Herpes 2008 Ii

Varicella-Zoster virus - VZV ‫ מחלות‬- 2-‫• וירוס אחד אחראי ל‬ Chicken pox ‫• אבעבועות רוח‬ Herpes Zoster ‫• שלבקת חוגרת‬

‫אבעבועות רוח‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫הדבקה ראשונית בוירוס‬ ‫בד"כ מחלת ילדות קלה חום ופריחה‬ ‫עם שלפוחיות‬ ‫הדבקה דרך מערכת הנשימה‪,‬‬ ‫וירמיה‪ ,‬איבר המטרה ‪ -‬העור‬ ‫בילודים ובמדוכאי חיסון ‪ -‬מחלה‬ ‫קשה‬ ‫הסיבוך העיקרי דלקת ריאות‬ ‫כתוצאה מרפליקציה של ‪ VZV‬או מזיהום בקטריאלי‬ ‫משני‬

Chickenpox: correlation of clinical and viral events

• Modal incubation period from infection to rash = 14 days (range 12–21 days) • Prodrome: fever, malaise, headache abdominal pain may precede rash by 1–2 days especially in adolescents and adults

From Balfour HH Jr, Heussner RC. Herpes Diseases and Your Health. Minneapolis, USA: University of Minnesota Press, 1984.

‫‪Herpes- Zoster‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫ריאקטיבציה של הוירוס‬ ‫לרוב רק פעם בחיים בד"כ באנשים מבוגרים‬ ‫השלפוחיות מוגבלות לאזור שמעוצבב ע"י גנגליון‬ ‫אחד‬ ‫ההתפרצות מלווה בכאב חזק בשל פגיעה בעצבים‬ ‫סנסורים‪ .‬הכאב יכול להיות ממושך‬ ‫באנשים מדוכאי חיסון או חולים במחלות ממאירות‬ ‫של הדם והלימפה מחלה יותר קשה ולעיתים‬ ‫מפושטת‬

‫המצב הלטנטי של ‪VZV‬‬ ‫• המצב הלטנטי של ‪ VZV‬יותר יציב מזה של ‪HSV‬‬ ‫• ריאקטיבציה מתרחשת רק בכ‪ 15%-‬של המודבקים‬ ‫לרוב רק פעם בחיים ובגיל מבוגר‬ ‫• ריאקטיבציה ‪ -‬כאשר יש ירידה בחסינות או פגיעה בעצב‬ ‫ולא בתגובה לגירוי חיצוני‬ ‫• אין הפרשה אסימפטומתית של וירוס ללא התקף‬ ‫• הוירוס נמצא במצב לטנטי בגנגליון גם בתאים שאינם‬ ‫נוירונים‬ ‫• יש טרנסקריפציה של שני גנים ‪Immediate early‬‬ ‫• אין סינתזה של חלבונים ויראליים‬

‫מניעה של הדבקה ב ‪-VZV‬‬ ‫•‬

‫•‬

‫מתן ‪specific immunoglobulin – VZIG‬‬ ‫לפרטים לא מחוסנים מקבוצות סיכון לאחר‬ ‫חשיפה לוירוס‬ ‫נשים הרות‬ ‫ילדים ומבוגרים מדוכאי חיסון‬ ‫חיסון בתרכיב חי ומוחלש‬ ‫נכנס השנה לסל התרופות‬ ‫שימוש בחיסון גם למניעת ‪Herpes Zoster‬‬ ‫באנשים מבוגרים‬

