Diferensiasi Diabetes Oleh Patofisiologi.docx

Responsi

Diferensiasi Diabetes Berdasarkan Pratofisiologi, Riwayat, dan Prognosis

Oleh:

Hadi Prasetyo, S.Ked

1730912310052

Pembimbing:

dr. Nanang Miftah Fajari, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM/RSUD ULIN BANJARMASIN Februari 2019

LEMBAR PENGESAHAN

Responsi

Diferensiasi Diabetes Berdasarkan Pratofisiologi, Riwayat, dan Prognosis

Oleh: Hadi Prasetyo, S.Ked

NIM 1730912310052

Pembimbing: dr. Nanang Miftah Fajari, Sp.PD

Banjarmasin, Februari 2019 Telah setuju diajukan

………………………………………….. dr. Nanang, Sp.PD

Telah selesai dipresentasikan

………………………………………. dr. Nanang, Sp.PD

Diferensiasi Diabetes oleh Patofisiologi, Sejarah Alam, dan Prognosis

Asosiasi Diabetes Amerika, JDRF, Eropa-Asosiasi untuk Studi Diabetes, dan American Association of Clinical Endocrinologists mengadakan simposium penelitian, "Diferensiasi Diabetes oleh Patofisiologi, Sejarah Alam dan Prognosis ”pada 10-12 Oktober 2015. Para ahli internasional dalam genetika, imunologi, metabolisme, endokrinologi, dan sistem biologi membahas genetik dan lingkungan penentu risiko diabetes tipe 1 dan tipe 2 dan perkembangan,

serta

komplikasi.

Para

peserta

memperdebatkan

bagaimana

menentukan pendekatan terapi yang tepat berdasarkan patofisiologi penyakit dan tahap dan kesenjangan penelitian yang tersisa yang menghalangi pendekatan medis pribadi untuk diabetes untuk mendorong bidang untuk mengatasi kesenjangan ini. Penulis merekomendasikan struktur untuk stratifikasi data untuk menentukan fenotipe dan genotipe subtipe diabetes yang akan memudahkan perawatan individual. Meskipun algoritma terapi untuk diabetes mendorong individualisasi pendekatan (1), mereka sering diterapkan secara luas dalam keputusan perawatan dan penggantian, memperkuat pendekatan "satu untuk semua" (2). Namun, jika pendekatan individual berhasil (jika mereka meningkatkan morbiditas / mortalitas dan modalitas biaya), sistem perawatan kesehatan dibujuk untuk mengadopsi mereka. Misalnya, wawasan yang lebih baik tentang patofisiologi dari berbagai jenis kanker telah mengarah ke diagnosa khusus melalui alat dan terapi, yang secara dramatis peningkatan hasil (3). Pendekatan serupa seharusnya direalisasikan untuk diabetes. Banyak jalur berbeda, digerakkan oleh berbagai genetik dan faktor lingkungan, mengakibatkan hilangnya progresif massa sel-B pankreas (4,5) dan / atau fungsi (6) yang bermanifestasi secara klinis sebagai hiperglikemia. Begitu hiperglikemia terjadi, orang dengan semua bentuk diabetes beresiko untuk berkembang komplikasi yang sama (Gbr. 1), meskipun tingkat perkembangannya mungkin berbeda. Tantangan saat ini adalah mengkarakterisasi banyak jalur menuju disfungsi sel B atau kematian sel dan mengidentifikasi pendekatan terapeutik yang paling tepat target masing-masing jalan. Dengan meninjau bukti saat ini dan menyapa kesenjangan penelitian yang tersisa, kami bertujuan untuk mengidentifikasi subtipe dari diabetes yang mungkin terkait dengan tingkat diferensial perkembangan dan risiko komplikasi yang berbeda. Sebuah pendekatan pribadi untuk terapi

intensif untuk mencegah atau mengobati komplikasi spesifik dapat membantu menyelesaikan beban komplikasi diabetes, terutama pada mereka yang di risiko tertinggi. Gambar 1 — Faktor risiko genetik dan lingkungan memengaruhi peradangan, autoimunitas, dan stres metabolisme. Status ini memengaruhi massa sel-B dan / atau fungsi sedemikian rupa sehingga kadar insulin pada akhirnya tidak mampu merespons secara memadai terhadap tuntutan insulin, yang menyebabkan hiperglikemia tingkat yang cukup untuk mendiagnosis diabetes. Dalam beberapa kasus, faktor risiko genetik dan lingkungan dan interaksi gen-lingkungan dapat terjadi berdampak langsung terhadap massa dan / atau fungsi sel b. Terlepas dari patofisiologi diabetes, kadar glukosa darah tinggi kronis terkait dengan komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskular yang meningkatkan morbiditas dan mortalitas bagi penderita diabetes. Model ini memposisikan kerusakan sel b dan / atau disfungsi sebagai faktor umum yang diperlukan untuk semua bentuk diabetes.

PATOFISIOLOGI DIABETES Demografi Diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 berdampak berbeda populasi berdasarkan usia, ras, etnis, geografi, dan status sosial ekonomi. Diabetes Tipe 1 Antara tahun 2001 dan 2009, ada peningkatan 21% di jumlah remaja dengan diabetes tipe 1 di AS (7). Prevalensi meningkat pada tingkat; 3% per tahun secara global (8) Padahal diagnosis diabetes tipe 1 sering terjadi pada masa kanak-kanak, 84% orang yang hidup dengan diabetes tipe 1 adalah orang dewasa (9). Diabetes tipe 1 mempengaruhi pria dan perempuan sama (10) dan mengurangi harapan hidup oleh seorang diperkirakan 13 tahun (11). Diperkirakan 5–15% orang dewasa didiagnosis dengan diabetes tipe 2 sebenarnya memiliki diabetes tipe 1 atau diabetes autoimun laten orang dewasa (LADA) (12) Kaukasia Europoid memiliki prevalensi tertinggi diabetes tipe 1 di antara remaja A.S., mewakili 72% dari kasus yang dilaporkan. Kaukasia Hispanik mewakili 16%, dan kulit hitam non-hispanik mewakili 9% (7). Tingkat insiden dan prevalensi untuk diabetes tipe 1 bervariasi secara dramatis di seluruh dunia. Pada titik ekstrem, Cina memiliki kejadian 0,1 / 100.000 per tahun dan Finlandia memiliki insidensi 60 / 100.000 per tahun (13). Dengan beberapa pengecualian, kejadian diabetes tipe 1 berhubungan positif dengan jarak geografis utara khatulistiwa (13). Lebih dingin musim berkorelasi dengan diagnosis dan perkembangan diabetes tipe 1. Baik timbulnya penyakit dan penampilan autoimunitas tampaknya lebih tinggi di musim gugur dan musim dingin daripada di musim semi dan musim panas (14). Diabetes tipe 2 Di A.S., diperkirakan 95% dari hampir 30 juta orang yang hidup dengan diabetes memiliki diabetes tipe 2. Tambahan 86 juta memiliki prediabetes, menempatkan mereka pada posisi tinggi risiko terkena diabetes tipe 2 (9). Di antara asosiasi demografis untuk diabetes tipe 2 adalah usia yang lebih tua, ras /etnis, jenis kelamin laki-laki, dan status sosial ekonomi (9). Kejadian diabetes tipe 2 meningkat pada remaja, terutama di antara kelompok ras dan etnis dengan tidak proporsional risiko tinggi untuk mengembangkan diabetes tipe 2 dan komplikasinya: Indian Amerika, Afrika-Amerika, Hispanik / Latin, Asia, dan Kepulauan

