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“FISIOLOGIA HEPATICA” Curso: Fisiología Humana Alumnos: RAMIREZ ESTELA KATERINN LISETTE VIDARTE DEZA JULIAN MARCO VILCAMANGO UGALDEZ ERICK JOEL WALTER CHAVEZ DIONELA MARICRUZ WONG CHIRINOS CLAUDIA SIU LIN YANAGUI RUIZ NAOMI GABRIELA ZAPATA VAZQUEZ LIZETH ANALI

Grupo: 07B

Ciclo:

2017-I

Pimentel, 25 de Marzo de 2017

OBJETIVOS 1. Conocer y explicar la conformación estructural del hígado 2. Analizar los datos dados para poder resolver el caso clínico con eficiencia. 3. Describir los efectos del alcohol y los cambios que produce en la fisiología del hígado. 4. Identifique las funciones hepáticas que están alteradas en el paciente del caso clínico, basándonos en la teoría ya leída.

INTRODUCCIÓN El hígado es la más grande de las glándulas y la víscera más voluminosa de organismo. Pesa alrededor de 1 500 g y le corresponde más o menos al 2,5% del peso corporal total del adulto. Está ubicado principalmente en la región del abdomen llamada hipocondrio derecho aunque en parte también se extiende un poco hacia el hipocondrio izquierdo y está protegido por la parrilla costal. Funciona como primer lugar de procesamiento de la mayoría de los nutrientes absorbidos, y también secreta ácidos biliares que, desempeñan una función esencial en la absorción de lípidos de la dieta. Además, el hígado es un centro neurálgico del metabolismo, fundamental para eliminar diferentes productos del desecho del metabolismo y xenobióticos del organismo mediante su conversión a formas que pueden ser excretadas. El hígado almacena o produce numerosas sustancias necesarias para el organismo, como glucosa, aminoácidos y proteínas plasmáticas. El principal papel fisiológico del hígado consiste en regular la concentración de sustancias que alcanzan los órganos a través de las venas hepáticas y la secreción biliar.

CASO CLINICO FISIOLOGIA HEPATICA Acude a consultorio un paciente varón de 50 años, natural y residente en Pomalca, ocupación carpintería metálica, casado, tiene 3 hijos. Es traído por esposa quien refiere que desde hace aproximadamente 1 mes nota coloración amarillenta en escleras, además astenia marcada y aumento del perímetro abdominal. Antecedentes ha radicado en la ciudad de Lima por 10 años (19902000), fuma ocasionalmente bebe regularmente cerveza o aguardiente desde los 18 años, los últimos 5 años 2 a 3 veces por semana, hasta la embriaguez. Refiere consumo de AINES ocasional por lumbalgia, Se le diagnóstico TBC pleural hace aproximadamente 8 años, refiere tratamiento completo. Al examen físico PA. 95/60 FC 80 FR 18 Sat O2: 96% FiO: 0.21 Edema +/+++, Ictericia de piel y escleras +/+++, queilitis angular, nevus tipo arañas vasculares en piel de tronco. Hipertrofia parotídea, Presencia de ginecomastia. A nivel Respiratorio y cardiovascular no se encuentra hallazgos significativos En abdomen destaca distensión abdominal, matidez desplazable, así como circulación colateral, Genitales externos: testículos disminuidos de tamaño. Vello púbico en poca cantidad y con distribución ginecoide. Neurológico : bradipsíquico, orientado en persona, espacio y tiempo, no déficit motor. Pruebas de Laboratorio al Ingreso (TGO: 74 UI/l, TGP: 38 UI, GGT 100 UI/l, FA 104 UI/l, albúmina 3,1 g/dl, bilirrubina 2,4 mg/dl, Bilirrubina directa 1.0 Hemoglobina 12,6 g/dl, plaquetas 87.000, leucocitos 4100 (S 54%, L 36%, M10%) Tiempo de protrombina 18 seg INR 1.4 creatinina 0,9 mg/dl ,Glucosa 89 mg/dl. Antecedentes No Patologicos: -Bebe alcohol desde los 18 años, los últimos 5 años 2 a 3 veces por semana, hasta embriagarse. -Fuma ocasionalmente Antecedentes patológicos -Uso de AINES por lumbalgia -Hace 8 años: TBC Pleural tratado. Pruebas de Lab. TGO TGP GGT FA ALBUMINA BILIRRUBINA BILIRRUBINA DIREC HEMOGLOBINA PLAQUETAS LEUCOCITOS T DE PROTROMBINA INR CREATININA GLUCOSA

