a disminuir.

• En la hipoCa crónica generalmente basta con administrar Ca y suplementos ocasionales de vitamina D por v. o. El Ca se puede dar en forma de gluconato cálcico (90 mg de calcio elemento por 1 g) o de carbonato cálcico (400 mg de calcio elemento por 1 g) para aportar 1 a 2 g de Ca elemento por día. Aunque puede ser suficiente cualquier preparado de vitamina D, los compuestos hidroxilados como el calcitriol [1,25(OH)2D3] y los análogos seudohidroxilados en posición 1, como el dihidrotaquisterol, ofrecen la ventaja de un comienzo más rápido de la acción y de una eliminación más rápida del organismo.

• El calcitriol es especialmente útil en la insuficiencia renal, porque no requiere transformación metabólica renal. Los pacientes con hipoparatiroidismo suelen responder al calcitriol a dosis de 0,5 a 2 mg/día v.o. El seudohipoparatiroidismo puede controlarse a veces sólo con suplementos orales de Ca. También se observa un beneficio con el calcitriol, pero se necesitan dosis más altas, de 1 a 3 mg/día.

• En cualquier caso, el tratamiento con vitamina D no será eficaz a no ser que se proporcione suficiente Ca dietético o suplementado (1 a 2 g de calcio por día) y fosfato. La toxicidad por vitamina D con síntomas graves de hipoCa puede ser complicación del tratamiento con análogos de la vitamina D. Vigilar frecuentemente el Ca: semanal al principio y después a intervalos de 1 a 3 meses después de que los niveles de Ca se hayan estabilizado. La dosis de mantenimiento de calcitriol o dihidrotaquisterol suele reducirse con el tiempo.

• En los pacientes con insuficiencia renal hay que combinar el tratamiento de la hipocalcemia con la restricción dietética de PO4 y agentes fijadores de PO4, como el carbonato cálcico, para evitar la hiperfosfatemia y las calcificaciones metastásicas. Se ha producido acumulación de aluminio en el hueso en la osteomalacia grave, o en el cerebro, causando la demencia de la diálisis, tras el empleo intensivo de fijadores de PO4 que contienen aluminio en pacientes sometidos a diálisis.

• Entonces, los compuestos con aluminio deben evitarse en los pacientes con insuficiencia renal, y de modo especial en sometidos a diálisis prolongada. A pesar del uso de fijadores de PO4, debe insistirse en una restricción dietética de PO4. La administración de vitamina D es potencialmente peligrosa en insuficiencia renal y debe limitarse a pacientes con síntomas de osteomalacia no relacionados con el aluminio o con un hipoparatiroidismo secundario mientras el Ca plasmático sea <11 mg/dl (<2,75 mmol/l) o a pacientes con hipocalcemia tras una paratiroidectomía.

• La eficacia y la duración corta de la acción del calcitriol lo convierten en el fármaco de elección en esos pacientes. Aunque el calcitriol oral suele administrarse junto con Ca oral para suprimir el hipoparatiroidismo secundario, los resultados han sido variables en los pacientes con una nefropatía terminal. En esos pacientes puede ser más útil la forma parenteral del calcitriol para prevenir el hiperparatiroidismo secundario, dado que los niveles plasmáticos más altos que se alcanzan con el 1,25(OH)2D3 inhiben directamente la liberación de PTH.

Osteomalacia simple responde a niveles bajos como 0,25 a 0,5 mg/d de calcitriol oral, mientras que la corrección de una hipoCa posparatiroidectomía puede requerir una administración prolongada de hasta 2 mg de calcitriol y ³2 g de calcio por día. La osteoporosis causada por el aluminio suele presentarse en pacientes con nefropatía en fase terminal sometidos a diálisis que han tomado grandes cantidades de fijadores de PO4 que contienen aluminio. En estos pacientes, la eliminación del aluminio con desferoxamina es imprescindible antes de que mejoren las lesiones óseas con el calcitriol.

• El raquitismo por deficit de vitamina D responde a dosis pequeñas como 10 mg (400 UI/d) de vitamina D2 o D3; si existe una osteomalacia manifiesta se administran 125 mg/d (5.000 UI/d) de vitamina D2 o D3 durante 6 a 12 sem y después se reducen a 10 mg/d (400 UI/d). Durante las etapas iniciales es deseable un tratamiento adicional con 2 g calcio/d. En raquitismo u osteomalacia debidos a falta de exposición a la luz solar, puede ser suficiente el tratamiento con aumento de exposición a la luz solar o a la lámpara ultravioleta.

