Encefalitis Por Virus Herpes Simple

Encefalitis por Virus Herpes Simple: Diagnóstico y Tratamiento Expositora: Dra. Carmen Luz Avilés Lohmann. Filiación: Unidad Infectología Pediátrica, Complejo de Salud San Borja-Arriarán.

Resumen Este texto completo es la transcripción editada y revisada de una conferencia dictada en el marco de las reuniones clínicas del Servicio de Pediatría del Complejo de Salud San Borja-Arriarán. La publicación de estas actas científicas ha sido posible gracias a una colaboración editorial entre Medwave y el Servicio de Pediatría. El Jefe de Servicio es el Dr. Francisco Barrera y el Coordinador de las Reuniones Clínicas es el Dr. Luis Delpiano.

Introducción Los avances en el conocimiento de la encefalitis producida por el virus herpes simple (VHS) han cambiado los criterios de diagnóstico y tratamiento, por lo que es necesario una mirada de actualización. El genoma del VHS está conformado por una doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN) que se aloja dentro de una cápsula polipeptídica, la que a su vez está contenida por un tegumento de proteínas virales específicas envueltas en una capa lipídica que se asocia a glicoproteínas de superficie (Fig. 1).

Figura 1. Estructura del virus herpes simple.

El VHS es la causa más común de encefalitis en niños mayores de seis meses, con una incidencia de 1 en 250.000 a 500.000 habitantes por año; un tercio de ellas ocurre en niños, principalmente entre los 6 meses y los 3 años de edad. Sin tratamiento, la mortalidad alcanza a 70% y menos de 3% de los afectados queda libre de secuelas; con tratamiento la mortalidad disminuye a 30%, con 28% de secuelas. El inicio precoz del tratamiento es un factor clave (1). El espectro epidemiológico del VHS es diferente en Europa y Estados Unidos: en éste la incidencia es de 1 caso por 200.000 habitantes, mientras que en Europa la incidencia es menor, con 1 caso por cada 400.000 habitantes al año, afectando principalmente a adultos: 30% de los afectados son menores de 20 años, 20% tiene entre 20 y 50 años y 50% afecta a mayores de 50 años; en este último grupo la encefalitis se debe a una reactivación del VHS tipo 1 que compromete lóbulo temporal, sistema límbico y frontal. En un estudio realizado en hospitales franceses sobre la incidencia de la encefalitis viral (2) se encontró que el VHS afectaba a dos grupos de edad: desde el nacimiento hasta los 4 años y de 8 a 10 años (Fig. 2). De las encefalitis diagnosticadas:

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19% fueron causadas por VHS, en 19% de los casos no se encontró agente causal, en el resto se identificó virus varicela zoster (31%), enterovirus (13%), Mycoplasma (6%), virus de Epstein Barr (6%) y otras (6%).

Figura 2. Etiología de las encefalitis en niños.

En la serie de Elbers, el VHS ocasionó 5% de las encefalitis agudas. El cuadro clínico clásico se presentó en 90% de los adultos y 75% de los niños, lo que determina cierto grado de subdiagnóstico en la población pediátrica, cuando se presenta como casos atípicos. La reacción de polimerasa en cadena (PCR) en líquido cefalorraquídeo fue positiva en 75% de los casos en niños y resultó negativa en cuatro casos, a pesar de la evidencia serológica positiva. En dos casos la PCR viró a positiva entre los días 3 y 7, por lo tanto una PCR negativa no excluye al VHS como causa de una encefalitis aguda (1). Si bien no se ha evaluado la encefalitis herpética mediante metaanálisis, en la mayoría de las publicaciones se describe como una enfermedad que predomina en el sexo masculino, con una relación mujer/hombre de 1,5 a 3,7 en la mayoría de las series. La supervivencia aumenta si el tratamiento se inicia dentro de los primeros cuatro días de la enfermedad. El VHS tipo 1 ocasiona 80 a 90% de los casos después del periodo de recién nacido; el VHS tipo 2 es una causa infrecuente, salvo en los recién nacidos, en quienes predomina sobre el tipo 1. Es una enfermedad que no presenta estacionalidad (3).