Pasifik (9). Lebih tua usia sangat berkorelasi erat dengan risiko untuk mengembangkan tipe 2 diabetes. Lebih dari satu dari empat orang Amerika di atas umur 65 tahun menderita diabetes, dan lebih dari setengahnya dalam kelompok ini menderita prediabetes (9). Prevalensi tipe 2 diabetes di A.S. lebih tinggi untuk pria (6.9%) daripada untuk perempuan (5,9%) (15). Ada tingkat variabilitas yang tinggi untuk prevalensi diabetes tipe 2 di seluruh dunia. Asia Timur, Asia Selatan, dan Australia memiliki lebih banyak orang dewasa dengan diabetes daripada siapa pun di wilayah lain (153 juta). Amerika Utara dan Karibia memiliki tingkat prevalensi tertinggi, dengan 1/8 yang terkena dampak (8). Independen dari geografi, risiko pengembangan tipe 2 diabetes dikaitkan dengan status sosial ekonomi rendah. Rendahnya tingkat pendidikan meningkatkan risiko sebesar 41%, pekerjaan rendah meningkat sebesar 31%, dan tingkat pendapatan rendah meningkatkan sebesar 40% (16). Kesenjangan Penelitian Para ahli yang berkumpul sepakat bahwa upaya penelitian diperlukan untuk menentukan faktor penyebab yang menjelaskan korelasi antara demografi yang berbeda dan risiko variabel terkait untuk diabetes. Faktor-faktor yang terkait dengan ras / etnis dan geografi yang secara berbeda meningkatkan risiko diabetes tipe 1 dan untuk diabetes tipe 2 perlu didefinisikan. Untuk diabetes tipe 2, pendorong peningkatan risiko pada individu yang rendah status sosial ekonomi juga perlu ditetapkan.

Genetika Diabetes tipe 1 dan tipe 2 adalah penyakit poligenik di mana banyak varian umum, sebagian besar dengan efek berukuran kecil, berkontribusi terhadap risiko penyakit secara keseluruhan. Penyakit heritabilitas (h2), didefinisikan sebagai risiko relatif saudara kandung, adalah 3 untuk diabetes tipe 2 dan 15 untuk diabetes tipe 1 (17). Risiko seumur hidup mengembangkan diabetes tipe 2 adalah; 40% jika satu orang tua memiliki tipe 2 diabetes dan lebih tinggi jika ibu memiliki penyakit (18). Risiko untuk diabetes tipe 1 adalah; 5% jika orang tua memiliki tipe 1 diabetes dan lebih tinggi jika ayah memiliki penyakit (19). Diabetes dewasa-onset muda (MODY) adalah monogenik penyakit dan memiliki h2 tinggi; 50 (20). Mutasi dalam 1 dari 13 gen individu yang berbeda telah diidentifikasi menyebabkan MODY (21), dan diagnosis genetik dapat menjadi penting untuk memilih terapi yang paling tepat. Sebagai contoh, anak-anak dengan mutasi pada KCJN11 menyebabkan MODY harus diobati dengan sulfonilurea daripada insulin.

Diabetes Tipe 1 Prevalensi diabetes tipe 1 yang lebih tinggi diamati pada risiko genetik, dan tingkat identitas genetik dengan proband berkorelasi dengan risiko (22-26). Varian gen dalam satu lokus utama, antigen leukosit manusia (HLA) (27), memberi 50-60% risiko genetik untuk mempengaruhi pengikatan protein HLA ke peptida antigenik dan presentasi antigen ke sel T (28). Sekitar 50 tambahan gen secara individual berkontribusi terhadap efek yang lebih kecil (25,29). Kontributor ini termasuk varian gen itu memodulasi regulasi dan toleransi imun (3033), varian yang memodifikasi tanggapan viral (34,35), dan varian yang memengaruhi respons terhadap sinyal lingkungan dan fungsi endokrin (36), serta beberapa yang diekspresikan dalam sel-sel p pankreas (37). Pengaruh genetik pada pemicu autoimunitas terhadap pankreas dan perkembangan penyakit didefinisikan dalam kerabat (38,39). Bersama-sama, varian gen ini menjelaskan, 80% heritabilitas diabetes tipe 1. Epigenetik (40), ekspresi gen, dan profil RNA regulator (36) dapat bervariasi dari waktu ke waktu dan mencerminkan aktivitas penyakit, menyediakan pembacaan risiko yang dinamis. Varian genetik juga dapat mengidentifikasi pasien pada tingkat risiko yang lebih tinggi, memprediksi tingkat penurunan C-peptida, dan memprediksi respons terhadap berbagai terapi (41). Dengan pemahaman yang lebih baik terhadap profil pewarisan, mungkin menjadi mungkin untuk mewujudkan target baru untuk intervensi individual. Diabetes tipe 2 Sementara subset varian genetik terkait dengan diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 (42,43), kedua penyakit ini memiliki dasar genetik yang sangat berbeda, yang dapat dimanfaatkan menuju klasifikasi diabetes (44). Penelitian Asosiasi wide-genome telah mengidentifikasi lebih dari 130 varian genetik terkait dengan diabetes tipe 2, kadar glukosa, atau kadar insulin. Namun, varian ini menjelaskan kurang dari 15% dari heritabilitas penyakit (45-47). Ada banyak kemungkinan untuk menjelaskan sebagian besar heritabilitas diabetes tipe 2, termasuk heterogenitas penyakit, gen-gen interaksi, dan epigenetik. Kebanyakan varian tipe 2 adalah di daerah genomik bukan kode. Beberapa varian, seperti yang ada di KCNQ1, menunjukkan efek induk yang kuat (48) Ada kemungkinan bahwa anak-anak dari ibu yang membawa KCNQ1 dilahirkan dengan massa sel-b fungsional yang berkurang dan dengan demikian kurang mampu meningkatkan sekresi insulin mereka ketika terkena resistensi insulin (49). Lain bidang minat tertentu telah menjadi pencarian diabetes.diabetesjournals.org Skyler and Associates 243 varian langka yang melindungi dari diabetes tipe 2, seperti hilangnya

