Dislipemia En Diabetes

DISLIPEMIAS EN DIABETES

Lipoproteínas • Complejos macromoleculares encargados del transporte de lípidos. • Particulas esféricas con lípidos hidrofóbicos en el centro (colesterol esterificado y triglicéridos), rodeados por capa externa de lípidos polares (colesterol libre y fosfolípidos) • Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas)

Clasificación de lipoproteínas • • • • •

Quilomicrones VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) LDL (lipoproteínas de baja densidad) HDL (lipoproteínas de alta densidad)

De acuerdo al contenido de apoproteínas: • LpB  LpA-I • LpB:E  LpA-I:A-II • LpB:CIII

Metabolismo de lipoproteínas

• Lípidos exógenos: forman QM con apo B-48, apo AI y apo CII. Sist. linfático→ plasma → hidrolisis de TG por LPL (activadas por apo CII)→ remanentes de QM →hígado • Lípidos endógenos: en hígado forman VLDL con apo B-100, apo CII y apoE. Hidrólisis intravascular por LPL→ remanentes de VLDL (IDL) → captación hepática →formación de LDL por acción de lipasa hepática. • Formación de LDL: la LPL y la LH hidrolizan IDL a LDL → pérdida de TG y apoproteinas, excepto apo B-100.

Metabolismo de LDL • Apo B-100: específica para unión a R y captación celular → degradación lisosomal → colesterol libre en citosol → down-regulation de R de LDL. • Falla en R de LDL: acumulación de LDL en plasma → oxidación de LDL → unión a R scavenger de macrófagos → activación de proceso de aterosclerosis.

Metabolismo de Lipoproteínas Hígado

B48

QM AI CII

intestino

R

R

col TG

R suprarrenal B100

B100

R mbs cel

LDL

VLDL CII E

bilis colesterol sales biliares

R gónadas

LPL

E

IDL

LH

oxidasa

LDLox

Vía Endógena del Metabolismo de Lipoproteínas Hígado

Acidos biliares

TG, CT B-100, PL

LPL B100

AGL Adipocitos músculo y pulmón

E

VLDL

HTGL RE

B100 Remanentes IDL

CII

E

CII

LDL

B100

Hígado

RB100

TG

AposCE PTEC PL Apos PL

HDL AI

CL

L-CAT

CE

Tejidos periféricos

Mecanismos independientes del receptor

Metabolismo de las HDL HDL2

HDL naciente

AI L-CAT

L-CAT

AII AIV

HDL PL

CL Tejidos periféricos

CE

Hígado

CE

Apos CL PL

TG

Lipoproteínas ricas en triglicéridos

PTEC Ac. biliares Circulación Entero-hepática

HDL y Transporte Reverso del Colesterol Bile A-I C L

CE

SR-BI Liver

CE

Maduro HDL

A-I LCAT

C

CE

CL ABC1 L Naciente Macrófago HDL

ABC1 = ATP-binding cassette protein 1; A-I = apolipoprotein A-I; CE = cholesteryl ester; FC = free cholesterol; LCAT = lecithin:cholesterol acyltransferase; SR-BI = scavenger receptor class BI

• HDL Metabolism and Reverse Cholesterol Transport • Cholesterol that is synthesized or deposited in peripheral tissues is returned to the liver in a process referred to as reverse cholesterol transport in which high-density lipoprotein (HDL) plays a central role. HDL may be secreted by the liver or intestine in the form of nascent particles consisting of phospholipid and apolipoprotein A-I (apoA-I). Nascent HDL interacts with peripheral cells, such as macrophages, to facilitate the removal of excess free cholesterol (FC), a process facilitated by the ATP-binding cassette protein 1 (ABC1) gene. FC is generated in part by the hydrolysis of intracellular cholesteryl ester (CE) stores. HDL is then converted into mature CE–rich HDL as a result of the plasma cholesterol-esterifying enzyme lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT), which is activated by apoA-I. CE may be removed by several different pathways, including selective uptake by the liver, ie, the removal of lipid without the uptake of HDL proteins (shown in this slide). Selective uptake appears to be mediated by the scavenger receptor class-B, type I (SR-BI), which is expressed in the liver and has been shown to be a receptor for HDL. CE derived from HDL contributes to the hepatic– cholesterol pool used for bile acid synthesis. Cholesterol is eventually excreted from the body either as bile acid or as free cholesterol in the bile.