• El raquitismo dependiente de vitamina D tipo I responde a dosis de calcitriol de 0,25 a 1,0 mg/d v.o. Los pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D tipo II no responden a ninguna forma de vitamina D [se sugirió para esta entidad el término más comprensible de "resistencia hereditaria a la 1,25(OH)2D"]. El tratamiento del raquitismo dependiente de vitamina D tipo II varía en función de la gravedad de las lesiones óseas y de la hipocalcemia.

• En los casos más graves se precisan hasta 6 mg/kg de peso corporal o un total de 30 a 60 mg/d de calcitriol, además de hasta 3 g de calcio elemento diarios. El tratamiento con vitamina D exige la monitorización de los niveles plasmáticos de Ca; aunque puede producirse hipercalcemia, responde en general con rapidez al ajuste de la dosis de vitamina D.

• HIPERCALCEMIA Aumento de la concentración de calcio plasmático total por encima de 10,4 mg/dl (2,60 mmol/l).

• ETIOLOGÍA Y PATOGENIA La hipercalcemia suele ser el resultado de una reabsorción ósea excesiva. • Hiperparatiroidismo primario es un trastorno debido a una secreción excesiva de hormona paratiroidea por una o más glándulas paratiroides. El hiperparatiroidismo primario es probablemente la causa más frecuente de hipercalcemia en la población. La incidencia del hiperparatiroidismo aumenta con la edad y es mayor en mujeres posmenopáusicas. Se presenta con gran frecuencia tres o más décadas tras la irradiación del cuello.

• Existen formas familiares y esporádicas. Las formas familiares debidas a adenoma paratiroideo se producen en asociación con otros tumores endocrinos. La histológia muestra un adenoma paratiroideo aproximadamente en el 90% de los pacientes, aunque a veces es difícil distinguir un adenoma de la glándula normal. Cerca de un 7% de los casos se deben a hiperplasia de dos o más glándulas. El cáncer de paratiroides se produce raras veces en un 3% de los casos.

• El síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica familiar se transmite como un rasgo dominante autosómico. Se caracteriza por hipercalcemia persistente, a menudo desde una edad temprana, niveles elevados de PTH e hipocalciuria. Este síndrome, que se asocia con hiperplasia paratiroidea, se considera a veces un trastorno de la detección del Ca por la glándula paratiroides.

• El hiperparatiroidismo secundario aparece cuando la hipocalcemia crónica, que está causada por un trastorno como la insuficiencia renal o los síndromes de malabsorción intestinal, estimulan un aumento de la secreción de PTH. Una vez que llega a establecerse el hiperparatiroidismo secundario, puede haber hipercalcemia o, menos frecuentemente, normocalcemia. La sensibilidad de la paratiroides al Ca puede estar disminuida a causa de la pronunciada hiperplasia glandular y de la elevación del punto de ajuste del Ca (es decir, la cantidad de Ca necesaria para reducir la secreción de PTH).

• El hiperparatiroidismo terciario es el resultado de una hipersecreción autónoma de PTH con independencia de la concentración plasmática de Ca. El hiperparatiroidismo terciario se presenta generalmente en pacientes con una nefropatía avanzada e hiperparatiroidismo secundario de larga evolución.

• La hipercalcemia en los pacientes hospitalizados se debe muy a menudo a procesos malignos. Aunque los tumores malignos pueden causar hipercalcemia por varios mecanismos diferentes, la elevación del Ca plasmático se produce en todos ellos como consecuencia de la reabsorción ósea. Los cánceres hematológicos –con mucha frecuencia los mielomas, pero también ciertos linfomas y linfosarcomas– causan hipercalcemia mediante la elaboración de un grupo de citocinas que estimulan a los osteoclastos a reabsorber el hueso, con producción de lesiones osteolíticas y/u osteopenia difusa.

• Con gran frecuencia, la hipercalcemia de la malignidad es causada por tumores cancerosos sólidos con metástasis óseas. El cáncer de mama con metástasis óseas constituye >50% de los pacientes con hipercalcemia asociada a procesos malignos. En estos pacientes, la hipercalcemia es el resultado de la elaboración local de citocinas o prostaglandinas activadoras de los osteoclastos y/o reabsorción ósea directa por las células tumorales metastásicas.