mutasi fungsi di SLC30A8 (50), yang bisa menawarkan potensi target obat baru untuk diabetes tipe 2. Sampai saat ini, bagaimanapun, peningkatan nilai prediktif varian genetik yang diketahui lebih dari risiko klinis klasik faktor (BMI, riwayat keluarga, glukosa) terbukti minimal pada diabetes tipe 2. Pesatnya perkembangan alat genetik molekuler dan penurunan biaya untuk sekuensing generasi berikutnya harus melakukan pembedahan pada kotak hitam genetika diabetes mungkin dalam waktu dekat, tetapi pada titik ini, terpisah dari profil yang membedakan antara tipe 1 dan tipe 2 diabetes dan sejumlah varian spesifik yang terbatas mengidentifikasi subkelompok kecil pasien (MODY), memiliki genetika tidak berhasil dalam membedakan lebih lanjut subclass dari diabetes. Kesenjangan Penelitian Setelah mempertimbangkan asosiasi genetik yang diketahui dengan risiko diabetes, konsensus dikembangkan bahwa lapangan belum di tempat di mana genetika telah memberikan tindakan informasi untuk memandu keputusan perawatan, dengan beberapa pengecualian penting, yaitu dalam MODY. Para ahli sepakat ada kebutuhan untuk menggunakan semakin mudah diakses dan teknologi yang terjangkau untuk lebih menyempurnakan pemahaman kita tentang bagaimana variasi genetik memengaruhi tingkat perkembangan diabetes dan komplikasinya. Ahli Komite juga menyoroti pentingnya penentuan dalam rangka subtipe fenotipik diabetes untuk menghubungkan asosiasi genetik spesifik dengan fenotipik ini subtipe. Jenis informasi ini diperlukan untuk kembangkan alat untuk memprediksi respons terhadap efek samping dari pendekatan terapi untuk diabetes pada pasien populasi. Pengaruh lingkungan Terlepas dari dasar-dasar genetik penyakit, namun Prevalensi diabetes tipe 1 dan tipe 2 meningkat secara global pada tingkat yang melampaui variasi genetik, menunjukkan bahwa faktor lingkungan juga memainkan peran kunci dalam keduanya jenis diabetes. Faktor lingkungan umum adalah terkait dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2, termasuk diet faktor, pengganggu endokrin dan lingkungan lainnya pencemar, dan komposisi mikrobioma usus. Di Selain peran mapan dalam diabetes tipe 2, obesitas dan resistensi insulin mungkin akselerator diabetes tipe 1. Sebaliknya, autoimunitas pulau terkait dengan kemungkinan pemicu lingkungan (mis., pola makan, infeksi) mungkin memiliki peran dalam subset orang yang didiagnosis dengan tipe 2 diabetes.

Diabetes Tipe 1 Tingkat ketidaksesuaian pada kembar, peningkatan kejadian global, varian dalam prevalensi geografis, dan asimilasi tingkat kejadian penyakit lokal ketika individu bermigrasi dari negara dengan insiden rendah hingga tinggi, semuanya mendukung lingkungan pengaruh pada risiko untuk mengembangkan diabetes tipe 1. Lebih lanjut, banyak bukti menunjukkan hal itu faktor lingkungan berinteraksi dengan faktor genetik dalam baik pemicu autoimunitas dan yang berikutnya perkembangan menjadi diabetes tipe 1. Mendukung ini interaksi genlingkungan adalah kenyataan bahwa sebagian besar subjek dengan haplotipe HLA risiko tinggi tidak berkembang diabetes tipe 1. Waktu pemaparan terhadap pemicu lingkungan mungkin juga kritis. Variabilitas usia saat onset penyakit menjadi rumit studi eksposur lingkungan, meskipun usia dini autoantibodi pulau terkait diabetes tipe 1 onset masa kanak-kanak menunjukkan bahwa lingkungan eksposur dalam beberapa tahun pertama kehidupan dapat menjadi kontributor. Di antara asosiasi lingkungan yang terkait dengan tipe 1 diabetes adalah infeksi enteroviral dan lainnya (51,52) dan mengubah komposisi mikrobioma usus (53). Itu waktu pajanan terhadap makanan termasuk sereal (54) dan nutrisi seperti gluten (55) dapat memengaruhi autoimunitas sel-b. Konsentrasi vitamin D serum yang rendah telah dikaitkan dengan diabetes tipe 1. Faktor risiko perinatal dan dosis beracun dari senyawa nitrosamin telah terlibat dalam asal-usul diabetes. Efek racun lingkungan apa pun pada diabetes tipe 1 butuh eksplorasi lebih lanjut. Studi tentang lingkungan kontribusi untuk diabetes tipe 1 kecil dan agak kontradiktif, menyoroti perlunya investigasi kolaboratif yang lebih besar seperti The Environmental Faktor Penentu Diabetes pada Muda (TEDDY) (56), yang bertujuan untuk mengidentifikasi agen infeksi, faktor makanan, dan faktor lingkungan lainnya yang memicu pulau autoimunitas dan / atau diabetes tipe 1. Diabetes tipe 2 Diabetes tipe 2 berkembang ketika sel-b gagal gagal mengeluarkan cukup insulin untuk memenuhi permintaan, biasanya dalam konteks peningkatan resistensi insulin. Sebagian kecil orang didiagnosis dengan diabetes tipe 2 juga memiliki bukti autoimunitas pulau kecil (57,58). Obesitas adalah faktor risiko utama untuk diabetes tipe 2 (59,60) dengan genetik dan lingkungan yang kompleks etiologi.

Resistensi insulin berkembang dengan penumpukan lemak ektopik di hati dan otot. Lemak juga dapat menumpuk di pankreas dan berkontribusi terhadap penurunan fungsi sel-b, peradangan pulau, dan akhirnya kematian sel-b (61). Tipe 2 diabetes terjadi pada berbagai tingkat BMI / komposisi lemak tubuh pada individu yang berbeda dan pada BMI lebih rendah untuk Orang Asia dan Amerika Asia (62). Untuk orang yang rentan, mungkin ada "ambang lemak" pribadi di mana ektopik akumulasi lemak terjadi, memperburuk resistensi insulin dan menghasilkan dekompensasi sel-b. Penurunan berat badan meningkatkan sensitivitas insulin di hati dan otot rangka (63) dan juga dapat mengurangi lemak pancreas akumulasi (64). Cacat sekresi insulin setidaknya sebagian reversibel dengan pembatasan energi dan penurunan berat badan pada prediabetes dan diabetes tipe 2 yang baru muncul (65). Sayangnya, sulit untuk membalikkan diabetes lama, bahkan dengan penurunan berat badan yang besar operasi bariatrik (66). 244 Diferensiasi Diabetes, Volume Diabetes 66, Februari 2017 Keduanya mengurangi waktu tidur dan menambah waktu tidur terkait dengan perkembangan obesitas dan diabetes. Apnea tidur obstruktif mengurangi waktu tidur dan tidur kualitas dan dikaitkan dengan diabetes tipe 2 dan sindrom metabolik. "Budaya 24 jam" modern mungkin mengurangi waktu tidur dan karenanya juga berkontribusi terhadap peningkatan risiko diabetes tipe 2. Dan sementara asosiasi dengan tambahan ada faktor lingkungan, belum ada hubungan sebab akibat langsung didefinisikan hingga saat ini. Kesenjangan Penelitian Ada korelasi yang jelas antara pengaruh lingkungan dengan risiko diabetes. Namun, para pakar yang berkumpul sepakat itu Diperlukan penelitian berbasis hipotesis untuk mendefinisikan langsung hubungan sebab akibat antara faktor lingkungan tertentu dan patofisiologi yang mengarah pada diabetes. Penelitian upaya perlu untuk mengatasi etiologi lingkungan tipe 1 diabetes dan menentukan kontribusi relatif mereka terhadap onset autoimunitas dan perkembangan menjadi simptomatik penyakit. Apakah ada peran sebab akibat langsung dari mikrobiota usus dalam patogenesis tipe 1 dan tipe 2 diabetes dan respons terhadap terapi perlu dilakukan ditentukan. Intervensi kesehatan masyarakat yang berhasil mengurangi tingkat konsumsi makanan padat energi dan / atau mengurangi waktu menetap dan menambah waktu yang dihabiskan di aktivitas fisik perlu dievaluasi untuk menentukan apakah mereka dapat mengurangi kejadian diabetes tipe 2 di sebuah tingkat populasi.