Metabolismo de HDL Hígado

HDL

VLDL LDL bilis colesterol sales biliares

CETP HDL

intestino

tejidos periféricos LCAT

Definición de dislipidemias: criterio clínico-epidemiológico • Alteración en las concentraciones de lípidos plasmáticos (colesterol y/o triglicéridos) que se asocia a un riesgo para la salud. • Aumentan el riesgo de aterosclerosis, especialmente de cardiopatía isquémica. • Riesgo exponencialmente asociado al aumento del colesterol de LDL e inversamente proporcional al nivel plasmático de colesterol de HDL. • TG pl. > 1000 mg/dl: riesgo de pancreatitis.

Dislipidemias y riesgo coronario » Col. total: valor predictivo en < 50 años.

• Col. LDL: valor predictivo tb. en > 50 años • Relación Col. total/col. HDL > 4.5. • Col. HDL: cada mg/dl de ↓ ⇒ ↑ 2-3% riesgo coronario. • Triglicéridos: 10/18 estudios muestran asociación univariada con riesgo coronario. Asociación con HDL baja, intolerancia a glucosa y LDL pequeña y densa (más aterogénica).

Niveles plasmáticos de lípidos y riesgo de aterosclerosis Riesgo Col. total Col. LDL Col. HDL mujeres hombres Triglicéridos

deseable < 200 < 130

potencial 200-239 130-159

> 50 > 40 < 150

40-45 25-35 ≥ 200

alto ≥ 240 ≥ 160 < 40 < 25 ≥ 200*

* si se acompaña de Col. HDL <35 mg/dl

Mecanismo patogénico • • • • •

Excesiva producción de lipoproteínas. Remoción inadecuada de lipoproteínas. Causas: Origen primario (genéticas) Secundarias: enfermedades, fármacos, dieta inadecuada. • Mixta

Clasificación patogénica de las dislipidemias Primarias o genéticas: • Hipercolesterolemia familiar • Hipercolesterolemia poligénica • Hiperlipidemia familiar combinada • Hipertrigliceridemia familiar • Hiperquilomicronemia familiar • Déficit de HDL

Secundarias: • Enfermedades: Diabetes, obesidad, hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias. • Dieta inadecuada • Alcoholismo • Tabaco • Fármacos: tiazidas, β- bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides

Dislipidemias primarias

Hipercolesterolemia familiar: - Receptor LDL hepático defectuoso - Formas monocigota (col. >600 mg/dl) o heterocigota (col.>300 mg/dl). - Depositos de colesterol en tendones, articulaciones, arterias.

Hiperlipidemias Primarias Defecto

Patología

↑QM ↑LDL

lípido alt

↑TG colesterol >600 mg/dl >300 mg/dl ↑IDL col >300mg/dl TG >400mg/dl ↑QM ↑TG ↓HDL ↓col. HDL hipercol. poligénica ↑LDL ↑colesterol hiperTG familiar ↑VLDL ↑TG hiperlipidemia fam. ↑LDL,VLDL ↑col. y TG

Lipoproteinlipasa HiperQM Receptor B/E Hipercol. familiar monocigota heterocigota Isoforma ApoE2 disbetalipoproteinemia Def. Apo C2 familiar Poligénicas

Lipoprot. alt.

Hiperlipidemias secundarias Obesidad Diabetes 2 descomp. Hipotiroidismo Condición Insuf. renal crónica S. nefrótico Fármacos: Tiazidas β-bloqueadores Estrógenos Progesterona

=↑

↓ ↑

↓ ↓

↑ col. total =↑ ↑

↑

↑

TG ↑ ↑

↑ ↑ ↑ ↓

col. HDL ↓ ↓

=↓ ↓ ↑ ↓

Lipoproteínas aterogénicas y antiaterogénicas De vuelta al hígado

Desde el hígado TG C

TG

C

C

apoB

VLDL

“Transporte reverso del colesterol”

apoB

IDL

C apoB

large buoyant

LDL

Aterogénico

apoB

LDL pequeña y densa

C

apo A-I

HDL Anti-aterogénico

Future Forum

DEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE

El verdadero perfil diabético

Evaluación del riesgo cardiovascular X DIABETES: X 2,5 X3 X

XX 4.5 X 11.2

X 7.5

XX9 X 22.5

XX 16 X 40 XX 1.6

X4

XX 6 X15

XX 4

X 10

Tabaquismo Dislipidemia Hipertensión

Pronóstico de Pandemia Mundial Diabetes Tipo 2.

