Gmp - Predavanje Ind Farmacija 2008_09

ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI V PROIZVODNJI ZDRAVIL Franc Vrečer KRKA,d.d. Novo mesto

KAJ JE KAKOVOST? • Definicija kakovosti

• “Quality means conformance to requirements.”  (Crosby, 1979) Skladnost z zahtevami

Razvoj kakovosti

Zdravila “Zdravila so in bodo ostala izdelki posebnega pomena, ki morajo služiti svojemu namenu: preprečevanju, zatiranju, ugotavljanju in zdravljenju bolezni. Zahteve: • kakovostna, • učinkovita in • varna. Izdelana morajo biti tako kakovostno, da njihova vključitev v mednarodno menjavo ni vprašljiva.” EC Guide to GMP (directive - 91/356 in 91/412)

Standardi kakovosti Kakovost v gospodarskih in javnih subjektih opredeljujejo ISO standardi – opredeljujejo področje kakovosti v vseh segmentih dela; Vrste ISO standardov (najpomebnejši za farmacevtsko idustrijo): • ISO 9001, • ISO 14001 , • OHSAS 18001, • ISO 27001

Standardi kakovosti Standard ISO 9001, obravnava 8 področij, katerih obvladovanje je predpisano v odgovarjajočih SOP. Standard ISO 14001 obravnava področja ravnanja z okoljem z vseh vidikov. Standard OHSAS 18001 obravnava področja varnosti in zdravja pri delu. Standard ISO 27001 obravnava področja varovanja informacij.

Standardi kakovosti – ISO 9001

•

osnovni standard; pokriva 8 sklopov: I. Predmet standarda II. Zveza z drugimi standardi III. Izrazi in definicije IV. Sistem vodenja kakovosti V. Odgovornost vodstva VI. Vodenje virov VII.Realizacija proizvoda VIII.Merjenje, analize in izboljševanje

Posebej pomembni sklopi IV-VIII

Standardi kakovosti – ISO 9001 ad IV: Sistem vodenja kakovosti: – – – –

Splošne zahteve Zahteve glede dokumentacije Obvladovanje dokumentov Obvladovanje zapisov

Ad V: Odgovornost vodstva: – – – – – –

Zavezanost vodstva Osredotočenost na odjemalce Politika kakovosti Planiranje odgovornosti, pooblastila in komuniciranje Vodstveni pregled

F. Vrečer

8

Standardi kakovosti – ISO 9001 ad VI: Človeški viri: – Splošno – Kompetentnost, zavedanje in usposabljanje – Infrastruktura – Delovno okolje Ad VII: Realizacija proizvoda: – Planiranje realizacije proizvoda – Procesi povezani z odjemalci – Načrtovanje in razvoj – Nabava – Proiizvodnja in izvedba storitev – Obvladovanje nadzornih in merilnih naprav

F. Vrečer

9

Standardi kakovosti – ISO 9001 ad VIII: merjenje, analize in izboljševanje: – Splošno – Nadzorovanje in merjenje • Zadovoljstvo odjemalcev • Notranja presoja • Nadzorovanje in merjenje procesov • Nadzorovanje in merjenje proizvodov – Obvladovanje neskladnih proizvodov – Analiza podatkov – Izboljševanje • Nenehno izboljševanje • Korektivni ukrepi • Preventivni ukrepi

F. Vrečer

10

Dobre prakse (GXP) Kateri standardi prej GXP ali ISO? Kateri standardi pomembnejši za farmacvetsko industrijo – GXP ali ISO?

• dobra proizvodna praksa (DPP = GMP) • dobra laboratorijska praksa (DLP = GLP) • dobra kontrolno-laboratorijska praksa • • •

(DKLP = GCLP) dobra skladiščna praksa (DSP = GSP) dobra klinična praksa (DKP = GCP) dobra validacija praksa (DVP = GVP)

Zakaj GMP (DPP) ? • Zaščititi uporabnika zdravil •Zagotoviti kakovost in varnost zdravil •Zagotoviti nadzor nad uporabo novih zdravil Potreba po zaščiti uporabnikov in nadzoru nad proizvodnjo zdravil je nastala kot posledica številnih napak in nesreč, ki so se v praksi zgodile in ogrožale zdravje in celo življenje uporabnikov