SEJARAH DAN PROGNOSIS ALAM Terlepas dari patofisiologi khusus dari suatu diabetes individu, karakteristik pemersatu sebagian besar diabetes adalah hiperglikemia akibat penghancuran atau disfungsi sel b. Ada kontinum dari disglycemia progresif dengan meningkatnya insufisiensi insulin lembur. Memahami sejarah alam terkait dengan massa sel b dan fungsi adalah kunci untuk pementasan penyakit dan mengidentifikasi di mana dan bagaimana intervensi terbaik dapat dilakukan untuk mencegah atau menunda perkembangan penyakit dan komplikasi. Massa dan fungsi sel-b Sedangkan diabetes tipe 1 hasil dari kekebalan yang dimediasi penghancuran sel-b dan diabetes tipe 2 terutama terkait dengan defek sekresi insulin spesifik glukosa, semakin banyak bukti tumpang tindih yang signifikan di seluruh wilayah spektrum diabetes. Misalnya, massa sel-b juga berkurang pada orang dengan diabetes tipe 2 (67). Di keduanya diabetes tipe 1 dan tipe 2, respons stres diinduksi oleh hiperglikemia dapat berperan dalam apoptosis sel-b (68). Perubahan fenotip sel-b terkait dengan hiperglikemia dapat mencerminkan dedifferensiasi selb yang penting bagi sejarah alami dan stadium diabetes (69). Jelas, jumlah atau penurunan fungsi sel-b yang tidak cukup pusat hiperglikemia dan komplikasi hilir diabetes. Memahami keadaan sel-b adalah kunci untuk mendefinisikan subtipe diabetes. Diabetes Tipe 1 Sekresi insulin abnormal dapat terjadi jauh sebelum diagnosis diabetes tipe 1 (70-73), dengan penurunan bertahap mulai setidaknya 2 tahun sebelum diagnosis dan percepatan proksimal terhadap diagnosis (74,75). Penurunan sensitivitas sel b terhadap glukosa (76) tampaknya terjadi pada jangka waktu yang sama. Sebagai respon insulin awal terputus-putus, respons insulin kemudian menjadi lebih besar, yang menunjukkan kemungkinan mekanisme kompensasi. Kerugian dipercepat dari respon insulin berlanjut ke postdiagnostic awal periode (77). Penurunan sekresi insulin selama beberapa tahun pertama setelahnya diagnosis telah digambarkan sebagai biphasic, lebih curam selama tahun pertama dibandingkan tahun kedua setelah diagnosis. Data juga menunjukkan bahwa tingkat penurunan lebih lambat dewasa (78). Hilangnya sekresi insulin dapat terus berlanjut tahun setelah diagnosis sampai sekresi insulin sedikit atau tidak ada sisa. Namun, kadar C-peptida yang rendah dapat dideteksi pada sebagian besar pasien setelah 30 tahun diabetes tipe 1 (79).

Kadar glukosa juga sering meningkat tahun sebelumnya diagnosis diabetes tipe 1 (8082). Bahkan di dalam rentang normal, kadar glukosa yang lebih tinggi merupakan prediksi tipe 1 diabetes (83). Ada fluktuasi glukosa yang luas selama perkembangan diabetes tipe 1 (84). Penanda metabolic perkembangan, seperti terjadinya disglikemia, dapat digunakan untuk lebih memprediksi onset diabetes pada individu yang berisiko (41,85). Skor risiko itu menggabungkan perubahan dinamis dalam glukosa dan C-peptida lebih lanjut meningkatkan prediksi (86,87). Diabetes tipe 2 Sekresi insulin yang rusak adalah pusat patofisiologi diabetes tipe 2. Untuk mempertahankan glukosa normal tingkat, sekresi insulin bervariasi dalam berbagai respons terhadap sensitivitas insulin. Hubungan antara sekresi insulin dan sensitivitas insulin adalah lengkung dan dinyatakan sebagai indeks disposisi. Orang dengan tipe 2 diabetes tidak dapat secara memadai meningkatkan sekresi insulin mengatasi resistensi insulin dan memiliki disposisi yang rendah indeks (88). Akibatnya, kadar insulin mutlak mungkin lebih tinggi pada subyek obesitas dengan diabetes tipe 2 yang resisten terhadap insulin daripada mereka dalam kontrol lean subyek yang sensitif insulin, mereka lebih rendah dari sesuai untuk tingkat resistensi insulin mereka. Fase pertama sekresi insulin, terutama sebagai respons terhadap stimulasi oleh glukosa, sangat terganggu atau hilang (89). Maksimal sekresi dan potensiasi insulin oleh hiperglikemia insulin tanggapan terhadap rangsangan nonglucose sangat berkurang (90), dan rasio proinsulin terhadap insulin (C-peptide) adalah diabetes tipe 2 tinggi (91). Seiring waktu, hiperglikemia cenderung menjadi lebih parah dan lebih sulit diobati. Sifat progresif dari diabetes tipe 2 ini biasanya disebabkan untuk kerusakan fungsi sel b yang sedang berlangsung. Sementara prediabetes dan diabetes didiagnosis oleh ambang batas absolut (92), disglikemia adalah suatu kontinum yang berkembang dari diabetes normal ke terbuka. Penapisan awal diabetes.diabetesjournals.org Skyler and Associates 245 menawarkan jendela