Prevalencia de Diaetesb Mundial (milliones)

350 300

300 250

221

200 150

150

100 2000

2010

2025

International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2000; Amos et al. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85.

Proyecciones globales para la epidemia diabética: 1995-2010

Estudio Framingham: Diabetes y Mortalidad Coronaria 20 años de seguimiento 18 Muertes Anuales /1000 personas

16 14

17

17

DBT No-DBT

12 10 8 6

8

4

4

2 0

Hombres

Kannel WB, McGee DL. JAMA 1979;241:2035-2038.

Mujeres

La enfermedad cardiovascular • 80% del total de mortalidad en diabéticos • 75% por Ateroesclerosis Coronaria 25% por Enfermedad Vascular Cerebral o Periférica >75% de todas las hospitalizaciones por complicaciones diabéticas National Diabetes Data Group. Diabetes in America. 2nd ed. NIH;1995.

La mitad de los sujetos con diagnóstico reciente de Diabetes Tipo 2 ya presentan alguna forma de enfermedad macrovascular ateroesclerótica, muchas veces subclínica, al igual que una mayor morbimortalidad luego de sufrir un evento coronario o procedimientos de revascularización

Mortalidad EC (muertes/1000)

Tolerancia Glucídica Anormal Aumenta la Mortalidad por Enfermedad Coronaria 5

P <.001

4 3 2 1 0

2-h Pos-glucosa Tolerancia 2-h Pos-glucosa ≥ Diabetes <140 mg/dL Anormal 200 mg/dL Conocida Glucosa (nuevo Dx diabetes)

Eschwege E et al. Horm Metab Res. 1985;15(suppl):41-46.

Pacientes con Diabetes tipo 2 tienen Riesgo similar a los No-diabéticos con IM previo 100 80 60

Sobrevida (%)

40

No diabéticos sin IM previo (n=1,304) Diabéticos sin IM previo (n=890) No diabéticos con IM previo (n=69) Diabéticos con IM (n=169)

20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Años Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.

La Diabetes es Ateroesclerosis Diabetes

Hiperglucemia

Dislipidemia

Daño Macrovascular

Hipertension

Otras Complicaciones Co-morbilidades Microvasculares

Insulino-resistencia, Hipertensión y Riesgo CV Factores genéticos

Insulino-resistencia

Factores ambientales

Hiperinsulinemia HTA

TG Aumenta actividad simpática

HDL

Decrece actividad médula adrenal

Aumenta riesgo CV Reaven G et al. NEJM 334:374-381.1996

Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular en Diabéticos en Relación con No-Diabéticos Factor de Riesgo Dislipidemia Hipertrigliceridemia Bajo HDL LDL pequeña y densa Aumento apo B Hipertensión Hiperinsulinemia/insulino-resistencia Obesidad Central Historia Familiar de Aterosclerosis Tabaquismo

Tipo 1

Tipo 2

+ – – – + – – – –

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + –

Adaptado de Chait A, Bierman EL. en: Joslin’s Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:648-664.

La relación de diabetes con el desarrollo de la aterosclerosis Disfunción endotelial Disfunción plaquetaria Procoagulación Glicación

Dislipemia Diabética

Prevalencia de Dislipemia Diabéticos tipo 2 (n=359)

No-diabéticos (n=1064)

P-value

TG > 2.3 mmol/l (>200 mg/dl)

29.2%

13.1%

<0.001

HDL < 0.9 mmol/l (< 35 mg/dl)

24.8%

11.7%

< 0.001

LDL > 3.4 mmol/l (> 130 mg/dl)

72.8%

84.4%

<0.001

Mykkanen L et al. Atherosclerosis 1991;88: 153–161.

