Farmacoge E Farmavi Iip

Divisione di Farmacologia Facoltà di Medicina e Chirurgia Università di Napoli “Federico II”

FARMACOGENETICA E FARMACOVIGILANZA DEGLI INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Gianfranco Di Renzo

FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITA’ NELLA RISPOSTA AI FARMACI

• Età • Dieta • Concomitante Somministrazione

di Altri Farmaci (Interazioni) • Gravità e Tipo di Malattia • Compliance • Genetica

VARIAZIONI DELLA RISPOSTA AI FARMACI SU BASE GENETICA

• Variazione dell’Efficacia del Trattamento Farmacologico 2. Variazione della Frequenza di Comparsa e dell’Intensità delle Reazioni Avverse

EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE INTERFERISCONO CON LA RISPOSTA AI FARMACI Aspetti Farmacodinamici • Modifica del Bersaglio del Farmaco o di una Componente dei Meccanismi Transduzionali e Trascrizionali Attivati dall’Interazione Farmaco-Recettore

EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE INTERFERISCONO CON LA RISPOSTA AI FARMACI

Aspetti Farmacocinetici

Polimorfismi degli Enzimi Metabolizzanti e/o dei Trasportatori dei farmaci

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA •

OMEPRAZOLO

•

ESOMEPRAZOLO

•

LANSOPRAZOLO

•

PANTOPRAZOLO

•

RABEPRAZOLO

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI

Polimorfismi della POMPA PROTONICA

H+-K+ ATPasi 4A: CARATTERISTICHE ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

Classe Molecolare: ATPasi Funzione Molecolare: Attività ATPasica Processo Biologico: Metabolismo Energetico Peso Molecolare: 114097 Da Locus Genico: 19q13.1 Simbolo Genico: ATP4A Espressione Genica: Stomaco Localizzazione Subcellulare: Membrana Plasmatica Segnale Peptidico: assente Aminoacidi: 1035 aa Nomi Alternativi: ATPase H+/K+ exchanging alpha polypeptide, Gastric hydrogen-potassium ATPase alpha, ATP6A, Potassium transporting ATPase alpha chain 1.

H+-K+ ATPasi 4A: STRUTTURA GENICA Cromosoma: 19; Posizione: 19q13.1 ~14.000 bp Gene ATP4A

21 Esoni Regioni codificanti Regioni non codificanti Introni

H -K ATPasi 4A: TOPOLOGIA +

+

Extracellulare

1 2

3 4

5

6

7

8 Citosol

Ala 264

CC

Val

Ser36 Tyr10 Tyr7 OH

OH

OH

NH2

HOOC

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACOCINETICI

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti gli IPP

Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19 CARATTERISTICHE ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

Classe Molecolare: Enzima (Idrolasi) Funzione Molecolare: Attività Catalitica Processo Biologico: Metabolismo Energetico Peso Molecolare: 55948 Da Locus Genico: 10q24.1-q24.3 Simbolo Genico: CYP2C19 Espressione Genica: Fegato, Piccolo Intestino, Mucosa Nasale Localizzazione Subcellulare: Reticolo Endoplasmatico Segnale Peptidico: 1-26 aa Aminoacidi: 490 aa Nomi Alternativi: Monossigenasi legata alla Flavoproteina, CYP2C19, P450C2C, Mefenitoina 4' Idrolasi, EC1.14.13.80, EC1.14.13.48, EC1.14.13.49, CPCJ, CYP2C, CYP 2C, P450C2C, P450IIC19

CYP2C19: STRUTTURA GENICA Cromosoma: 10; Posizione: 10q24.1-q24.3 ~90.000 bp Gene CYP2C19

8 Esoni Regioni codificanti Regioni non codificanti Introni

Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19 POLIMORFISMI NH 2 Gln

Pro

17

Leu 132

Arg

Ile

Leu

19

122

144

Arg

150

Lume del Reticolo Endoplasmatico

Arg His 161

Arg

Ala

Glu

Ala His

Met 92

Trp

Thr

74

Ser 120

Glu

Gly

51

Pro

Ala

168

Leu

Phe His

His

227

Arg

329

Arg

HOOC

Arg

442

Arg Cys

433

Arg Trp

331

Val

410

Cys

Ile

Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19 POLIMORFISMI NH 2 Gln

120

132

Trp

Arg

Perdita di attività

Arg

Perdita di attività

Abbassamento dell’attività catalitica

HOOC

Arg

Perdita di attività

442

Arg Cys

433

Trp

POLIMORFISMI DEL GENE DEL CYP2C19 • I POLIMORFISMI DELL’ENZIMA SONO STATI CLASSIFICATI IN 3 GRUPPI DI FENOTIPI: 1) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI RAPIDI ED INTENSI . Genotipo( wt/wt) • 2) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI INTERMEDI (wt/m) • 3) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI SCARSI (m/m)