untuk perawatan yang dapat mencegah atau menunda perkembangan penyakit dan komplikasinya (93,94). Pada prediabetes, toleransi glukosa terganggu atau terganggu glukosa puasa menunjukkan kadar glukosa lebih tinggi dari normal tetapi tidak dalam kisaran diabetes (92). Saat ini, sebagian besar dokter tidak merawat pasien ini sepenuhnya kadar glukosa darah. Bahkan setelah mulai terapi pada diabetes jujur, intensifikasi terapi sering dilakukan tertunda (95–97), membuat orang terpapar hiperglikemia tahun (93). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa perawatan dengan perubahan gaya hidup atau pengobatan dapat mengurangi perkembangannya dari prediabetes ke diabetes (98,99). Selanjutnya secara klinis manfaat terapi dini telah ditunjukkan (100.101), dengan pengurangan retinopati dan kardiovaskular dan semua penyebab mortalitas (102). Bukti ini menunjukkan bahwa mengidentifikasi prediabetes pada tahap awal dan menjaga kadar glukosa mendekati normal bisa mengubah sejarah alam penyakit (93). Kesenjangan Penelitian. Konsensus kuat dari kelompok ini adalah yang utama cacat yang mengakibatkan hiperglikemia adalah sel-B tidak cukup fungsi angka dan / atau sel-b (dari berbagai etiologi). Dari pandangan b-sel-sentris ini, sangat penting untuk menentukan faktor etiologis apa yang menjadi dasar abnormal pola sekresi insulin pada diabetes tipe 1 dan tipe 2 diabetes. Biomarker dan alat pencitraan diperlukan untuk menilai massa sel-b dan kehilangan massa fungsional dan memantau perkembangan dan respons terhadap intervensi terapeutik. Titik di mana disfungsi sel b menjadi ireversibel perlu ditentukan. Basis molekuler untuk defek sekresi insulin spesifik glukosa dan peran dedifferensiasi sel-b pada diabetes tipe 1 dan pada diabetes tipe 2 perlu ditentukan. Sejauh mana dimana resistensi insulin berkontribusi terhadap glikemia dan komplikasi diabetes tipe 1 masih belum diketahui. Penelitian diperlukan untuk menentukan apakah peningkatan sel-b aktivitas, yang distimulasi oleh resistensi insulin, meningkatkan atau mempercepat lesi sel-b pada diabetes tipe 1 dan tipe 2 diabetes dan untuk mengidentifikasi mekanisme dimana sel-b dapat mengatasi lingkungan yang resistan terhadap insulin. Autoimunitas Autoantibodi yang bersirkulasi melawan insulin, asam glutamate decarboxylase (GAD), protein tirosin fosfatase IA-2, dan / atau transporter seng 8 dapat dideteksi sebelumnya diagnosis klinis diabetes tipe 1 (103). Sementara individu dengan positif autoantibodi tunggal sering kembali untuk negatif, pembalikan jarang terjadi pada orang dengan banyak autoantibodi (104). Saat ini, kami kekurangan biomarker yang memadai dan teknik pencitraan

untuk memantau suar autoantibodi, pemulihan, dan perkembangan menjadi diabetes tipe 1. Kehadiran dua atau lebih autoantibodi pulau pada anak-anak dengan risiko HLA genotipe atau dengan kerabat yang memiliki diabetes tipe 1 dikaitkan dengan 75% risiko terkena diabetes klinis dalam 10 tahun (105). Risiko bersifat inkremental dengan deteksi meningkatnya jumlah autoantibodi (105-107). A positif tes untuk setidaknya dua autoantibodi sekarang dianggap sebagai tahap diagnostik diabetes tipe 1 (Tabel 1) (41). Kehadiran autoantibodi pulau mencerminkan kekebalan yang mendasarinya Respon sel B dan sel terhadap antigen sel b. Respons autoimun untuk sel-b menyebabkan hilangnya massa dan fungsi sel-b dan timbulnya intoleransi glukosa, mewakili perbedaan berikutnya tahap sebelum timbulnya gejala klinis diabetes. Meskipun nilai prognostik autoimunitas yang kuat pada diabetes tipe 1, tidak ada strategi yang berhasil mencegah atau mengobatinya. HLA memberikan kerentanan yang kuat untuk pengembangan dua atau lebih autoantibodi pulau (108) Untuk pencegahan utama autoimunitas sel-B di anak-anak, data menunjukkan mungkin ada periode kritis dalam 2 tahun pertama kehidupan (109-111). Menariknya, autoantibodi terhadap GAD hadir di; 5% orang yang didiagnosis dengan diabetes tipe 2 (112). Dibandingkan dengan pasien antibodi negatif GAD dengan diabetes tipe 2, pasien ini memiliki BMI lebih rendah dan fungsi sel b residual. Selanjutnya, mereka membawa profil genetic lebih mirip dengan pasien dengan diabetes tipe 1 dan persyaratan sebelumnya untuk terapi insulin (112), menunjukkan bahwa diabetes autoimun pada orang dewasa mungkin sebenarnya menjadi bentuk diabetes tipe 1 yang menunjukkan perkembangan lambat terkait dengan usia onset kemudian. Kesenjangan Penelitian Kelompok yang berkumpul sepakat bahwa meskipun jelas peradangan dan autoimunitas menyebabkan kerusakan sel-b karakteristik diabetes tipe 1, lebih banyak informasi diperlukan untuk memahami patofisiologi dan perkembangan autoimunitas yang berhubungan dengan diabetes untuk berkembang pendekatan rasional untuk mencegah atau membalikkannya. Kita tidak memiliki pemahaman yang jelas apakah antigenik berbeda target, positif-antibodi tunggal, atau kontribusi lainnya faktor memiliki variabel prognostik, genetik dan lingkungan korelasi yang dapat digunakan untuk pengembangan dan penerapan yang lebih baik terapi pribadi sesuai tahapan. Molekul mekanisme dimana sel-b mati atau gagal di hadapan autoimunitas sel-b perlu ditentukan. Biomarker dan alat pencitraan diperlukan untuk

menentukan pengembalian atau stabil autoimunitas versus autoimunitas aktif atau flaring. Selanjutnya, tes spesifik dan sensitif yang tidak mahal untuk diidentifikasi diperlukan autoimunitas sel-b, untuk digunakan pada tingkat populasi luas dan di luar batas spesialisasi laboratorium. Terapi Selain dari insulin dan analog insulin, terapi untuk diabetes termasuk yang meningkatkan sekresi insulin yang merangsang kerja insulin, yang mengurangi hati dan produksi glukosa endogen, dan yang berdampak glikemia melalui mekanisme lain. Dengan pemahaman yang lebih baik patofisiologi dan sejarah alam berbagai subtipe diabetes dan menerapkan apa yang kita ketahui tentang mode aksi dan farmakogenomik yang ada terapi, kita bisa menerapkan pendekatan yang lebih baik untuk manajemen diabetes. Ada tubuh yang tumbuh bukti mengenai subset fenotipik dan genotipik mana pasien dengan diabetes merespon terbaik, atau resisten terhadap, terapi spesifik (113), termasuk sulfonilurea (114.115), metformin (116.117), thiazolidinediones (118.119), incretin terapi (120), dan inhibitor cotransporter natrium-glukosa 2 (SGLT2) (121.122). Diabetes Tipe 1 Orang dengan diabetes tipe 1 memerlukan terapi intensif, ditandai dengan pemberian insulin eksogen melalui berbagai suntikan harian dengan keduanya yang bekerja cepat insulin dengan makanan dan insulin basal, atau dengan kontinu infus insulin subkutan melalui pompa. Ada tidak ada perbedaan signifikan yang dapat digeneralisasikan dalam efikasi atau keamanan antara kedua pendekatan (123). Tujuan terapi insulin intensif adalah mempertahankannya mendekati konsentrasi glukosa normal sementara mungkin menghindari hipoglikemia. Untuk mencapai tujuan ini diperlukan individualisasi pengobatan dan target, yang juga dapat berubah dari waktu ke waktu dalam individu. The American Diabetes Association Target glikemik untuk orang dewasa adalah HbA1c, 7%. Namun, pertimbangan keadaan individu sangat penting. Pediatrik pasien direkomendasikan untuk menargetkan, 7,5%, sedangkan orang dewasa yang mampu melakukannya dengan aman harus menargetkan, 6,5% (92). Persiapan analog insulin kerja panjang dan kerja pendek dengan lebih banyak profil tindakan waktu yang dapat diprediksi miliki telah dikembangkan, memungkinkan pasien untuk mencapai lebih fisiologis pengiriman insulin dan, oleh karena itu, kontrol glukosa lebih ketat