Valor del pac. 74 UI/l 38 UI 100 UI/l 104 UI/l 3.1G/Dl 2.4 Mg/Dl 1.0 12.6 G/Dl 87000 4100 18 Seg 1.4 0.9 Mg/Dl 89 Mg/Dl

Valor Normal 37 UI/l 7 a 56 UI 5 a 85 UI/l 50 y 136 UI/l 3.4 a 5.4 G/Dl 0.3 a 1.9 Mg/Dl 0 a 0.3 Mg/Dl 13.8 a 17.2 G/Dl 150000 a 300000 4500 a 11000 11 a 13.5 Seg 2a4 0.7 a 1.3 Mg/Dl 72-145 Mg/Dl

Analizando este caso encontramos arañas vasculares que guardan relación con el metabolismo estrogénico, induciendo la formación de estas lesiones. Cuando la sangre que debería ser drenada por la vena porta comienza a volver en gran número por venas colaterales, estas se dilatan formando varices. La ictericia es la coloración amarillenta de las mucosas y la piel ya que el hígado está dañado no cumple su función correctamente y se produce un exceso de bilirrubina que se evidencia a través de la ictericia. También en los síntomas hacen referencia del perímetro abdominal producto de la ascitis que es el aumento de la producción de linfa. Evidenciamos ginecomastia originada por una sobreproducción de débiles esteroides andrógenos que son transformados en estrógenos. El hiperestrogenismo contribuye a los cambios en la distribución del vello corporal. Esto explica también el porqué de los testículos disminuidos. Finalmente observamos edemas porque la producción de albúmina esta disminuida por el daño hepático por lo cual el agua de las extremidades se acumulan produciendo edemas. Todo lo anterior se confirmaría con las pruebas de laboratorio en las que encontramos aumentadas TGO, GGT, Bilirrubina, Bilirrubina Directa. Pues una relación TGO/TGP >2 orienta a daño hepático por alcohol. Es importante destacar que la elevación de bilirrubina es un fenómeno relativamente tardío en las enfermedades hepáticas crónicas y refleja un daño importante de la función hepática. Tiene disminuido las plaquetas y hemoglobina porque en la hipertensión portal, la sangre que debería salir desde bazo hasta el hígado se congestiona y permanece más tiempo dentro del propio bazo, que termina eliminando más células sanguíneas que se necesita. Un tiempo de protrombina prolongado y un INR indicarían disminución de los factores de coagulación.

CUESTIONARIO 1. Haga un esquema del hepatocito, y explique la fisiología hepática

Los sinusoides Hepáticos están revestidos de dos tipos celulares: 1.Celulas endoteliales discontinuas y 2.Células de kupffer fagocitarias

La célula de kupffer es una célula fagocitaria diferenciada originada en los monocitos y revisten a los sinusoides hepáticos

Un hepatocito muestra dos dominios: un dominio apical (polos biliares) y un extenso dominio basolateral con microvellosidades y que se extiende al espacio de Disse

PEROXISOMAS Una estructura rodeada de membrana que contiene oxidasas y catalasas. -Oxidasas generan H2O2. - Catalasa rompe esta molécula en 02 y agua