Fisiopatología y clínica La infección del sistema nervioso central se produce a través de dos vías. La hematógena, que es la más común, requiere una alteración de la barrera hematoencefálica y puede ser utilizada por arbovirus y por VHS. La otra es la vía neuronal retrógrada, en la cual se requiere que el VHS comprometa el bulbo olfatorio, produciendo inclusiones citoplasmáticas que afectan principalmente a los lóbulos frontal y temporal; esta vía también es utilizada por el virus de la rabia. En cuanto al cuadro clínico, según un estudio del grupo de Ito las encefalitis herpéticas no difieren mayormente de las no herpéticas. La fiebre y las convulsiones caracterizan a ambos grupos y son discretamente más frecuentes en los cuadros herpéticos; dentro de los síntomas neurológicos iniciales se describe, además de convulsiones, alteración de conciencia y disartria. En ese estudio se encontró puntaje menor de 7 en la escala de coma de Glasgow en 56% de las encefalitis herpéticas y en 66% de las no herpéticas (4).

Existen formas clínicas más atenuadas, pero uno de los puntos clave del diagnóstico es la fiebre, sin la cual el diagnóstico es dudoso; la cefalea también es fundamental, pues está presente en 90% de los casos. El cuadro clínico de la encefalitis herpética suele ser agudo, de menos de una semana de evolución y predominan las alteraciones de sustancia gris, caracterizadas por cambios en la personalidad, confusión y desorientación, en 75% de los pacientes; convulsiones, en 50% y focalización neurológica, en un tercio de ellos (5). El electroencefalograma (EEG) se encuentra siempre alterado, con enlentecimiento generalizado en 81% de los casos. En 13% de los pacientes se observan descargas periódicas lateralizantes epileptiformes con un patrón característico, denominado espiga-onda ancha. El estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) está alterado en 95% de las encefalitis por VHS, con pleocitosis linfocitaria (10 a 200 células/mm3) en 94% de los casos, proteínas elevadas (entre 0,6 a 6 g/L) en 50% de los casos, glucosa en niveles normales y xantocromía o aumento del número de glóbulos rojos. Es importante destacar que en el primer día, el LCR puede ser normal o presentar predominio polimorfonuclear. Entre los hallazgos descritos en el LCR, se puede encontrar aumento de la síntesis de interferón alfa a nivel intratecal, característico de la encefalitis por VHS. En la serie de Ito se comparó el líquido cefalorraquídeo de encefalitis herpéticas y no herpéticas y no se encontró diferencias significativas en cuanto a leucocitos, proteínas o glucosa; en cambio, en el electroencefalograma se evidenció mayor frecuencia de anormalidades focales (64% versus 14%) y descargas epileptiformes (36% versus 0%) en encefalitis por VHS (4). En el sistema nervioso central, el VHS puede causar tanto meningitis como encefalitis. En los recién nacidos, 70% de las encefalitis son causadas por el VHS tipo 2, que se puede presentar de muchas formas: con compromiso de sistema nervioso central, compromiso multiorgánico o síndrome SEM, con compromiso de piel, ojos y mucosas. En 40% de los pacientes que se presentan con este síndrome se aísla VHS en LCR, por lo que en estos casos se debe sospechar el compromiso del SNC. En niños y adolescentes produce principalmente encefalitis, con compromiso predominante de sustancia gris; en 80 a 90% de estos casos la etiología corresponde a VHS tipo 1.