dengan efek samping yang lebih sedikit. Teknologi untuk pemantauan mandiri glukosa darah dan pemantauan glukosa terus menerus miliki maju dalam beberapa tahun terakhir dan menjadi lebih tersebar luas. Pemantauan glukosa berkelanjutan memungkinkan pasien untuk memvisualisasikan perubahan kadar glukosa dan penjahit perawatan mereka secara real time (124). Analog amylin pramlintide disetujui untuk digunakan sebagai tambahan untuk insulin pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang belum tercapai tujuan glikemik meskipun terapi insulin dioptimalkan. Pramlintide menurunkan glukosa postprandial (125), dengan demikian membaik kontrol glikemik keseluruhan, dan itu memiliki sederhana tetapi signifikan efek penurunan berat badan. Namun, pramlintide ditambahkan ke insulin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia (126.127). Sejumlah agen saat ini disetujui untuk pengobatan diabetes tipe 2 juga telah diselidiki untuk digunakan pada diabetes tipe 1, termasuk inhibitor a-glukosidase (128.129), thiazolidinediones (130–132), metformin (133), agonis reseptor peptida 1 (GLP-1) glucagon (134.135), inhibitor dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) (136), dan SGLT2 inhibitor (137.138). Keuntungan dari agen ini pada diabetes tipe 1 tidak mapan, dan penggunaan akhirnya pada populasi ini akan bergantung pada demonstrasi lebih lanjut tentang kemanjuran dan keamanan. Diabetes tipe 2 Ada banyak agen sekarang tersedia untuk mengobati hiperglikemia pada diabetes tipe 2, dengan berbagai mekanisme tindakan dan penargetan komponen patofisiologis yang berbeda penyakit. Banyak agen tidak selalu mampu mencapai kontrol yang memadai kecuali mereka mulai lebih awal dalam perkembangan penyakit atau digunakan dalam kombinasi (metformin, inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, GLP-1 agonis reseptor, reseptor teraktifasi proliferator peroksisom g agonis). Keterbatasan dalam keberhasilan ini mungkin sebagian karena fakta bahwa agen ini sering dimulai setelah fungsi sel b atau massa memburuk di luar a tingkat kritis atau efek terbatasnya pada sekresi insulin. Banyak orang dengan diabetes tipe 2 akhirnya membutuhkan terapi insulin, yang mencerminkan tipe 2 lama diabetes dan fungsi sel-B sangat berkurang tetapi juga kemungkinan termasuk individu yang secara perlahan mengalami kemajuan diabetes autoimun dengan onset dewasa (LADA) atau lainnya bentuk diabetes yang ambigu. Usia. Data dari uji coba terkontrol secara acak pada orang dengan diabetes tipe 2 di bawah usia 18 tahun atau lebih usia 65 tahun langka. Efek menguntungkan dari ketat kontrol glukosa pada komplikasi membutuhkan waktu bertahun-tahun terwujud (139.140). Target kontrol glukosa

seharusnya disesuaikan dengan harapan hidup, kerapuhan, usia biologis, dan situasi sosial bukan hanya usia kalender. Target HbA1c dalam populasi ini perlu disesuaikan saat menggunakan agen yang menyebabkan efek samping seperti hipoglikemia. Namun, hiperglikemia jelas perlu diatasi hindari komplikasi akut diabetes dan katabolic negara bagian (141). Komorbiditas: Gangguan Ginjal. Gangguan ginjal adalah komplikasi diabetes yang umum. Ini juga merupakan diabetes.diabetesjournals.org Skyler and Associates 247 komorbiditas independen, sangat sering disebabkan oleh vascular komplikasi pada orang dengan diabetes tipe 2. Terapeutik pilihan menjadi lebih terbatas karena kontraindikasi (mis., metformin) atau kebutuhan akan ginjal yang baik berfungsi untuk kemanjuran (mis., SGLT2 inhibitor), meninggalkan banyak pasien dengan terapi insulin saja (142). Target untuk kontrol glukosa pada populasi dengan gangguan ginjal mungkin perlu disesuaikan, karena gangguan ginjal juga predisposisi hipoglikemia (143). Penggunaan HbA1c adalah juga bermasalah pada orang dengan gangguan ginjal karena berkurangnya kelangsungan hidup sel darah merah, penggunaan erythropoietin, modifikasi hemoglobin (mis., karbamilasi), dan mekanis penghancuran sel darah merah pada dialisis (144). Komorbiditas: Komplikasi Kardiovaskular. Kardiovaskular komplikasi memerlukan pendekatan multifaktorial, termasuk kontrol tekanan darah dan lipid. Hipoglikemia terkait untuk aritmia dan kematian pada orang dengan riwayat kejadian kardiovaskular (145). Namun, ketika agen melakukannya tidak menyebabkan hipoglikemia dapat digunakan, kontrol glukosa yang ketat harus dicari. Agen seperti inhibitor DPP-4 (146-148) dan agonis reseptor GLP-1 (149) telah terbukti aman di populasi ini. Beberapa agen, seperti pioglitazone (150) dan metformin (151), bahkan mungkin kardioprotektif. Empagliflozin (152) dan liraglutide (153) berkurang mortalitas kardiovaskular dan semua penyebab lebih dari 2,5-5 terapi bertahuntahun pada pasien dengan risiko tinggi kardiovaskular penyakit. Nefropati adalah faktor risiko yang diakui untuk kardiovaskularkomplikasi, terutama pada diabetes tipe 1 (143). Berat. Untuk menghindari komorbiditas dan komplikasi yang terkait dengan obesitas, manajemen berat badan harus menjadi prioritas pada semua pasien, terlepas dari BMI. Penurunan berat badan bisa dicapai dengan intervensi gaya hidup, memilih glukoselowering obat yang mempromosikan penurunan berat badan, dan menggabungkan farmakoterapi obesitas atau bedah bariatrik di Indonesia pasien yang sesuai (154).