‫אבחנה‬ ‫•‬

‫אבעבועות רוח‬ ‫זיהוי ‪IgM‬‬ ‫בידוד וירוס מנגעים‬ ‫‪ IgG‬בלבד – חיסון‬

‫•‬

‫הרפס זוסטר‬ ‫סימפטומים‬ ‫בידוד וירוס מהנגעים‬ ‫‪PCR‬‬

‫•‬

‫זיהוי ‪ DNA‬ב‪ – CSF-‬מעורבות הוירוס בתסמינים‬ ‫של מע' העצבים‬

‫)‪Epstein-Barr virus (EBV‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫הוירוס גורם ל ‪(Infectious mononucleosis (IM‬‬ ‫מחלת חום לימפןצחטוזיס ולימפדנופתיה שמלווה‬ ‫בחולשה וכאבי גרון‬ ‫סיבוכים ‪ -‬דלקת כבד‪,‬‬ ‫פגיעה זמנית במערכת העצבים‬ ‫תקופת הדגירה ‪ 4-7‬שבועות‬ ‫זמן ההחלמה ארוך‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫רוב ההדבקות בילדות אסימפטומתיות‬ ‫המחלה ‪ -‬בעיקר במתבגרים צעירים‬ ‫ההדבקה ע"י מגע קרוב באמצעות רוק" מחלת הנשיקות"‬ ‫הוירוס מדביק תאים אפיתליאליים באף‪ ,‬בלוע ובבלוטות הרוק‬ ‫הדבקה של לימפוציטים ‪ – B‬הדבקה ליטית והדבקה לטנטית‬ ‫בדם הפריפרי מוצאים לימפוציטים לא טיפוסיים‬ ‫‪atypical lymphocytes -‬‬

EBV infection

‫• הדבקה של תאי אפיתל ‪ -‬הדבקה ליטית פרודוקטיבית‬ ‫• הדבקה של תאי ‪ - B‬הדבקה לטנטית‬

‫המצב הלטנטי של ‪EBV‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫האינפקציה הלטנטית בלימפוציטים מסוג ‪B‬‬ ‫תאים אלה אינם פרמסיביים לוירוס‬ ‫מאפשרים רפליקציה מעטה במצב של אקטיבציה‬ ‫הגנום הויראלי נשאר בגרעין הלימפוציט בצורת‬ ‫אפיזום מעגלי מחוץ לכרומוזום‬ ‫בלימפוציטים מתחלקים הגנום הויראלי צריך לעבור‬ ‫הכפלה בתאום עם מחזור התא‬

‫מספר דגמים של ביטוי הגנום הויראלי בהדבקה הלטנטית‬

‫תופעות של המערכת החיסונית במחלת ‪IM‬‬ ‫• ההדבקה של תאי ‪ B‬מלווה באקטיציה ובאימורטליזציה‬ ‫שלהם‬ ‫• תאי ‪ B‬מציגים אנטיגנים ויראליים דגם לטנטי ‪III‬‬ ‫וכתוצאה מכך נגרמת פרוליפרציה של תאי ‪T‬‬ ‫ציטוטוקסים ‪ -‬אלה הם הלימפוציטים האטיפים‬ ‫• תאי ‪ B‬עוברים פרוליפרציה פוליקלונלית ומפרישים‬ ‫נוגדנים בעיקר ‪ - IgM‬נוגדנים הטרופילים‬ ‫• במהלך המחלה יש דיכוי מסוים של התגובה החיסונית‬

‫ וסרטן‬EBV ‫ קשור במחלות סרטניות באדם‬EBV ‫וירוס‬ Burkit’s lymphoma Nasopharyngeal Ca

- ‫במדוכאי חיסון‬ B ‫ פרוליפרציה לא מבוקרת של תאי‬- PTLD - post transplantation lymphoproliferative disorder AIDS ‫ בחולי‬Oral Hairy leukoplakia ‫ וסוגי סרטן נוספים‬EBV ‫קשר בין‬ ‫הודג'קין לימפומה‬

‫‪XLP - x linked lymphoproliferative disease‬‬ ‫תגובה אימונופתולוגית ל‪EBV-‬‬ ‫הפטיטיס המופגוציטוזה‬ ‫‪Aplastic phase‬‬ ‫מוטציה בגן ‪ SH2D1A‬שמקדד לחלבון ‪ SAP‬שמעורב‬ ‫בשרשרת העברת אותות בתאים‬