Métodos diagnósticos para encefalitis herpética La PCR para VHS en líquido cefalorraquídeo es el método diagnóstico de elección, por su alta sensibilidad (96%) y especificidad (99%), por lo que ha reemplazado a la biopsia cerebral. Hasta el año 2003, en el Servicio de Pediatría del hospital San Borja-Arriarán se solicitaba la PCR clásica; después de ese año se ha estado utilizando PCR en tiempo real (RealTime-PCR) y también se dispone de la técnica Nested-PCR, que tiene mejor rendimiento que la PCR habitual en LCR y no tiene falsos positivos, aunque su sensibilidad es menor en niños que en adultos. En los primeros días de la enfermedad la positividad en los niños es de 70 a 75%, lo que se puede explicar por la baja carga viral propia de la primoinfección, mientras que en los adultos tiene mejor rendimiento desde el comienzo de la infección, ya que la mayoría de los casos se deben a reactivaciones. La presencia de falsos negativos es posible dentro de las primeras 48 horas, es más frecuente a menor edad y se asocia a leucocitos y proteínas bajas en el LCR. Por lo tanto, si el LCR es negativo y existe alta sospecha de encefalitis herpética, se debe repetir el estudio. La carga viral mayor de 100 copias/ml se asocia a mayor mortalidad y secuelas neurológicas (6). El método RealTime-PCR (RT-PCR) se evaluó en una publicación del año 2006. Tiene un límite de detección de partículas de VHS 1 y 2, sin realizar extracción del material genético del virus, de 17 a 32 copias, comparado con 10 copias por análisis de ADN purificado de la PCR tradicional, por lo que la sensibilidad es prácticamente la misma. La omisión de la extracción de ácidos nucleicos acorta el tiempo de detección y disminuye los costos de la técnica: en la técnica clásica primero se realiza la extracción del ácido nucleico y luego se somete a la sonda, siendo la extracción la etapa lenta y limitante de la técnica. Así, RT-PCR es un método de detección rápido y costo efectivo que mantiene la sensibilidad, por lo que a partir de 2003 los trabajos se han realizado con esta técnica (7). La presencia de fluoroforo en el método permite observar mayor fluorescencia a medida que

se generan más copias del virus y no es necesario esperar a que finalice el proceso, como ocurría con el método antiguo (Fig. 3).

Figura 3. RT - PCR.

Existen métodos de diagnóstico indirectos, como la serología, que tiene un rol discreto por lo que no se utiliza en más de 10% de los casos; sirve en pacientes con alta sospecha y PCR negativa, en los cuales se puede medir IgM plasmática e intratecal y niveles de interferón alfa intratecal, que aparece al tercer o cuarto día. También se puede observar una relación elevada entre IgG para VHS en LCR y plasmática, por aumento de esta Ig en el LCR. La biopsia cerebral se utiliza en forma excepcional como método diagnóstico, aunque se considera como el estándar de oro por su elevada sensibilidad (96%) y especificidad (100%). Tendría utilidad en pacientes que no responden adecuadamente a la administración de aciclovir (8). Las técnicas de neuroimágenes útiles para el estudio de encefalitis por VHS son la tomografía computada y la resonancia nuclear magnética, de preferencia esta última, por su mayor sensibilidad en comparación con la tomografía computada, que es menos sensible y más tardía. Las alteraciones sugerentes de encefalitis herpética son: edema localizado, efecto de masa y alteraciones de la densidad y hemorragias, que se ven en 88% de los casos; compromiso del sistema límbico, en 44% de los casos; del lóbulo frontal, parietal, occipital o tálamo, en13%. En 31% de los casos la enfermedad involucra dos o más regiones y en 38% de los casos es bilateral, habitualmente asimétrica. En síntesis, se debe sospechar encefalitis por VHS cuando existe fiebre, afasia, convulsiones del lóbulo temporal, alteraciones de la personalidad, ataxia, hemiparesia, disfasia y déficit de nervios craneanos. En los niños se describe compromiso del nervio facial y de la deglución al inicio de la enfermedad. En el LCR se encuentra aumento de las proteínas, pleocitosis linfocitaria y glóbulos rojos, aunque puede ser normal en etapas tempranas. La resonancia magnética se caracteriza por aumento de la intensidad en lóbulo temporal y frontal en T2 y en el electroencefalograma aparecen complejos de onda lenta y descargas lateralizantes epileptiformes en el lóbulo temporal. En la resonancia magnética es característica una señal hiperintensa en T2 que compromete la región medial de los lóbulos temporales y la región inferior de los lóbulos frontales; al incluir gadolinio se observa una fase T1 hipointensa, con realce de las áreas de necrosis, alteraciones de la barrera hematoencefálica y compromiso inflamatorio. En la tomografía computada se pueden reconocer hemorragias petequiales en dichas áreas (Fig. 4).