Kesenjangan Penelitian Sementara upaya penelitian dan pengembangan selama beberapa terakhi dekade telah menyebabkan tersedianya beberapa kelas bar obat-obatan dan formulasi insulin baru da metode pengiriman, kami masih kurang memiliki pemahaman yang jela dari pendekatan ideal untuk memilih perawatan yang tepa rejimen untuk individu tertentu. Dengan lebi karakterisasi mendalam dari patofisiologi da riwayat alami subtipe diabetes ditambah dengan farmakogenomik terapi baru dan yang ada, kita bisa mulai mengembangkan pendekatan yang lebih personal untuk diabetes pengelolaan. Beberapa area dapat segera diatasi. Ini termasuk melakukan uji klinis pada rentan dan kekurangan populasi, termasuk orang tua dan anak-anak, yang sangat penting untuk memvalidasi berbasis bukti yang lebih tepat perawatan dalam populasi ini. Studi memeriksa aplikasi terapi imun yang tepat dalam kombinasi (berurutan atau bersamaan) untuk menargetkan sel-b respons imun spesifik, radang pulau, dan banyak lagi imunoregulasi global yang rusak sangat penting. Untuk tipe 2 diabetes, penggunaan awal kombinasi glucoselowering agen perlu dipelajari. Untuk orang dengan diabetes yang kelebihan berat badan atau obesitas, studi diperlukan untuk menentukan apakah obat penurun berat badan dan bariatrik pembedahan dapat digunakan untuk mendukung pengobatan diabetes tujuan. Komplikasi Kontrol glikemik intensif dapat mengurangi komplikasi diabetes (140.155). Bahkan, dalam beberapa dekade sejak penelitian ini pertama kali dipublikasikan, tingkat mikrovaskuler dan makrovaskuler komplikasi diabetes dan kematian akibat hiperglikemia krisis telah menurun secara substansial (156). Namun, komplikasi diabetes tetap menjadi yang terbesar ancaman kesehatan bagi orang yang hidup dengan diabetes. Upaya penelitian untuk mengidentifikasi variabel klinis dan biomarker itu menunjukkan adanya atau perkembangan komplikasi dapat mengarah pada pemahaman risiko yang lebih baik dan membantu mengidentifikasi individu yang mungkin mendapat manfaat dari terapi tertentu untuk mengurangi dampak diabetes. Diabetes Tipe 1 Patofisiologi yang mendasari mendorong peningkatan risiko komplikasi kardiovaskular pada diabetes tipe 1 tetap tidak jelas. Ini sebagian terkait dengan nefropati dan muncul berbeda dari patofisiologi kardiovaskular komplikasi diabetes tipe 2 (157). Perawatan intensif diabetes

tipe 1 dengan insulin sering menyebabkan berat badan mendapatkan. Bersamaan dengan peningkatan populasi dalam insiden obesitas, banyak orang dengan diabetes tipe 1 miliki mulai menunjukkan

fitur

obesitas

dan

sindrom

metabolik,

kemungkinan

meningkatkan

perkembangan kardiovaskular penyakit. Rekomendasi pengobatan saat ini untuk manajemen faktor risiko kardiovaskular dominan berasal dari penelitian tentang diabetes tipe 2 atau populasi itu tidak membedakan tipe diabetes. Faktor risiko harus dipantau dan dirawat di diabetes tipe 1 untuk target yang disarankan, tetapi penelitian diperlukan untuk menentukan perbedaan dalam patofisiologi risiko kardiovaskular pada diabetes tipe 1 dan untuk mengidentifikasi terapi yang tepat untuk mengurangi risiko. Penyakit ginjal memprediksi penyakit kardiovaskular di Indonesia orang dengan diabetes tipe 1 (143) dan dikaitkan dengan pengembangan mikrovaskuler dan makrovaskuler tambahan komplikasi seiring waktu. Penderita diabetes tipe 1 menunjukkan tanda-tanda pengerasan arteri prematur yang lebih jauh berlebihan pada mereka yang menderita nefropati diabetik. Ada kecenderungan genetik untuk nefropati diabetic yang memuncak pada durasi 1014 tahun diabetes tipe 1 (158). Dataran tinggi risiko setelah durasi 15 tahun, dan kejadian mikroalbuminuria cocok dengan pola ini (Kelompok Studi FinnDiane, pengamatan tidak dipublikasikan). Itu insidensi puncak makroalbuminuria dan ginjal tahap akhir penyakit tertinggal 10 hingga 15 tahun di belakang penampilan mikroalbuminuria. Perkembangan menjadi penyakit ginjal stadium akhir adalah terkait dengan usia onset dan durasi diabetes (159). Seks perempuan tampaknya bersifat protektif jika usia onset terjadi selama atau setelah pubertas. Faktor serupa mempengaruhi risiko 248 Diferensiasi Diabetes Diabetes Volume 66, Februari 2017 dan perkembangan retinopati diabetik. Glukosa intensif kontrol secara signifikan mengurangi risiko diabetes perifer neuropati dan neuropati otonom kardiovaskular di Indonesia diabetes tipe 1 (160). Rata-rata variabilitas HbA1c dan HbA1c lebih tinggi pada orang yang berkembang menjadi penyakit ginjal diabetik (161). Itu dengan lebih banyak komponen sindrom metabolik memiliki lebih banyak penyakit ginjal dan HbA1c lebih tinggi. Seseorang dengan diabetes tipe 1 jauh lebih mungkin untuk mengembangkan ginjal diabetes penyakit jika saudara kandung dengan diabetes tipe 1 memilikinya. Risikonya nefropati diabetik pada diabetes tipe 1 empat kali lipat lebih tinggi pada anak-anak yang ibunya menderita diabetes tipe 1 dibandingkan mereka yang tanpa orang tua dengan diabetes (162), menunjukkan peran epigenetik dalam

perkembangan ginjal penyakit. Metabolit urin telah diidentifikasi itu menyoroti kemungkinan keterlibatan disfungsi mitokondria pada penyakit ginjal diabetik (163). Diabetes tipe 2 Sebagian besar penderita diabetes tipe 2 juga memiliki komponen metabolik nonhiperglikemik sindrom (164), termasuk hipertensi, hiperlipidemia, dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. Metabolisme ini fitur saling terkait dan harus dipertimbangkan secara kolektif. Pengurangan faktor risiko berganda sangat penting. Metabolisme lipoprotein sering tidak normal pada nefropati diabetik, tetapi strategi pengobatan untuk menghindari penyakit kardiovaskular di populasi ini tidak jelas. Statin tampaknya tidak efektifuntuk mencegah penyakit kardiovaskular pada orang dengan endstage penyakit ginjal (165.166). Setelah menggunakan statin, fibrat mungkin tidak bermanfaat untuk mencegah penyakit kardiovaskular dalam hal ini populasi tetapi mungkin memiliki manfaat mikrovaskuler melalui tindakan anti-inflamasi (167). Ada yang cukup bagus data yang menunjukkan bahwa penyerapan kolesterol lebih tinggi pada diabetes, menunjukkan bahwa ezetimibe mungkin memiliki efek unik pada diabetes (168.169). Risiko penyakit kardiovaskular meningkat secara substansial ketika estimasi laju filtrasi glomerulus turun di bawah ini 45 mL / menit / 1,73 m2. Mikroalbuminuria tidak selalu karena nefropati diabetik (170), tetapi merupakan penanda peradangan yang mengindikasikan kebocoran pembuluh darah dan meningkat risiko kardiovaskular. Albuminuria telah digunakan sebagai penanda nefropati diabetik selama tiga dekade. Namun, kekuatannya terbatas. Ini bervariasi 25-30% setiap hari di individu (171–174). Ini sementara dan pasien bisa kembali ke albuminuria normal tanpa pengobatan. Menariknya, tanda tangan metabolomik urin penyakit ginjal diabetes serupa pada orang dengan tipe 1 dan diabetes tipe 2 (163). Biomarker yang baru diidentifikasi seperti adiponektin urin dan nekrosis tumor serum faktor-a reseptor 1 mungkin merupakan prediktor nefropati yang lebih baik dari tingkat ekskresi albumin; Namun, mereka membutuhkanevaluasi yang lebih besar dalam studi prospektif. Kontrol glikemik yang ketat adalah satu-satunya strategi yang diketahui mencegah atau menunda perkembangan neuropati perifer, dan neuropati otonom jantung mungkin bahkan sama lebih penting dalam kaitannya dengan mortalitas kardiovaskular(175) Namun, uji klinis acak menentukan target yang tepat kurang. Hasil untuk kardiovaskular penyakit dan kematian telah beragam studi.