‫אבחנה‬ ‫• נוגדני ‪ IgM‬נגד חלבונים ויראליים ‪ -‬הדבקה ראשונית‬ ‫‪VCA - viral capsid antigen‬‬

‫‪EA - early antigens‬‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫נוגדני ‪ IgG‬כנגד אנטיגן ‪ - EBNA‬מתפתחים בשלב ההחלמה‬ ‫והם סמן של הדבקה בעבר‬ ‫נוגדני ‪ IgG‬כנגד אנטיגן ‪ VCA‬הדבקה עכשווית‬ ‫או הדבקה בעבר‬ ‫אין אפשרות פשוטה לבודד וירוס ‪ -‬אין שורת תאים‬ ‫פרמסיבית לוירוס במעבדה‬ ‫עומס נגיפי גבוה – סמן למחלה לימפופרוליפרטיבית‬ ‫נבדק ב‪ PCR-‬כמותי בשיטת ‪real time PCR‬‬

‫‪Cytomegalovirus CMV‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫גורם חשוב במחלות קשות בחולים עם חסר חיסוני‬ ‫גורם למומים מולדים בהדבקה תוך רחמית של העובר‬ ‫רב ההדבקות בילדות אסימפטומתיות‬ ‫מחלה‪ :‬דמויית מונונוקלאוזיס‪,‬‬ ‫חום‪ ,‬דלקת כבד‪ ,‬חולשה לימפוציטוזיס‬ ‫אין נוגדנים הטרופילים‬ ‫ההדבקה ע"י מגע קרוב עם הפרשות‬ ‫שמכילות וירוס‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫‪ CMV‬מתרבה בגוף בתאי אפיתל‪ ,‬אנדותל‪ ,‬תאי דם‬ ‫הוירוס נמצא בגוף במצב לטנטי בסוגים רבים של תאים‬ ‫כמו תאי בלוטות רוק וחלב‪ ,‬תאי אנדותל בכליה ובכלי דם‪,‬‬ ‫תאי דם שונים‬ ‫ריאקטיבציה מתרחשת לעיתים קרובות והוירוס מופרש‬ ‫בשתן‪ ,‬ברוק‪ ,‬בחלב אם‪,‬‬ ‫נוזל צוואר הרחם‪ ,‬בזרע‬

‫הדבקה ב ‪ -CMV‬במדוכאי חיסון‬

‫•‬ ‫•‬

‫יכול לגרום מחלות קשות בעיקר דלקות ריאות‬ ‫דלקות בדרכי העיכול‪ ,‬רטיניטיס אנצפליטיס‬ ‫המקור לוירוס בחולים מושתלים‪ :‬באיבר המושתל‬ ‫ריאקטיבציה‬ ‫ערויי דם‬

‫מסוכן גם לפגים במשקל נמוך מ‪ 1.5-‬ק"ג ‪ -‬חשוב‬ ‫לתת להם דם מתורמים חסרי נוגדנים ל ‪ CMV‬או‬ ‫עירוי של דם דרך פילטר שמונע מעבר לויקוציטים‬

‫טיפול תרופתי‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫במקרים קשים של הדבקה ב ‪ CMV‬מטפלים‬ ‫ב ‪ -Gancyclovir‬או ב‪Valgancyclovir-‬‬ ‫תרופה יעילה אך טוקסית‬ ‫תרופה נוספת ‪ - Foscarnet‬טוקסית מאוד‬ ‫בחולים מושתלים‪ ,‬בעיקר מושתלי מוח עצם‪,‬‬ ‫טיפול מונע‪ ,‬או טיפול מקדים )‪(preemptive‬‬ ‫שמבוסס על מעקב רציף וזיהוי של הרפליקציה של‬ ‫הוירוס בשלב מוקדם‬

‫•‬

‫אבחנה‬ ‫בדוד ‪ CMV‬בתרביות של תאי אדם‬ ‫זיהוי רפליקציה של הוירוס ע"י נוגדנים ספציפיים‬