Figura 4. Resonancia nuclear magnética en encefalitis por VHS.

Medicina basada en evidencias en diagnóstico de encefalitis por VHS. Los niveles de evidencia se clasifican de I a IV, donde el nivel I está dado por metaanálisis de estudios controlados, aleatorios, bien diseñados. Los grados de recomendación pueden ser A, B, C o D, donde el grado D está dado por consenso de expertos, sin evidencia adecuada y el A, por evidencia tipo I, o sea, extremadamente recomendable. En una revisión de los métodos de diagnóstico y guías de manejo de Herpes simple, publicada en un European Journal of Neurology del año 2005, se señala que:

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El estudio del LCR tiene un nivel de recomendación A, extremadamente recomendable, a partir de evidencia clase II, pues deriva de estudios controlados. Los hallazgos son: 5 a 500 células, principalmente linfocitos, glucosa normal y proteínas mayor de 50 mg/dl. La PCR también se considera con un nivel de recomendación A, a partir de evidencia clase I, altamente recomendable y confiable. El electroencefalograma en encefalitis herpética tiene una recomendación de nivel C, es decir, favorable pero no concluyente, a partir de evidencia clase III, es decir, derivada de estudios descriptivos, no experimentales, comparativos, de correlación o de casos y controles; es precoz y sensible, pero no específica y puede identificar anomalías focales. El nivel de recomendación para la utilización de imágenes es tipo B, o favorable para resonancia magnética, que es más sensible que la tomografía computada, derivada de evidencia clase II. El cultivo viral rara vez es de utilidad y la biopsia cerebral se utiliza en forma excepcional (9).

Tratamiento de la encefalitis por VHS Durante la evolución, ni los hallazgos clínicos ni las alteraciones de laboratorio permiten predecir un desenlace adverso. El tratamiento con aciclovir durante 21 días es más eficaz para disminuir la incidencia de secuelas neurológicas que el tratamiento por 14 días. En los niños, la encefalitis herpética también se puede presentar en forma menos grave, o atípica, y la presencia de ADN del VHS en LCR no necesariamente implica que el virus esté involucrado en la patogénesis de la enfermedad actual. Estudios publicados en los últimos cuatro años sugieren que no existiría correlación entre el nivel de carga viral encontrado en el LCR y el grado de compromiso neurológico o la evolución clínica (10, 11). Si bien el tratamiento con aciclovir disminuye la carga viral, esta disminución tampoco se correlaciona con la evolución clínica (12). Estos hallazgos son contrarios a los descritos por otros investigadores, que han encontrado correlación entre alta carga viral y daño neurológico (13, 14). Aunque es probable que no exista relación entre carga viral y pronóstico, es necesario que se lleven a cabo mayores investigaciones en esta área para tener resultados concluyentes. El aciclovir y la vidarabina son igualmente eficaces para el tratamiento de la encefalitis por VHS en