Kesenjangan Penelitian Para pakar yang berkumpul sepakat bahwa sarana untuk menentukan dimana individu dengan diabetes akan berkembang komplikasi masih belum jelas. Upaya penelitian diperlukan untuk menggambarkan mekanisme yang mendasari pembangunan komplikasi pada diabetes tipe 1 dan diabetes tipe 2 dan mengidentifikasi perbedaan di antara mereka. Misalnya, kontribusi genetika untuk pengembangan komplikasi pada populasi spesifik perlu ditentukan. Keuntungan dari skrining dan perawatan dini untuk mengontrol kadar glukosa pada orang dengan diabetes presimptomatik pada perkembangan komplikasi juga perlu dinilai. Dalam beberapa kasus, data mendukung pengobatan saat ini rekomendasi diambil dari populasi yang juga heterogen untuk cukup mewakili subtype diabetes. Misalnya, rekomendasi perawatan saat ini untuk manajemen komplikasi kardiovaskular sebagian besar berasal dari data diabetes tipe 2 atau populasi yang tidak membedakan antara diabetes mengetik. Dengan demikian, data untuk mendukung target berbasis bukti harus dihindari Komplikasi kardiovaskular pada diabetes tipe 1 diperlukan. Ada juga beberapa masalah yang ditargetkan yang perlu ditangani sekitar komplikasi spesifik untuk memberikan informasi yang lebih baik pengobatan. Misalnya, karena asosiasi yang tidak meyakinkan, percobaan diperlukan untuk menentukan apakah fibrat mampu memodifikasi riwayat alami retinopati dan, jika jadi, dengan mekanisme apa. Mengingat keterbatasan arus prediktor perkembangan penyakit ginjal, biomarker yang lebih baik dibutuhkan. Akhirnya, pemahaman yang lebih baik bagaimana komplikasi diabetes mempengaruhi satu sama lain dan bagaimana mereka mempengaruhi pendekatan pengobatan diperlukan. Ini menggarisbawahi kebutuhan untuk studi yang membandingkan efektivitas strategi berbeda untuk kontrol glukosa dalam subpopulasi dengan komorbiditas. KESIMPULAN Diabetes saat ini secara luas diklasifikasikan sebagai tipe 1, tipe 2, kehamilan, dan sekelompok "sindrom spesifik lainnya." Namun, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa ada populasi individu dalam kategori luas ini yang memiliki subtipe penyakit dengan etiologi yang jelas itu dapat dikarakterisasi secara klinis (mis., LADA, MODY). Perkembangan ini menunjukkan bahwa mungkin, dengan penelitian yang lebih lanjut, kami mendekati titik di mana itu akan mungkin untuk mengkategorikan diabetes secara lebih tepat cara yang dapat menginformasikan keputusan perawatan individu.

Karakterisasi perkembangan penyakit jauh lebih banyak dikembangkan untuk diabetes tipe 1 daripada untuk diabetes tipe 2. Studi kerabat tingkat pertama dari penderita diabetes tipe 1 menunjukkan bahwa kehadiran dua atau lebih persisten autoantibodi adalah prediktor klinis yang

hampir

pasti

hiperglikemia

dan

diabetes.

Tingkat

perkembangan

diabetes.diabetesjournals.org Skyler and Associates 249 tergantung pada usia timbulnya antibodi, jumlah antibodi, spesifisitas antibodi, dan titer. Glukosa yang meningkat dan kadar HbA1c secara substansial mendahului onset klinis diabetes, membuat diagnosis layak sebelum timbulnya ketoasidosis diabetikum. Tiga tahap berbeda dari diabetes tipe 1 dapat diidentifikasi (Tabel 1) dan berfungsi sebagai kerangka kerja untuk penelitian masa depan dan pengambilan keputusan peraturan (41). Jalan menuju kematian sel b dan disfungsi kurang terdefinisi dengan baik, tetapi kekurangan sekresi insulin sel-b dalam wajah hiperglikemia tampaknya menjadi penyebut yang umum. Skema klasifikasi masa depan untuk diabetes akan kemungkinan fokus pada patofisiologi yang mendasarinya Disfungsi sel-b dan stadium penyakit seperti yang ditunjukkan berdasarkan status glukosa (normal, terganggu, atau diabetes). Baru-baru ini, Semua Penderita Diabetes Baru di Scania (ANDIS) studi melaporkan lima subtipe berbeda diabetes pada dasar pengelompokan klinis, berbasis darah, dan genetic informasi pada pasien yang baru didiagnosis di Swedia (176). Yang penting, subtipe diabetes ini tampaknya berbeda terkait dengan risiko komplikasi tertentu. Itu peneliti mengkonfirmasi pengelompokan dan hubungan yang serupa di antara pasien di Finlandia. Model ini mewakili yang terkenal contoh pendekatan yang, dengan informasi tambahan, dapat disempurnakan dalam populasi yang lebih beragam untuk mulai berkembang klasifikasi yang bermakna berdasarkan karakteristik klinis, demografi, dan biomarker baru untuk penyakit risiko, perkembangan, dan komplikasi pada populasi yang bijaksana. Kesenjangan penelitian kritis yang tersisa saat ini mencegah realisasi obat presisi yang benar bagi orang-orang dengan diabetes. Para penulis telah menguraikan beberapa di antaranya kesenjangan utama (Tabel Tambahan 1) dan panggilan untuk diabetes komunitas riset untuk menjawab pertanyaan terbuka ini lebih memahami mekanisme genetika dan molekuler diabetes dan komplikasinya, tentukan fenotipe dan genotipe subtipe diabetes, dan gunakan pemahaman ini dalam pengembangan dan penerapan terapi untuk mencegah dan mengobati diabetes dan komplikasi.

Memahami jalur untuk kehilangan massa sel-b dan fungsi adalah kunci untuk mengatasi semua bentuk diabetes dan menghindari komplikasi diabetes; Oleh karena itu, kesenjangan dalam area topik ini disorot sebagai prioritas khusus di antara banyak area kritis yang masih harus diselidiki. Dengan mengatasi kesenjangan penelitian yang dicatat, kita akan menjadi mampu lebih menyempurnakan model dan membuat perbedaan yang berarti untuk tahap diabetes.