Future Forum DEFINING GLOBAL STANDARDS IN VASCULAR DISEASE

Resistencia a la insulina y metabolismo de lípidos AGLs, glicerol y glucosa 

Disminuye la actividad de LPL



Aumenta la liberación de AGL y glicerol, triglicéridos



Disminuye la captación de glucosa

Hiperproducción de VLDLs

Perfil Lipídico Típico en Diabéticos Comparado con no-Diabéticos 6

Women

5,8 5,6

3,8

Men

DM

no DM

DM

no DM

3,2

DM

Women

1,6

Women p<0.001

1,4

no DM

no DM

DM

3

Total cholesterol (mmol/L)

LDL-cholesterol (mmol/L) 2 1,8

Men

Women

p<0.001

p<0.001

1,6

Men

1

Men

3,4

5,2

1,2

p<0.001

3,6

5,4

5

4

1,4

p<0.001

DM

no DM

DM

no DM

HDL-cholesterol (mmol/L)

1,2 1

DM

no DM DM

no DM

Triglycerides (mmol/L)

Adaptado de UKPDS. Diabetes Care 1997;20:1683–1687

Fisiopatología de la Dislipemia

Diabética Adipocitos

 AGL

IR X

Insulina

Hígado

Fisiopatología de la Dislipemia Diabética Hígado

Adipocitos  AGL

IR X

Insulina

  

TG Apo B VLDL

VLDL

Fisiopatología de la Dislipemia Diabética Adipocitos  AGL

IR X

Insulina

  

Hígado CE (lipasa TG  VLDL (CETP) HDL hepatica) Apo B VLDL TG Apo A1 Riñón

Fisiopatología de la Dislipemia Diabética Adipocitos

Hígado

 AGL

IR X

  

CE TG Apo B VLDL

(lipasa  (CETP) HDL hepatica) VLDL

TG

Apo A1

CE (CETP) TG Insulina

LDL

LDL P&D

(lipoprotein o lipasa hepática)

Riñón

Formación de Partículas Densas Apo A1

LH CE CE

VLDL-Tg ↓ VLDL-CE

TP Tg

CETP

HDL Densa

HDL Tg

LDL Tg

LH

LDL Densa

= Receptor LDL

Pérdida Renal ↓ HDL

Receptor Basurero MACROFAGO

Alteraciones en DM 1 • Con buen control no hay mayores alteraciones. • Con déficit importante de insulina: ↑ Τg → lipemia con xantomas eruptivos ↑ Τg por ↑Q y VLDL ↑ Q por ↓ LPL ↑ VLDL por > secreción y < degradación

Diabetes tipo 2: Patrón Dislipémico

• Incremento de VLDL

• Acumulación de Remanentes (VLDL, IDL - pequeñas y densas)

• LDL pequeñas y densas • Apo A1 anormal en HDL2

↑ TG Bordeline LDL - C

↑Apo-B ↓ HDL - C

Diabetes tipo 2: Dislipemia y Aterogenicidad LDL • Concentración similar a no-diabéticos. • Cambios cualitativos ( LDL patrón B, mayor susceptibilidad a oxidación, glicocilación de LDL Apo B ).

TG y HDL • Efectos directos ( IDL, VLDL p & d) Influencia • Distribución subclases LDL. – Metabolismo HDL (Bajo nivel y partículas más pequeñas) – Lipemia postprandial. – Factores hemostáticos

Hipertrigliceridemia ↑ de Tg por ↑ de VLDL e IDL ↑ de VLDL < captación periférica y > liberación de NEFA Insulinorresistencia > secreción y < degradación de VLDLTg Lipemia postprandial

LIPOPROTEINAS ALTERADAS

• • • • • • •

VLDL rica en triglicéridos VLDL rica en ésteres de colesterol LDL glicada LDL pequeña y densa LDL oxidada LDL carbamilada HDL pequeña y densa

Relación entre Enfermedad Coronaria y HDL en el Framingham Heart Study

Tasa/1000

200 150 100 50

Mujeres Hombres

0

< 25

25.1 34.5

34.6 43.7

43.8 54.1

HDL-C mg/dl.) Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977;62:707–714.

54.2 63.3

63.4 73.0

>73.1

Estados de Bajo HDL • • • • • • • • •

Síntesis Deficiente de Apolipoproteinas Deficiencia de ABCA-1 Deficiencia de LCAT Hipertrigliceridemia Tabaquismo Nutricional Sobrepeso Sedentarismo SM/Pre-diabetes/Diabetes

DEFICIT DE c-HDL

• HDL pequeña y densa→ eliminación renal • < produción por < degradación de partículas ricas en triglicéridos

Aumentar el HDL-C reduce el riesgo de EC • 40% pacientes con Enfermedad Coronaria no tienen niveles elevados de LDL-C – tienen bajo HDL-C (+/- TG aumentados) • AFCAPS/TexCAPS (Downs, et al. JAMA 1998) – 5 mg/dl de descenso en el HDL-C se asocia con 14% de aumento en el riesgo de un primer evento coronario agudo mayor