recién nacidos, pero el uso de la última se ha discontinuado debido a que tiene un perfil de seguridad limitado. La dosis recomendada de aciclovir para recién nacidos es 60 mg/kg/día por 21 días, cuando existe compromiso del SNC. En un estudio en que se comparó esta dosis con 30 y 45 mg/kg/día se observó que tanto en enfermedad diseminada como en encefalitis herpética, la sobrevida a 24 meses fue mayor (15). En recién nacidos se observa con cierta frecuencia reactivación de la replicación viral, por lo que se recomienda repetir la punción lumbar al final del tratamiento. La aparición de lesiones cutáneas dentro de los primeros seis meses también es indicación de estudio. La PCR suele ser negativa en las reactivaciones, por lo tanto, si se comprueba aumento de leucocitos en el LCR y clínica compatible con reactivación, se debe reiniciar la terapia. Las recaídas precoces o tardías se presentan en 15 a 26% de los niños afectados, dependiendo de la serie y generalmente se manifiestan por fiebre, alteraciones del LCR y PCR negativa (6, 16). Como recomendación para tratar una recaída se sugiere 45 mg/kg/día de aciclovir por menos tiempo que en los casos iniciales, aproximadamente 15 días. Las recaídas precoces se asocian a dosis más bajas y periodos más corto de tratamiento; aparecen pocos días después de finalizado el tratamiento y se acompañan de nuevas lesiones necrohemorrágicas, con reaparición de interferón alfa e IgG anti VHS en el LCR; suelen tener PCR positiva. Hasta 26% de los niños con encefalitis herpética tratados por 10 días con aciclovir recaen, de modo que se considera que 10 días de terapia es insuficiente. Las recaídas tardías ocurren meses o años después y existiría una susceptibilidad genética para ello; se describe una asociación entre defectos en el receptor UNC93B y la desaparición precoz de anticuerpos IgG anti VHS intratecales, por falla en la producción de interferón alfa, beta y lambda. También se ha descrito encefalitis familiares en estos pacientes, por lo que se postula el uso de interferón alfa. El rol de terapias más prolongadas y el uso de corticoides o inmunoglobulinas está todavía en discusión. En niños menores de 12 años la dosis recomendada de aciclovir fluctúa entre 45 y 60 mg/kg/día, por 14 a 21 días, considerando que existe riesgo de recaídas precoces a partir del día 15. Si se trata de un cuadro de encefalitis no confirmada por VHS y de rápida resolución es prudente suspender la terapia a los 14 días. Es necesario monitorizar la función renal, pues altas dosis de aciclovir pueden producir cristaluria y se deben ajustar (3). Otro tratamiento posible, reservado a pacientes inmunodeprimidos y con resistencia a aciclovir, es foscarnet en dosis de 40 a 60 mg/kg cada 8 horas; aún no se ha descrito experiencias en niños con este antiviral. Se ha mencionado además que el cidofovir sería útil en el manejo del VHS. En cuanto al uso de esteroides, en 2007 se describió el caso de una niña de un año de edad con encefalitis por VHS tipo 1 con compromiso bilateral, que presentó deterioro clínico a pesar de estar en tratamiento con aciclovir, por lo que se administró metilprednisolona en altas dosis, presentando una mejoría significativa. Los autores concluyeron que cursos cortos de terapia esteroidal en altas dosis en encefalitis herpética grave, con deterioro clínico y radiológico a pesar de terapia antiviral apropiada, podrían disminuir la carga viral en el LCR y permitir la mejoría clínica (17). No existe evidencia de mejor calidad que apoye dichos hallazgos, de modo que la mayor parte de los autores son reticentes al uso de esteroides en niños. En adultos, Kamei describe como factores de mal pronóstico para encefalitis por VHS la edad del paciente, la escala de Glasgow al inicio de la terapia antiviral y el no uso de corticoides, concluyendo que la terapia combinada es uno de los predictores de la evolución (18). Otros compromisos neurológicos que puede producir el VHS derivan de procesos inmunoinflamatorios secundarios que comprometen la sustancia blanca en ausencia del virus, por lo que el tratamiento con aciclovir no es eficaz. Esta alteración cae dentro del espectro de la encefalomielitis desmielinizante aguda (ADEM), en el cual el uso de corticoides sí cumple un rol. También se han descrito compromisos caracterizados por trastornos motores de tipo corea, con presencia de anticuerpos anti ganglios basales. La encefalitis por VHS tiene una evolución clínica con resultados variables. Entre estos se encuentran alteraciones de la personalidad, pérdidas sensitivas, falta de iniciativa, problemas de memoria, respuestas lentas, alteraciones emocionales, conductas inapropiadas, reconocimiento,

percepciones y juicio disminuidos, epilepsia, cefalea, inhabilidad para comprender o comunicarse, problemas de concentración y dificultades físicas. En una revisión reciente de la evolución de niños con encefalitis por VHS, se describe una mortalidad de 0 a 10%, menor que la descrita en años anteriores; Alrededor de 50% de los pacientes evoluciona hacia la normalidad o con alteraciones leves y el resto con secuelas moderadas a graves como disfunción neurológica específica, retrasos del desarrollo, alteraciones en conducta, lenguaje o motricidad y epilepsia (3).

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