Kratka zgodovina nastanka GMP • 1937 ZDA: 107 smrtnih primerov z uporabo • • • • • •

eliksirja s sulfonamidom (zamenjava topila) 1938 ZDA: FDA vpelje registracijski sistem in inšpekcije talidomid 1962: GMP-dodatek k zveznemu zakonu za zdravila in hrano -FDA 1968: EU združenje farm.industrije izda Osnovna pravila GMP 1968: WHO sprejme prvo verzijo GMP 1971: PIC, članice EFTA izdajo smernice GMP in predpišejo dogovor o medsebojnem priznavanju inšpekcij

Kratka zgodovina nastanka GMP • • • • • • • •

1971,GB GMP-Orange guide 1978, ZDA CFR Part 211-GMP 1980, Japonska-GMP standard je zakon 1989, EU-GMP 1993, SLO DPP-prevod Eu GMP 1996, SLO Zakon o zdravilih predpiše obveznost izvajanja DPP 1997, junij- SLO zakonska obveznost izvajanja DPP 2005, veljavnost EU GMP z vsemi dodatki (19) za SLO

Kratka zgodovina GMP (DPP) v Sloveniji ❖ 1993 - DPP (prevod evropskih smernic); obveza Slovenije o izvajanju GMP WHO ❖ 1995 - Ostale dobre prakse (prevodi) ❖ 1996 - Zakon o zdravilih

Temeljni princip GMP • Vse kar se je na osnovi izkušenj v

praksi izkazalo kot slabo, negotovo, nezanesljivo in je omogočilo nastanek ogrožajočih, kritičnih napak za kakovost je potrebno spremeniti, izboljšati, onemogočiti in preprečiti možnost njihovega nastanka

Temeljno načelo GMP • Razvijanje osebne in kolektivne zavesti,

sistematično izboljševanje osebne in timske kakovosti, etično vodenje in ravnanje vseh zaposlenih, standardiziranje, preverjanje, spremljanje in zanesljivo obvladovanje procesa, ki vodi k povečanju kakovosti, učinkovitosti in varnosti v proizvodnji zdravil je tisto temeljno načelo, ki mu kot proizvajalci moramo slediti.

Koncept GMP • GMP kot fraza nastala v 60-tih letih obsega zahteve za proizvodnjo in pakiranje • Osredotočenost GMP je na izdelavi kakovostnih zdravil • Zasluga uvedbe GMP je dvig splošne kakovosti farmacevtskih izdelkov na trgu • Koncept GMP je prepoznaven tudi v drugih industrijah - prehrana

Današnji koncept GMP sledi zahtevam: • zaradi povečanja kompleksnosti izvedbe

posameznih proizvodnih operacij • zelo natančne kontrole vseh aktivnosti • po dokumentiranem nadzorovanju vseh kritičnih točk procesa • po obsežnih testiranjih in validacijah • zaradi povečanja natančnosti analiznih testiranj • zaradi višjih standardov za vsebnost sorodnih snovi v farmacevtskih izdelkih • zaradi večje ozaveščenosti končnih uporabnikov zdravil (pacientov)

Definicije GMP • GMP je del QA (Zagotavljanja kakovosti), ki

omogoča, da se izdelki dosledno izdelujejo in kontrolirajo skladno s standardi kakovosti, ki so ustrezni za njihovo predvideno uporabo kot to zahteva dovoljenje za promet • GMP je sistematična pot vodenja in nadzorovanja proizvodnih operacij, ki zagotavlja, da so vse uporabljene mere in meje skladne z uradnimi zahtevami

Nekateri poudarki, ki izhajajo iz definicije GMP • GMP je del zagotavljanja kakovosti • Zahteva po doslednosti • Primernost standardov kakovosti za

vsakdanje delo • Standardi so predhodno definirani v vlogi za dovoljenje za promet (registracijska dokumentacija) • GMP je proces, ki preprečuje navskrižno kontaminacijo in kakršnokoli pomešanje

Veljavni GMP-ji Številne verzije GMP po svetu, kljub različni formulaciji temeljijo na enakih principih: • EU (EU GMP guide- z 9 poglavji +19 dodatkov) • USA ( Code of Federal Regulation 21, Parts 210 in 211(poglavja A – K) • WHO • PIC/S • ICH guidelines (Q5 Quality of biotech. Products), Q7 (GMP), Q8 (Pharmaceutical development), Q9 (Quality risk managment), Q10 (Pharmaceutical quality system) • Australia, Japonska, Canada….