• Lineamientos canadienses (Fodor, et al. CMAJ 2000) – HDL-C es un factor a tener en consideración al iniciar una terapia de reducción del riesgo

HDL: an anti-atherogenic lipoprotein

HDL: Acciones Antiaterogénicas Monocito

HDL INHIBE EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

LDL Molécula adhesión

MCP-1

LDL

Luz Vascular Endotelio HDL INHIBE OXIDACIÓN DE LDL

Citoquinas LDL MODIFICADA

Macrófago

HDL PROMUEVE EFLUJO DE COLESTEROL

Íntima Célula Espumosa

Relación entre Cambios en los niveles de LDL y HDL y el Riesgo Coronario

1% disminución en LDL reduce riesgo de EC 1%

1% aumento en HDL reduce riesgo de EC 3%

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670. 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

Tratamiento de la Dislipemia del Diabético •

Bajar LDL-C – Primera elección: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) – Segunda elección: resinas o fibratos – Combinaciones con ezetimibe)

•

Elevar HDL-C

• Estilo de vida (bajar de peso,  actividad física, abandono del cigarrillo) – Niacina de liberación extendida ó Fibratos – Control glucémico • Bajar TG – Primera prioridad: control glucémico y bajar de peso – Niacina de liberación extendida ó Fibratos (gemfibrozil, fenofibrato) •

Estatinas (sólo moderadamente efectivas a altas dosis en pacientes con  TG y LDL-C) daptado de Diabetes Care. 1999;22:S56-S59 . Diabetes Care 2003;26: 1309-1311

ESTATINAS

Lovastatina Pravastatina Sinvastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina

↓ Col. intracelular

(-) HMG Coa

LDL

(+) (+)

• • • • • •

Receptor BE

Efectos pleiotrópicos de estatinas Ag.

Card. Vasc.

Tempranos

Tardíos

No Card. Vasc.

↓factor tisular ↓ agregación plaq. ↓ rechazo trasplante ↑ NO sintetasa y NO ↓ endotelina ↓ viscosidad ↓ rigidez G.R. Acc. Antiinflamat. ↓cel. Espumosas Antioxidante ↓PA Estabilización placa

Antiosteoporótico (↑ BMP2) anticarcinogenética

4S: Reducción de Eventos Coronarios mayores en Pacientes con Diabetes 1,00 0,90 0,80

Proporción sin eventos 0,70 0,60 0,50

32%

Diabéticos, simvastatin Diabéticos, placebo

- P=0.002

No diabéticos, simvastatin No diabéticoa, placebo

55% - P=0.0001

Años desde la randomización Pyörälä K et al. Diabetes Care. 1997;20:614-620.

ESTATINAS Más allá de los Lípidos A nivel endotelial ↓ Factor tisular ↑ ON ↓ métaloproteasas ↓ adhesión molecular

Estabiliza la placa

Estudios con Estatinas Subgrupo Diabéticos Droga

n

Controles %

Diabéticos %

4S

S

202

32

55 (p= 0.002)

CARE

P

586

23

25 (p= 0.05)

LIPID

P

792

25

19

4S (extensión)

S

483

32

42 (p= 0.001)

L

155

37

42

Estudio Prev. Secundaria

Prev. Primaria AFCAPS/TexCAPS

Pacientes con Eventos (%)

HPS: Eventos Vasculares Mayores en Pacientes con Diabetes 30

Logrank p<0.0000 1

25 20

Placebo

15 10

Simvastatin

5 0 0

1

2 3 4 Años de Seguimiento

5

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2003;361:2005–2016.

6

Fármacos para tratar hipercolesterolemias • Resinas de intercambio aniónico. Adsorbe sales biliares a nivel intestinal y aumenta su excreción fecal. - Colestiramina (Questran R). - ↓ hasta 30% en col. LDL. - No absorbible ⇒ indicada en niños y adolescentes. - Reacciones adversas intestinales: meteorismo, flatulencia.

Terapia con Drogas Secuestrantes de Acidos Biliares • Acciones Mayores – Reducir LDL-C 15–30% – Elevar HDL-C 3–5% – Pueden incrementar Triglicéridos

• Efectos Colaterales – Disconfort Gastrointestinal y/o constipación – Disminuye absorción de otras drogas

• Contraindicaciones – Disbetalipoproteinemia – TG elevados (especialmente >400 mg/dL)

Terapia con Drogas Inhibidores de la Absorción Intestinal de Colesterol: • Ezetimibe • La acción la ejerce en las microvellosidades intestinales. • Inhibe absorción de colesterol de la dieta y de las sales biliares. • No afecta absorción de Tg, ni Vitaminas. • Reduce principalmente Colesterol de LDL.