‫•‬

‫מבחן אנטיגנמיה ‪ pp65 -‬זיהוי ‪ CMV‬בלויקוציטים‬

‫•‬

‫זיהוי ‪ DNA‬ויראלי ע"י ‪PCR‬‬

‫•‬

‫עומס נגיפי – ע"י ‪real time PCR‬‬

‫•‬

‫סרולוגיה ‪-‬‬ ‫בהדבקה ראשונית נוגדני ‪IgM‬‬ ‫בריאקטיבציות עליה בנוגדני ‪ IgG‬אבל לעיתים‬ ‫גם נוגדני ‪IgM‬‬

‫•‬

‫לא תמיד ניתן להבחין בין הדבקה ראשונית וריאקטיבציה‬

‫)‪Human Herpes virus - 6 (HHV-6‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫•‬ ‫•‬

‫התגלה בלימפוציטים הומניים בשנת ‪1986‬‬ ‫נפוץ מאוד בעולם‬ ‫מדביק בגיל צעיר‪ .‬ההדבקה בד"כ אסימפטומתית או מלווה‬ ‫בחום ופריחה הידועה כ ‪roseola infantum‬‬ ‫או ‪exantum surbitum‬‬ ‫וגם ה"מחלה השישית“‬ ‫מבודד לעיתים קרובות מרוק‬ ‫וזוהי כנראה דרך ההדבקה העיקרית‬ ‫לעיתים יתכנו סיבוכים כמו מנינגיטיס‬ ‫אנצפליטיס והתכווצויות‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫ריאקטיבציות בחולים מדוכאי חיסון אנצפליטיס‪,‬‬ ‫פנאומוניטיס‪ ,‬פריחה‬ ‫במדוכאי חיסון מזרז ריאקטיבציה של ‪CMV‬‬ ‫מעורבות בדחיית שתל‬ ‫אינפקציה פרודוקטיבית בלימפוציטים ‪ T‬מטיפוס‬ ‫‪ +CD4‬וגם בתאים אחרים כמו תאי ‪ NK‬תאי‬ ‫גליה‪ ,‬פיברובלסטים ותאי בלוטת הרוק‬ ‫לא ברור המכניזם של המצב הלטנטי‬

‫)‪Human Herpes virus -7 (HHV-7‬‬ ‫• בודד מלימפוציטים ‪ T‬שעברו אקטיבציה‬ ‫• יש דמיון אנטיגני ל‪ HHV-6 -‬וקימת הומולוגיה‬ ‫ב ‪-DNA‬‬ ‫• מתרבים בתאי ‪ ,+CD4‬חודרים לתא דרך‬ ‫הרצפטור הזה‬ ‫• נפוץ מאוד באוכלוסיה אך עדיין לא ידוע בוודאות‬ ‫על מעורבות הוירוס במחלה כלשהי‬ ‫• בבלוטות הרוק יש כנראה אינפקציה כרונית‬

‫‪HHV-8 – Kaposi’s sarcoma‬‬ ‫‪associated virus‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫התגלה ב‪ 1994-‬בנגעים של ‪kaposi’s sarcoma‬בחולי ‪HIV‬‬ ‫זוהה בשיטות מולקולריות‬ ‫שכיחות הנוגדנים שונה באזורים‬ ‫שונים בעולם‬ ‫נפוץ יותר באפריקה ובאגן הים התיכון‬ ‫דרך ההדבקה העיקרית ‪-‬‬ ‫העברה ע"י יחסי מין‬ ‫נחקרות דרכי הדבקה נוספות‬

‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬

‫אין אפשרות לבודד את הוירוס בתרבית תאים‬ ‫זיהוי פרט מודבק בשיטות מולקולריות וסרולוגיות‬ ‫מעורב בסוגי סרטן נוספים‬ ‫גנים ויראליים הומולוגיים לגנים תאיים ‪ -‬כנראה‬ ‫מעורבים בתהליך הסרטני‬ ‫‪IL-6‬‬ ‫‪Cyclin D‬‬ ‫‪MIP-II‬‬ ‫‪BCL-2‬‬