El hepatocito es la célula exocrina y endocrina funcional del lobulillo hepático. Los hepatocitos forman unas láminas de una sola célula de espesor anastomosadas, que limitan los espacios sinusoidales. El espacio perisinusoidal de Disse separa los hepatocitos del espacio sinusoidal adyacente que contiene sangre. Un hepatocito tiene dos dominios celulares: 1) un dominio basolateral y 2) un dominio apical 1) Dominio Basolateral:  Contiene abundantes microvellosidades y se sitúa frente al espacio de Disse  Participa en la absorción de las sustancias transportadas por la sangre y en la secreción de proteínas plasmáticas (como albúmina, fibrinógeno, protrombina y factores de coagulación V, VII y IX).  Estas proteínas plasmáticas sintetizadas por los hepatocitos son necesarias para la coagulación de la sangre.  Hepatopatías se asocian a coagulación de la sangre

2) Dominio Apical:  Limita el canículo biliar, una depresión a modo de trinchera revestida de microvellosidades y sellada en su zona lateral por uniones oclusivas para evitar la fuga de la bilis, el producto exocrino del hepatocito. El hepatocito contiene los siguientes orgánulos:  Retículo endoplasmático rugoso (RER): Implicado en la síntesis de proteínas plasmáticas.  Retículo endoplasmático liso (REL): Muy desarrollado, asociado a la síntesis de glucógeno y lípidos, así como a los mecanismos de desintoxicación.  Enzimas insertadas en membrana del REL participan en las siguientes funciones: 1.Síntesis de colesterol y sales biliares, 2.Conjugación con el glucorónido de la bilirrubina, los esteroides y los fármacos, 3.Degradación de glucógeno a glucosa, 4.Esterificación de ácidos grasos libres en triglicéridos, 5.Eliminacion del yodo de las hormonas tiroideas para generar triyodotironina(T3) y tiroxina (T4), 6.Desintoxicación de los fármacos liposolubles.  Aparato de Golgi: Contribuye a la glucosilación de las proteínas secretoras y a la selección de las enzimas lisosímicas.  Lisosomas: Degradan las glucoproteinas plasmáticas envejecidas internalizadas en el dominio basolateral a través de un receptor de membrana hepática de tipo lectina (el receptor asialoglucoproteina).También almacenan hierro, que puede aparecer como ferritina o hemosiderina insoluble (producto de degradación de la ferritina).  Peroxisomas: Son orgánulos rodeados de membrana con muchas oxidasas, que generan peróxido de hidrógeno. Como el peróxido de hidrógeno es un metabolito tóxico, la enzima catalasa lo degrada a oxígeno y agua.

2. Efectos del alcohol en los cambios en la estructura hepática. Después de su absorción en el estómago, la mayor parte del etanol se transporta al hígado, donde se metaboliza a acetaldehído y acetato dentro de los hepatocitos. El etanol se oxida principalmente gracias al alcohol deshidrogenasa, una enzima dependiente de NADH. Este mecanismo se denomina vía de la alcohol deshidrogenasa (ADH). Otra vía metabólica es el sistema microsómico de oxidación del etanol (MEOS). La ingesta crónica de alcohol produce hígado graso (un proceso reversible si se interrumpe el consumo), esteatohepatitis (un hígado graso asociado a una reacción inflamatoria), cirrosis (proliferación de colágeno o fibrosis) y hepatocarcinoma (transformación maligna de los hepatocitos). La producción de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es uno de los episodios iniciales de una lesión hepática. El TNF- α induce la producción de otras citosinas y es considerada una citosina proinflamatoria, que recluta células inflamatorias que determinan lesiones en los hepatocitos y estimulan la producción de fibras de colágeno tipo I por las células perisinusoidales de Ito (fibrogenia) como respuesta cicatricial.