Ezetimibe inhibe la absorción de colesterol en un nuevo punto LUZ INTESTINAL

TRACTO BILIAR

Bilis

Resinas

X

Sintesis

X

Colesterol libre

DIETA

Remanentes

Estatinas Borde en cepillo

Colesterol

EC

Formación de placa

ENTEROCITO

CIRCULACION SANGUINEA

Biosintesis colesterol libre

Esteroles/ Estanoles Micelas

Colesterol libre

X

Inhibidores de la absorción de colesterol

ezetimibe

Ester de Colesterol (EC) ACAT

EC

Quilomicrones LINFA Tomado de Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.4

Fundamento para el enfoque de la inhibición dual en la reducción de lípidos • El metabolismo del colesterol es un proceso complejo que involucra múltiples vías • Dos fuentes principales de colesterol: producción en el hígado y absorción en el intestino delgado • Modular el metabolismo del colesterol en dos frentes – Producción de colesterol en el hígado – Absorción de colesterol en el intestino delgado

Adapted from Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5.

• Punto clave • El fundamento para el enfoque de la inhibición dual del colesterol en la terapia hipolipemiante se basa en el hecho de que los niveles circulantes de colesterol dependen tanto de la producción como de la absorción. • Información adicional de respaldo • El metabolismo del colesterol es un proceso complejo: – La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1 – El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, ya sea excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2 – La inhibición simultánea de ambas fuentes de colesterol proveería una terapia más eficaz, con mayores reducciones del C-LDL comparado con la terapia a base de la inhibición de solo la producción (estatinas) o solo la absorción (inhibidor de la absorción del colesterol).1

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción

(simvastatin)

IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos

– Alcance reducciones sustanciales de C-LDL a través de la inhibición dual

• Inhibir la producción del colesterol con estatinas (simvastatina) – Aumentar la depuración del C-LDL de la sangre vía la sobre regulación de los receptores de LDL

• Punto clave • Existen dos fuentes de colesterol: la producción de colesterol endógeno y la absorción intestinal de colesterol. • Información adicional de respaldo • El colesterol intestinal deriva de la bilis (∼75%) y la dieta (∼ 25%).1 • Aproximadamente el 50% del colesterol se absorbe en el plasma.2 • Luego de que el colesterol es absorbido, este se esterifica y se almacena en quilomicrones que circulan en la sangre, alcanzando finalmente el hígado.1,3 • Los cambios en la absorción del colesterol intestinal afectan el metabolismo y los niveles de colesterol en la sangre.1 • Alterar la absorción del colesterol provee otra diana clave para la terapia hipolipemiante.1 • El intestino delgado también es un sitio de absorción para vitaminas importantes.

Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas

Cambio % promedio Desde el inicio

14

VYTORIN 10/10 mg dosis inicial** (n=262) Atorvastatina 10 mg dosis inicial*** (n=263) 12%*

12

11%*

10 8 6 4

9%

8%*

8% 7%

6.5%

5%

2 0 Período 1

Período 2

Período 3

Período 4

*p<0.05 vs. atorvastatina en el período especificado. **Dosis inicial titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 a través de los períodos 1–4. ***Dosis inicial titulada a to 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4 Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC.

• VYTORIN® 10/10–10/80 mg logró significativamente más aumentos del C-HDL que la atorvastatina 10–80 mg (p=0.002) promediado a través de cuatro períodos de tratamiento. Para el período 4, el aumento promedio en el grupo de VYTORIN era casi dos veces aquel del grupo tratado con atorvastatina (12% vs. 6.5%).1 • Consistente con los efectos en el C-LDL y el C-HDL, VYTORIN produjo significativamente mayor mejora que la atorvastatina en otros parámetros lipídicos, incluyendo la apolipoproteína A-I,–C- noHDL, y la relación de CLDL:C-HDL en cada punto de tiempo (p<0.05 para todas las comparaciones). Los niveles de triglicéridos disminuyeron de manera similar (~35% de reducción) en ambos trupos de tratamiento al final del estudio.1,2