POLIMORFISMI DEL GENE DEL CYP2C19 • STUDI CLINICI: Furuta et al. :Influence of CYP2C19 Pharmacogenetic Polymorphism on Proton pump inhibitor-based therapy. Drug Metab.Pharmacok. 20:153, 2005

Citocromo P450, sottofamiglia 3A4 POLIMORFISMI Il gene per il CYP3A4 si trova sul cromosoma 7 ed è composto da 13 esoni codificanti una proteina di 502 aminoacidi con un peso molecolare di 57 kDa .Il suo maggiore sito di espressione è il fegato (in cui costituisce il 30% del citocromo presente), ma viene anche espresso nel piccolo intestino, nella prostata e nel colon.

Citocromo P450, sottofamiglia 3A4

Citocromo P450, sottofamiglia 3A4, ESEMPI DI POLIMORFISMI NON SINONIMI MODIFICANTI L’ATTIVITA’ Isoforma Localizzazione

Modifiche

CYP3A4 *2

Esone7(S222P)

Decremento enzimatica

CYP3A4 *6

Esone9(A17776 inserzione)

Precoce interruzione trascrizione

CYP3A4 *8

Esone5(R130Q)

Instabilità messagero

nell’attività

della

dell’RNA

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACOCINETICI

• Polimorfismi dei trasportatori

POLIMORFISMI GENE MDR1 • Il gene umano MDRD1 è formato da 28 esoni ed i risultati di molteplici studi indicano la presenza di 29 polimorfismi: 19 localizzati nelle regioni esoniche di cui 11 sono definiti non sinonimi perché provocano il cambiamento di un aminoacido nella catena proteica finale.

GLICOPROTEINA P • La P-gp è una proteina costituita da 1280 aminoacidi formanti due catene omologhe e simmetriche organizzate in 6 domini transmembranari che creano un canale per il movimento di molecole dall’interno della cellula verso l’esterno

POLIMORFISMI DEL GENE MDR1 • Polimorfismo situato in posizione 2677 dell’ esone 21 che può portare a due cambi di aminoacido: Ala893Ser(G2677T) e Ala893Thr(G2677A) • Polimorfismo situato nell’ esone 26(C3435T) che, pur non provocando nessun cambiamento aminoacidico, è associato ad alterazioni della funzione proteica.

POLIMORFISMI DEL GENE MDR1 ED EFFETTO DEI PPI • IL GENOTIPO 3435TT E’ ASSOCIATO AD UN SIGNIFICATIVO SUCCESSO DEL I CICLO DELLA TERAPIA DI ERADICAZIONE. • Gawronska et al. :Eur.J.Clin. Pharmacol., 61,375,2005

FARMACOVIGILANZA DEGLI IIP • REAZIONI AVVERSE DA IPP NELLA BANCA DATI PHARMARESEARCH • Trifirò et al. nel sito www.farmacovigilanza.org

ORGANI ED APPARATI INTERESSATI • • • • • • • •

ALLE ADR DA IPP

gastrointestinale: 19 (30,1%); neuropsichiatrico: 14 (22,2%); cute ed annessi cutanei: 12 (19,0%); organi di senso: 6 (9,6%); condizioni generali: 6 (9,6%); muscolo-scheletrico: 5 (7,9%); emopoietico: 1 evento avverso (1,6%), rappresentato da una trombocitopenia da omeprazolo

• Dati della banca Pharmaresearch (n. segnalazioni in 1 anno)

Sospette ADR da inibitori di pompa protonica Sospetta ADR

Principio attivo

Diarrea 8 (42,1)

Esomeprazolo (5), lansoprazolo (2), omeprazolo

Dolore addominale 5 (26,3)

Esomeprazolo (4), rabeprazolo

Mialgia 4 (80)

Esomeprazolo (3), omeprazolo

Confusione 3 (21,4)

Esomeprazolo (2), rabeprazolo

Cefalea 3 (21,4)

Esomeprazolo (2), rabeprazolo

Eritema 3 (25)

Esomeprazolo (2), omeprazolo

in parentesi la percentuale della ADR in rapporto alle ADR totali per apparato Dati della banca Pharmaresearch

Prescription-Event Monitoring (PEM) Study

• Martin et al. : The rates of common adverse events reported during tratment with proton pump inhibitors used in general practice in England: cohort studies. Brit. J. Clin.Pharmacol., 50: 366-372, 2000