EU GMP – veljaven v SLO OSNOVNI GMP z 9 poglavji:

SISTEM ZAGOTAVLJANJA KAKOVOSTI 2. OSEBJE 3. DELOVNI PROSTORI IN OPREMA 4. DOKUMENTACIJA 5. PROIZVODNJA IN SKLADIŠČENJE 6. KONTROLA KAKOVOSTI 7. POGODBENA PROIZVODNJA 8. REKLAMACIJE IN ODPOKLICI 9. NOTRANJA PRESOJA 1.

• 19 DODATKOV k osnovnem GMP (ANNEX 1-19) • http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/home.htm

Dodatki (annexi) k GMP 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Proizvodnja sterilnih izdelkov (revizija 2003) Proizvodnja bioloških izdelkov Proizvodnja radioloških izdelkov Proizvodnja veterinarskih izdelkov Proizvodnja imunoloških veterinarskih izdelkov Proizvodnja medicinskih plinov Proizvodnja zdravilnih zelišč Vzorčenje vhodnih surovin in pakirnega materiala 9. Proizvodnja tekočih in poltrdnih farmacevtskih oblik

Dodatki k GMP- nadalj. 10.Proizvodnja izdelkov za inhalacijo 11.Računalniški sistemi 12.Uporaba ionizirajočega sevanja v proizvodnji zdravil 13.Proizvodnja zdravil za raziskovalne namene (revizija 2003) 14.Proizvodnja izdelkov iz krvi 15.Kvalifikacija in validacija

Dodatki k GMP- nadalj. 16. Sproščanje izdelkov za trg s strani odgovornih oseb za sproščanje 17. Parametrično sproščanje (upoštevanje rezultatov procesnih kontrol) 18. GMP za proizvodnjo učinkovine -API 19. Referenčni in zadržani vzorci (kontra vzorci)

GMP obvladovana področja

1. SISTEM ZAGOTAVLJANJA KAKOVOSTI Zagotavljanje kakovosti vključuje vse procese, ki vplivajo na kakovost izdelka: – načrtovanje in razvoj farm. izdelka – dobavo in uporabo ustreznih vstopnih materialov – proizvodnjo in kontrolo skladno s SOP-i – izvajanje validacij procesov in opreme – pregled dokumentacije, ocena vzorca, odobritev serije – kakovost skladiščenja in transporta – izvajanje notranjih presoj in stalno izboljševanje kakovosti

SISTEM KAKOVOSTI: Skupek povezanih aktivnosti, ki ob doslednem izvajanju navodil dobrih praks in kontrole kakovosti omogočajo stalno kakovost izdelka ali storitve. Sistem kakovosti omogoča doseganje zastavljenega cilja (stalna kakovost izdelka) le s sodelovanjem vseh zaposlenih!

2. OSEBJE

• Najvažnejši element sistema kakovosti • Nosilec kakovosti • Človek s svojimi lastnostmi,

osebnostnimi značilnostmi močno vpliva na kakovost

2. OSEBJE - zahteve • strokovna usposobljenost • redno izpopolnjevanje in preverjanje znanja iz GMP • ustrezno zdravstveno stanje in higienska osveščenost ter

obnašanje • predpisana delovna oblačila in uporaba zaščitnih sredstev • odgovornost za izvajanje nalog

3. PROSTORI

• skladiščni prostori • proizvodni prostori • kontrolni laboratoriji • pomožni prostori (garderobe,

umivalnice, sanitarije, mehanične delavnice, prostori za počitek-kadilnice, čajne kuhinje ...)

3. PROSTORI - zahteve • namenski • obdelava (sten, stropov, tal) gladka, materiali • •

•

primerni za čiščenje in razkuževanje ustrezna osvetljenost in razpored prostorov brez križanja poti zaprt prezračevalni sistem, ustrezno načrtovanje pod in nadtlakov v posameznih prostorih znotraj proizvodnje (kontaminacija), lokalni odpraševalniki, ustrezna klimatizacija (T,vlaga) oskrba z vodo, odtoki z zračnimi zaporami

3. PROSTORI - zahteve, nadaljevanje • ločene stavbe za: • penicilinske in cefalosporinske antibiotike, hormone, citostatike in biološki material • dokumentacija o prostorih:

– sheme obratov in prostorov, – SOP-i o čiščenju, kontroli in uničevanju insektov in glodalcev, – zapisniki o čiščenju, kontroli temperature, vlage in nadtlakov, – izvidi analiz “mkb” čistoče in kakovosti vode

3. OPREMA - procesna in kontrolna, glavna in pomožna • namenska, označena, primerna za čiščenje • kalibrirana oz. validirana (kaj pomeni kalibrirana?) • Označen status uporabe (premontaža, v okvari, v čiščenju, v delovanju - naziv izdelka, serija) • status čistoče: umazano, čisto(datum, podpis) • dokumentacija o opremi: SOP-i o uporabi, obratovanju, čiščenju, vzdrževanju; Zapisniki o čiščenju, kalibracijah; Dnevniki obratovanja, vzdrževanja; etikete za označevanje

4. DOKUMENTACIJA

• dobra dokumentacija je bistveni del sistema zagotavljanja kakovosti • preprečuje napake kot posledico napačnega razumevanja ustnih dogovorov • omogoča vpogled v opravljeno delo • omogoča sledljivost in pregled zgodovine nastanka serije

4. DOKUMENTACIJA - zahteve • skrbno oblikovana, urejena, pregledna • obrazci odobreni s strani pooblaščenih

oseb in datirani • vpisi podatkov-ročno, podpisani, datirani • popravki jasni, prepoznavni, podpisani • sprotno izpolnjevanje dokumentov • vsa dokumentacija pregledana, kontrolirana in podpisana

4. DOKUMENTACIJA - vrste dokumentov • SPECIFIKACIJE KAKOVOSTI za vhodne materiale,

medizdelke, polizdelke in končne izdelke • POSTOPKI: tehnološki, analizni, validacijski • SOP-i • ZAPISNIKI o proizvodnji, pakiranju, reklamacijah, odpoklicih, notranjih presojah • Predpisana mora biti oblika in vsebina obveznih dokumentov, določene odgovorne osebe za izdajo, odobritev in spremembe ter predpisan sistem razpošiljanja, odpoklica in uničenja oz. prenehanja veljavnosti dokumenta.

5. PROIZVODNJA (skladiščenje, izdelava, pakiranje) (1)

• NEUSTREZNA SERIJA KONČNEGA IZDELKA JE LAHKO POSLEDICA:

– Napačne označitve vhodnega materiala pri sprejemu – Zamenjave materiala pri izdaji – Napake pri tehtanju – Zamenjave v proizvodnji

5. PROIZVODNJA (skladiščenje, izdelava, pakiranje) (2) – Kontaminacije z ostanki drugega izdelka zaradi neustreznega čiščenja opreme – Neustreznih pogojev okolja – Nenatančne izvedbe tehnoloških zahtev za proces – Opuščanja predpisanih medfaznih kontrol

5. PROIZVODNJA - (3)

• PO ZAHTEVAH GMP MORAMO MOŽNE NAPAKE PREPREČITI:

– pri prejemu materiala preverjamo in evidentiramo: ime, oznake, količino – podelimo vsakem materialu lastno šifro in kontrolno številko in označimo material z etiketo, ki vsebuje vse potrebne podatke

5. PROIZVODNJA - (4) – vzorčimo in analiziramo vsako serijo dobavljenega materiala od preverjenih in zanesljivih dobaviteljev/proizvajalcev – v proizvodnji uporabljamo samo odobren material – zavrnjen material mora biti ustrezno označen, ločen od drugih, in v statusu “zavrnjeno”

5. PROIZVODNJA - (5) – material se izdaja v proizvodnjo po sistemu FIFO, v zahtevanih(predpisanih) količinah, označeno in zaščiteno pred kontaminacijo – tehtanje surovin se izvaja pod kontrolo dveh neodvisnih oseb (2 podpisa) – proizvodni proces mora biti vnaprej pisno predpisan - TP (definirani parametri, pogoji) in validiran - preverjen

5. PROIZVODNJA - (6) – vsi proizvodni procesi morajo biti pod nadzorom – nujna je kontrola ostankov in čistoče pred začetkom vsakega proizvodnega procesa – primerjati in kontrolirati vse oznake – vsaka izvršena faza in procesna kontrola se sproti zapisuje v Zapisnik o proizvodnji (“Bacth record”)

5. PROIZVODNJA - (7) – zapisana morajo biti vsa odstopanja in opažanja – nujno je upoštevanje predpisanih zahtev za izvedbo tehnologije in pogojev proizvodnje – javiti pravočasno nastanek vsake spremembe v procesu – preprečevati kakršnokoli kontaminacijo (onesnaženje): mehansko, kemično, “mkb”

5. PROIZVODNJA - (8) – Pakiranje mora potekati po TPP, ki podaja zahteve, ki morajo biti izpolnjene, da bi preprečili ZAMENJAVO tiskane embalaže (etikete, tiskane folije, zloženke, navodila) – Zagotoviti predpisane klimatske pogoje v prostoru in (ali) liniji pri pakiranju.