FIBRATES • • • • •

Bezafibrate Gemfibrozil Fenofibrate Fenofibrate micronizado Ciprofibrate

FIBRATES • Efectos terapéuticos demostrados ↓ Eventos coronarios mayores ↓ Progresión de lesiones coronarias • Efectos indeseables Dispepsia Transaminasas Miopatía • Contraindicaciones Insuficiencia hepática Insuficiencia renal

ABORDAJE DE PACIENTES CON BAJO HDL CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA • Mantener el peso ideal. • Actividad física programada. • No fumar. • Limitar bebidas alcohólicas. • Indicación alimentaria

Niacina de Liberación Extendida • • • •

Aumenta HDL 26% Disminuye LDL 17% Disminuye TGs 35% Disminuye Lp(a) 27%

DAIS: Resultados Finales en Pacientes con Diabetes tipo 2 Enfermedad Coronaria • Tratamiento con fenofibrato redujo 40% la tasa de progresión de lesiones coronarias vs placebo • 23% reducción en eventos coronarios combinados (P=NS) Lípidos • Reducciones promedio con fenofibrato: CT, 10%; LDL-C, 6%; TG, 29%; aumento de HDL-C: 6% Seguridad • Muy pocos Eventos Adversos Serios

teiner G. XIIth International Symposium on Atherosclerosis; une 27, 2000; Stockholm, Sweden.

CAMBIOS TERAPEUTICOS DEL ESTILO DE VIDA • • • • • • • • •

Grasas saturadas Grasas polinsaturadas Grasas monoinsaturadas Grasa Total H de C Proteínas Fibras Colesterol Calorías Totales

ATP III – JAMA - 2001

• • • • • • • • •

< 7% Hasta 10% Hasta 20% 25-35% 50-55% 10-15% 20-30 gr/día <200 mg/día Mantener el peso ideal, prevenir aumentos

UKPDS: Selección de F.R. de acuerdo al tiempo al primer evento (2693 individuos - enfermedad coronaria: n= 280) Posición

Variable

Valor de P

Primero

LDL

< 0.0001

Segundo

HDL

0.0001

Tercero

Hemoglobina A1C

0.0022

Cuarto

PAS

0.0065

Quinto

Tabaquismo

0.056

Turner RC. BMJ 1998; 316: 823

UKPDS: Control Intensivo vs. Convencional de Glucemia y Eventos Intensivo

Convencional

1000 ptes. año

1000 ptes. año

4.9

6

0.029

12

14.7

17.4

0.052

16

Stroke

5.6

5.0

0.52

-

EVP

1.1

1.6

0.15

-

Microvascular

8.6

11.4

0.0099

25

Evento Cualquier evento* IM

* Microvascular y macrovascular combinados UKPDS. Lancet 1998; 352: 837

P

%

Grasas en la dieta normal Acidos grasos esenciales

Recomendación:

• ácido linoleico (18:2n6) • ácido linolénico (18:3n3) • requerimiento de ácido linoleico: 2-7 g/día (13% de calorías totales)

• 30% o menos de las calorías totales • 10% ácidos grasos poliinsaturados • 10% mono-insaturados • 10% saturados

Alimentos según contenido preferente de ácidos grasos  ác. grasos poli-insaturados n-3 ➙ pescados grasos, ac. raps, canola, soya n-6 ➙ aceites de maravilla, maíz, soya, pepa uva  ácidos grasos mono-insaturados (ac. oleico) n-9 ➙ ac. oliva, canola, palta, aceitunas, pistacho almendras, avellana  ácidos grasos saturados: carnes rojas y blancas altas en grasas, cecinas y embutidos, manteca, pastelería y confites, lácteos altos en grasa, cremas.

Conclusiones I • Datos epidemiológicos indican que el riesgo coronario en DBT 2 es equivalente al de pacientes con Enfermedad Coronaria establecida. • Aunque la hiperglucemia se asocia a EC, la magnitud de esta relación no explica todo el exceso de riesgo. • Las modestas alteraciones que constituyen la dislipemia del diabético encierran marcadas anormalidades.

Conclusiones II • La mayoría de los diabéticos tipo 2 pueden requerir hipolipemiantes • Los cambios de Estilo de Vida son muy importantes con implicancias en la prevención de la Diabetes Tipo 2 • Debe tratarse firme y sostenidamente todos los Factores de Riesgo Cardiovascular