3. Rol del hígado en el metabolismo lipídico Metabolismo de las grasas Casi todas las células del organismo metabolizan la grasa, pero algunos aspectos de este metabolismo tienen lugar, sobre todo, en el hígado. Las funciones concretas del hígado en el metabolismo de las grasas, son estas: a) Oxidación de los ácidos grasos para proveer energía destinada a otras funciones corporales. b) Síntesis de grandes cantidades de colesterol, fosfolípidos y casi todas las lipoproteínas. c) Síntesis de grasa a partir de las proteínas y de los hidratos de carbono. Para extraer energía de las grasas neutras, primero se escinde la grasa en glicerol y ácidos grasos; luego, se rompen los ácidos grasos mediante oxidación β en radicales acetilo de dos carbonos que forman la acetil coenzima A (acetil CoA). Esta, a su vez, ingresa en el ciclo del ácido cítrico para oxidarse y liberar cantidades ingentes de energía. La oxidación β puede suceder en todas las células del organismo, pero sobre todo y de manera rápida en las del hígado. El hígado, por sí mismo, no puede utilizar toda la acetil CoA formada; en su lugar, la acetil CoA se transforma en ácido acetoacético, un ácido muy soluble, por la condensación de dos moléculas de acetil CoA. El ácido acetoacético de las células hepáticas pasa al líquido extracelular y luego es transportado por el organismo y absorbido por los demás tejidos. Estos tejidos reconvierten, por su lado, el ácido acetoacético en acetil CoA y después oxidan esta de la manera acostumbrada. Así pues, el hígado se responsabiliza de una parte esencial del metabolismo de las grasas. Cerca del 80% del colesterol sintetizado en el hígado se convierte en sales biliares que se segregan a la bilis; el resto se transporta con las lipoproteínas por la sangre hacia las células de los tejidos. Los fosfolípidos también se sintetizan en el hígado y se transportan sobre todo con las lipoproteínas. Las células utilizan el colesterol y los fosfolípidos para formar las membranas, las estructuras intracelulares y numerosas sustancias químicas esenciales para el funcionamiento celular. Casi toda la síntesis de lípidos del organismo a partir de los hidratos de carbono y de las proteínas tiene lugar, asimismo, en el hígado. Una vez que se sintetiza la grasa en el hígado, es transportada por las lipoproteínas hacia el tejido adiposo para su almacenamiento.

4. Identifique las funciones hepáticas que están alteradas en este paciente

PRUEBA DE LABORATORIO TGO

TGP GGT FA

Albúmina Bilirrubina Bilirrubina directa

Hemoglobina

Plaquetas Leucocitos

Tiempo de protrombina INR Creatinina Glucosa

VALORES VALORES DEL FUNCION HEPATICA ALTERADA NORMALES PACIENTE 74 UI/L 15-37 UI/L La elevación de los niveles séricos de transaminasas suele indicar una lesión o necrosis de los hepatocitos; no obstante la magnitud de dicha elevación no se correlaciona con la gravedad o extensión de la misma y 38 UI 7-40 UI/L generalmente no tiene un valor pronóstico. Enzima presente en los hepatocitos y epitelio 100 UI/L 5-85 UI/L biliar 44 A 147 104 UI/L UI/L VALORES NORMALES Es una proteína sintetizada por el hígado con una vida media de 20 días por lo que no es útil como indicador de síntesis hepática en el fallo hepático agudo. Los niveles de albúmina pueden estar disminuidos en pacientes con cirrosis hepática, no obstante existen otras muchas causas extrahepáticas que pueden afectar sus niveles séricos, tales como la desnutrición, neuropatías, enteropatías pierde proteínas, 3,1 g/dl 3,5-5 g/dl síndrome nefrótico o trastornos hormonales. Su aumento se debe por el aumento de la 2,4 mg/dl 0,3-1,0 mg/dl bilirrubina directa e indirecta. Su aumento se podría deber a la lesión de los 1.0 0,0-0,3 hepatocitos. Del eritrocito se libera y es fagocitada por macrófagos tisulares, dividiéndose en globina y 12,6 g/dl 14- 18 g/dl hemo. Puede deberse a un acúmulo anormal de plaquetas en el bazo o a una mala función de la médula ósea. Tiene como consecuencia la mala coagulación sanguínea, lo que dará lugar a 150.000hemorragias (nasales, de encías, hematomas en 87.000 450.000 µl la piel, sangre en orina y en heces…). 4,0004100 10.0000 VALORES NORMALES Aporta información acerca de la función sintética del hígado ya que depende de la actividad de los 11,5-14,5 factores de coagulación de la vía extrínseca (II, 18 seg seg V, VII y X) sintetizados en el hígado. Se utiliza en pacientes tratados con 1.4 0,90 – 1,15 anticoagulantes. Atrofia muscular y disminución de proteínas en 0,9 mg/dl 1,3 mg/dl la dieta. 89 mg/dl 70-110 mg/dl VALORES NORMALES