5. PROIZVODNJA - (9) – v vseh fazah proizvodnega ciklusa je nujno spremljanje izkoristka in obračun porabljenega materiala – vsak odstop v izkoristku predstavlja alarm in narekuje nujno raziskavo vzroka nastanka odstopa

5. PROIZVODNJA - (10)

• SPROSTITEV SERIJE IZDELKA ZA

PRODAJO IZVAJA POOBLAŠČENA OSEBA (QP – Qualified Person) NA OSNOVI: – ocene nadzora procesa – pregleda proizvodne dokumentacije – ustrezne analize naključno odvzetega vzorca končnega izdelka

6. KONTROLA KAKOVOSTI • Neodvisna v ocenah glede kakovosti: – – –

vhodnih materialov polizdelkov končnih izdelkov

• Kontrolirana in ocenjena mora biti vsaka

serija, skladno z zahtevami specifikacije kakovosti po metodah, ki so bile odobrene v času pridobitve dovoljenja za promet (registracije)

7. POGODBENA PROIZVODNJA IN ANALIZE

• pisne pogodbe s partnerji, ki imajo

dovoljenje za opravljanje ustrezne dejavnosti (dovoljenje za proizvodnjo in GMP certifikat) • pregled in ocena sposobnosti izvajalca po pogodbi z oceno izvajanja GMP zahtev • določitev odgovornih oseb za oceno kakovosti

• pisna dokumentacija o kakovosti

8. REKLAMACIJE IN ODPOKLICI

• Odgovorna oseba za reševanje reklamacij • Vse reklamacije morajo biti:

– raziskane – določeni vzroki za nastanek reklamacije – Določeni in sprovedeni ukrepi za odpravo pomanjkljivosti in preprečiti njihov ponovni nastanek

9. NOTRANJE PRESOJE

• GMP presoje: – -notranje: z njimi preverjamo izvajanje postavljenega sistema zagotavljanja kakovosti v vseh poslovnih funkcijah, ki vplivajo na kakovost izdelkov in storitev.

• Zunanje GMP inšpekcije (državne, licenčne, kupcev)

5P - osnovnih principov za obvladovanje GMP (ZIPPP)

• People - (Zaposleni) • Products - (Izdelki) • Premises (+ equipment) –

(Prostori in oprema) • Processes (Vsi ključni procesi ) • Procedures – (Postopki)

10 GMP zapovedi 1. Napiši dobre (jasne, razumljive in realne) 2. 3. 4. 5. 6.

postopke! Natančno sledi zahtevam postopka! Zapiši vse, kar narediš! Vsi procesni in analitski postopki morajo biti validirani (preverjeni)! Načrtuj, izgradi, uredi primerne prostore in opremo! Primerno (redno) vzdržuj prostore in opremo!

10 GMP zapovedi – nadalj. 7. Osebno si odgovoren za delo , ki ga opravljaš (usposobljenost, izkušnje)! 8. Naj bo higienska ozaveščenost tvoj način življenja in vsakodnevna navada! 9. Ti vgrajuješ kakovost v izdelek skozi stalno kontrolo in nadzor procesa, ki ga izvajaš! 10. Ti si odgovoren za izvedbo naloge skladno z zahtevami in predpisi!

Povzetek 1 Namen smernic GMP: • proizvajati zdravila zahtevane/ustrezne kakovosti • različne serije enake vrste zdravil morajo biti enake kakovosti, kakovost znotraj serije mora biti homogena • odgovornost za kakovost izdelkov nosi proizvajalec

Povzetek 2 Najvažnejši sklopi GMP smernic so: • strokovna vestnost in skrbnost v vseh fazah proizvodnega procesa • preprečevanje zamenjav in onečiščenj • ustrezna higiena in čistoča • pisna dokumentacija v vseh proizvodnih fazah • ustrezen sistem nadzora