• La hipercalcemia humoral de los tumores malignos se produce con mucha frecuencia asociada a diversos carcinomas de células escamosas, carcinomas de células renales, cáncer de mama o cáncer ovárico. Muchos casos se atribuyeron al principio a una producción ectópica de PTH, puesto que, en la hipercalcemia humoral de los tumores malignos, la hipercalcemia se presenta sin metástasis óseas detectables; sin embargo, los datos más recientes han establecido que los tumores malignos no paratiroideos producen raras veces PTH.

Los ensayos obtienen niveles de PTH indetectables o intensamente inhibidos en la mayoría de los pacientes, a pesar de la presencia de hipofosfatemia, fosfaturia y niveles elevados de AMPc nefrogénico. En varios tumores asociados con hipercalcemia humoral se ha aislado un péptido afín a la PTH que se une a los receptores de PTH en el hueso y en el riñón e imita muchos de los efectos de la hormona. El péptido es de mayor tamaño que la PTH, pero se parece a la hormona nativa en su secuencia Nterminal.

• Aunque la prevalencia y la identidad de esos péptidos aún no se ha establecido en diversos tumores, parece ser que la principal causa de la hipercalcemia humoral de los tumores malignos es una reabsorción ósea por osteoclastos, la cual está mediada por un péptido afín a la PTH y/o por otros factores elaborados por el tumor. • Aunque las concentraciones plasmáticas de 1,25(OH)2D3 son bajas en la mayoría de los pacientes con tumores sólidos, los niveles plasmáticos aumentados de 1,25(OH)2D3 pueden causar rara vez hipercalcemia en asociación con un linfoma o un leiomioblastoma.

• La vitamina D exógena a dosis farmacológicas produce reabsorción excesiva de hueso y asimismo un aumento de la reabsorción intestinal de Ca e hipercalciuria. La sarcoidosis se asocia con hipercalcemia hasta en un 20% de los pacientes y con hipercalciuria hasta en un 40%. La hipercalcemia y la hipercalciuria se han descrito también en otras enfermedades granulomatosas: TBC, lepra, beriliosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis.

• En la sarcoidosis, la hipercalcemia y la hipercalciuria parecen deberse a una conversión no regulada de 25(OH)D3 a 1,25(OH)2D3 presumiblemente a causa de la expresión de la enzima 1-a-hidroxilasa en las células mononucleares de los granulomas sarcoideos. Análogamente, se han descrito niveles plasmáticos elevados de 1,25(OH)2D3 en pacientes hipercalcémicos con TBC, silicosis y linfoma. Otros mecanismos serían responsables de la hipercalcemia en algunos casos, puesto que se han descrito niveles de 1,25(OH)2D3 disminuidos en algunos pacientes con hipercalcemia asociada con lepra, linfoma de células T o leucemia.

• La inmovilización, particularmente si es completa, y el reposo prolongado en cama, pueden producir una hipercalcemia debida a una aceleración de la reabsorción ósea. La hipercalcemia aparece en el curso de días a semanas desde el comienzo del reposo en cama en pacientes sometidos a yesos ortopédicos o a tracción, y en los que tienen lesiones vertebrales o trastornos neurológicos. La regresión de la hipercalcemia tiene lugar inmediatamente al reemprender el soporte de peso.

• Hipercalcemia idiopática de infancia se debe a grupo de trastornos genéticos infrecuentes; todos ellos se asocian con aumento de la reabsorción intestinal de Ca y pueden ser el resultado de toxicidad por vitamina D o aumento de sensibilidad a la vitamina D. Un enriquecimiento reducido de vitamina D de la leche puede conducir a una disminución de este trastorno, pero todavía se presentan casos asociados con la intoxicación materna por la vitamina, hiperparatiroidismo neonatal e hipocalciuria hipercalcémica familiar.

• En el síndrome de la leche y los alcalinos se ingieren cantidades excesivas de Ca y álcalis absorbibles, generalmente durante el tratamiento de la úlcera péptica, originándose hipercalcemia, insuficiencia renal y alcalosis metabólica. La disponibilidad del tratamiento con bloqueantes H2 para la enfermedad ulcerosa péptica ha reducido en gran parte la incidencia de este síndrome.

• Cuando se sospecha un síndrome de la leche y los alcalinos, está justificada una nueva evaluación para descartar otras causas de hipercalcemia y síntomas de enfermedad ulcerosa péptica, como en el hiperparatiroidismo que se presenta con un tumor del tipo Zollinger-Ellison. La ingestión crónica de dosis altas de carbonato cálcico, generalmente para prevenir la osteoporosis, especialmente si está asociada a un tratamiento diurético con tiazidas, se ha descrito que causa una grave hipercalcemia en algunos pacientes.