Giugno1989Giugno 1990

Maggio1994Novembre 1994

Dicembre 1996-Giugno 1997

N. totale delle green-card spedite

28946

36722

28159

N. totale delle green-card restituite (%)

16205 (56,9)

17329 (47,2)

11541 (41,0)

N. totale dei pazienti/mese di esposizione*

58268

46248

28396

Maschi (%)

7970 (49,2)

8160 (47,1)

5350 (46,4)

Femmine(%)

8073 (49,8)

8975 (51,8)

6068 (52,6)

162 (1,0)

194 (1,1)

123 (1,1)

58,1 (16,4)

55,4 (16,6)

55,9 (16,5)

Date delle prescrizioni

Sesso non riportato Età media (anni) (s.d.***)

Indicazioni**** (%*****) - Reflusso 5720 (40,8) esofageo/esofagite - Ulcera 2411 (17,2) peptica/esofagea - Ernia iatale 1619 (11,5) - Dispepsia 1352 (9,6) - Dolore addominale 712 (5,1) - Altro 2217 (15,8) - Totale con indicazione 14031 nota

6727 (45,2)

3276 (42,1)

1110 (7,5)

410 (5,3)

692 (4,6) 2773 (18,6) 1478 (9,9) 2105 (14,1)

338 (4,3) 1951 (25,1) 688 (8,8) 1122 (14,4)

14885

7785

Numero e incidenza della diarrea durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 253 • Lan : 534 • Pan: 196

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,18 • 0,39 • 0,23

Numero e incidenza del dolore addominale durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 240 • Lan : 291 • Pan: 144

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,17 • 0,21 • 0,17

Numero e incidenza della nausea e vomito durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati

.

con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 223 • Lan : 304 • Pan: 153

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,16 • 0,22 • 0,18

Numero e incidenza della cefalea durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 147 • Lan : 238 • Pan: 127

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,10 • 0,17 • 0,15

Numero e incidenza della dolore articolare durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati

.

con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 119 • Lan : 154 • Pan: 87

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,08 • 0,11 • 0,10

Numero e incidenza della dolore toracico durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati

.

con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 97 • Lan : 104 • Pan: 65

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,07 • 0,08 • 0,08

Numero e incidenza della cardiopatia ischemica durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 97 • Lan : 90 • Pan: 51

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,07 • 0,07 • 0,07

Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 97 • Lan : 90 • Pan: 51

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,07 • 0,07 • 0,07

Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 95 • Lan : 143 • Pan: 57

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,07 • 0,10 • 0,07

Numero e incidenza della depressione durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 93 • Lan : 128 • Pan: 78

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,06 • 0,09 • 0,08

Numero e incidenza della mialgia durante i primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con omeprazolo

• Numero di pazienti con ADR • Ome : 24 • Lan : 48 • Pan: 32

.

• Incidenza su 1000 giorni di esposizione • 0,02 • 0,04 • 0,08

CONCLUSIONI(1) Gli autori affermano quanto segue: "Queste stime permettono al prescrittore di valutare e posizionare la frequenza di questi eventi avversi in una prospettiva di popolazione. Quando può scegliere fra farmaci alternativi il prescrittore avrà la necessità di affrontare alcune valutazioni comparative fra i farmaci in base alla efficacia, al costo ed al profilo degli effetti collaterali

CONCLUSIONI (2) I nostri dati suggeriscono che ci possono essere differenze nella frequenza di insorgenza di alcuni degli effetti collaterali più frequentemente osservati e che la più elevata frequenza di diarrea associata a lansoprazolo è in accordo con precedenti osservazioni di indagini cliniche e di segnalazioni spontanee

CONCLUSIONI (3) Tuttavia l'importanza degli effetti collaterali è spesso dimenticato nonostante anche gli effetti collaterali, anche quelli più lievi, possono avere un impatto sulla accettabilità del paziente, sulla tollerabilità del farmaco, sull'aderenza al trattamento, così come hanno implicazioni per l'assenza per patologia iatrogena dal lavoro, per i costi da affrontare per il trattamento degli effetti collaterali e per i costi degli ulteriori contatti con i servizi sanitari.

Eventi avversi nuovi da inibitori di pompa protonica

Principio attivo sospettato

Evento nuovo

Rechallen ge

Esomeprazolo

cisti cutanea

Positivo

Pantoprazolo

alterazione visione colori

Non eseguito

Rabeprazolo

eretismo

Positivo