5. ¿A qué se denomina estigmas hepáticos? Se le denomina “estigmas” a la marca o señal que aparece de manera espontánea en el cuerpo de algunas personas, en este caso relacionado a problemas en el hígado. Ejemplo: La principal complicación en la hepatopatía crónica es la cirrosis, y esta muchas veces es asintomática. Algunos síntomas clínicos son:  La reducción del tamaño de un hígado cirrótico y la destrucción de los sinusoides compromete la circulación interna.  La obstrucción resultante genera escape de bilirrubina a la sangre, tiñendo la piel de color amarillo: “Ictericia obstructiva”.  La presión ejercida incrementa la tensión sobre el sistema venoso portal: “Hipertensión portal”.  La sangre que proviene de los órganos del abdomen (circulación esplácnica) confluye en una vena llamada “porta” que ingresa al hígado para entrar a un proceso de detoxificación.  En un intento de liberar presión, se generan nuevos vasos a manera de bypass que “se salten” el hígado. Estos vasos son visibles bajo la piel: “Circulación colateral”.  Cuando no hay hígado, esta detoxificación no sucede.  Se pierde la principal fábrica de proteínas, entre ellas los factores de coagulación. Por ello tenemos importante hipoproteinemia (Empeora edemas y ascitis) y coagulopatía.  Los productos nitrogenados provenientes del intestino son sustrado para aumento de la producción del ácido gamma amino butírico, o GABA, principal neurotransmisor depresor del SNC, lo cual puede culminar en una verdadera encefalopatía.  La presión portal en aumento, se transmite de forma retrógrada a todo el sistema esplácnico, produciéndose extravasación de líquido. Los órganos abdominales “exudan” líquido, produciéndose entre otras cosas, ascitis y disminución de la perfusión renal (síndrome hepatorrenal).  Otros estigmas de la hepatopatía crónica son:  Telangiectasias  Contracturas de Dupuytren  Eritema palmar  Pérdida de los caracteres sexuales  Ginecomastia

BIBLIOGRAFIA  Kim E. Barret, Susan M. Barman, Scott Boitano, Heddwen L. Brooks. Fisiología Gastrointestinal. En: Fisiología Médica. 23.ª Edición. Ed. McGraw-Hill Interamericana. p. 544-546.  Histologia y Biologia celular: Introduccion a la Anatomia Patologica, 2008 Abraham L. Kierszenbaum. 2 Edicion. Editorial Elsevier.519-520  Histologia y biologia celular. introduccion a la anatomia patologica. abraham l. kierzenbaum laura l . tres. III edicion  Guyton A, Hall J. Tratado de la fisiología médica. 12ª ed. España: Elsevier; 2011. Pág. 839.  http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003483762007000200010  http://www.aegastro.es/sites/default/files/archivos/ayudaspracticas/48_Datos_laboratorio_Pruebas_hepaticas_alteradas.pdf  http://www.medicinapreventiva.com.ve/laboratorio/bilirrubina.htm  http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113001082006000700014  http://www.mdsaude.com/es/2015/10/hemograma-valores-normales.html