Cours1-2-3

Notion d’hérédité

O.DESCHAUX

Références

Neurosciences par Purves-Augustine-Fitzpatrick chez DeBoeck Université Psychobiologie par Rozenzweig-Leiman-Breedlove chez DeBoeck Université

2009-2010

Laboratoire de Neurobiologie Comportementale Faculté des Sciences Parc Valrose 06108 Nice cedex 2 France

Des gènes au comportement par Plomin-Defries chez DeBoeck Université Introduction biologique à la psychologie

Exemples de variabilité génétique

Plan

Caryotype - Chromosome Hérédité Exemples de maladie génétique

Monohybridisme Dihybridisme Liée au sexe Gènes liés

L’ADN Cycle cellulaire Mitose - méiose

1

Exemple chez la souris

Chez le poulet Engraissement en 40-42 jours

Activité motrice en open-field 1 génération tous les 3 mois Permet de mesurer l’émotivité

Année

1965

1975

1985

1999

Poids (g)

1540

1560

1670

2140

Activité motrice

générations

Rappels sur la cellule

Noyau de cellule somatique humaine

23 paires de chromosomes = 46 chromosomes

22 paires identiques = autosomes

1 paire XX ou XY = hétérochromosomes

Eucaryote: cellule dont le noyau est individualisé.

2

Le nombre de chromosomes est variable selon l'espèce: Chien………………….78 Chat………………...…38 Rat………..……………42

Caryotype humain

Caryotype humain

Le caryotype d'un individu est la chromosomique complète d'un individu.

représentation

Classement par paires, par ordre de taille décroissante et en fonction de la position du centromère. Les hétérochromosomes (ou gonosomes) sont les chromosomes sexuels. L'examen du caryotype permet de découvrir les anomalies chromosomiques.

3

Le chromosome

Centromère Bras Télomère

Le chromosome

Le centromère (ou constriction primaire) : Région de rétrécissement au niveau de laquelle les 2 chromatides ne sont pas séparées. Les bras : Le centromère divise chaque chromatide en 2 régions: les bras, qui peuvent être égaux (de même longueur) ou inégaux. Les télomères : Extrémités des chromatides (il a y donc 4 télomères par chromosome métaphasique et 2 par chromosome anaphasique)

Différentes formes de chromosomes

Chromosome métacentrique (A): le centromère divise la chromatide en 2 bras égaux (il est en position médiane) Chromosome acrocentrique ( B et C) : le centromère divise la chromatide en 2 bras inégaux: un bras court P, un bras long Q Chromosome télocentrique (D) : le centromère se confond avec le télomère (le bras P est tellement réduit qu'on ne l'observe pas)

4

L'HEREDITE MENDELIENNE

le père fondateur de la génétique 1843, Mendel est reçu au noviciat du monastère de Brno ; il sera ordonné prêtre en 1848. Entre à l’Université de Vienne en 1851

Définitions Un locus est la position spécifique d’une séquence d’ADN sur un chromosome. Souvent employé pour définir l’emplacement d’un gène sur un chromosome.

Mendel installe un jardin expérimental et met sur pied le plan d’expériences visant à expliquer les lois de l’origine et de la formation des hybrides.

Le phénotype, c'est l'apparence de l'individu, sa physiologie, son comportement.

Travaille sur des pois comestibles présentant des caractères dont chacun peut se retrouver sous deux formes différentes, aisément identifiables : forme et couleur de la graine, couleur de l’enveloppe, forme et couleur de la gousse….

Le caractère est l'expression phénotypique du gène. Un caractère peut présenter différents aspects.

L'HEREDITE MENDELIENNE

Phénotype

Génotype

Caractère Couleur des yeux

Allèles

Le génotype est l'ensemble des gènes d'un individu.

Les allèles sont les différents états du gène qui diffèrent au niveau de la composition chimique de la molécule d'ADN.

bleu (b)

b

Marron (M)

M

l’un ou l’autre sur un même locus

5

Homozygote-Hétérozygote

X X -M

-M

X X -M

-b

L'HEREDITE MENDELIENNE

Homozygote Dominant

Marron

Hétérozygote

Marron

Petits pois Pisum sativum Travaux de G. Mendel Biométrie

X X -b

-b

Homozygote Récessif

Races pures

Statistiques

Bleu Contemporain de Darwin

L'HEREDITE MENDELIENNE

Monohybridisme

Monohybridisme

P

(L) x (r)

F1

100 % (L)

F2

races pures L/L et r/r

75 % (L) + 25 % (r)

6

♂

Monohybridisme

L'HEREDITE MENDELIENNE

L/L x r/r

(L) L/r x (L) L/r

L

L

r

L/r (L)

L/r (L)

r

L/r (L)

L/r (L)

♀

♂

L

r

L

L/L (L)

L/r (L)

r

L/r (L)

r/r (r)

♀

100 % (L)

3/4 (L) + 1/4 (r)

loi 1 de Mendel

L'HEREDITE MENDELIENNE Rétro-croisement ou Backcross

Le croisement entre deux variétés pures ne différant que par un seul caractère donne naissance à un génération F1 homogène, constituée d'hybrides tous semblables entre eux et ressemblant à un type parental.

P

(L) x (r) races pures

loi 2 de Mendel

F1

100 % (L)

A la deuxième génération, les caractères parentaux récessifs réapparaissent inchangés d'où la notion de pureté des facteurs héréditaires.

F2

50 % (L) + 50 % (r)

x (r)

7

L'HEREDITE MENDELIENNE

Les groupes sanguins

Backcross

A B O (H)

(L) L/r x (r) r/r 1901 Landsteiner ♂

L

r

r

L/r (L)

r/r (r)

r

L/r (L)

r/r (r)

♀

Trois antigènes A, B et H sur les hématies Le locus situé sur le chromosome 9 humain Les allèles A et B sont codominants et l'allèle O est récessif

(A) = (B) > (O)

Les groupes sanguins : variations géographiques

Les groupes sanguins

Fréquence du groupe sanguin O (populations indigènes).

Génotypes

Phénotypes

Fréquence*

A/A, A/O et O/A

(A )

45 %

B/B, B/O et O/B

(B )

9%

A/B et B/A

(AB)

3%

O/O

(O )

43 %

* Population caucasoïde

 Fréquence très élevée chez les amérindiens  Fréquence la plus basse en Europe de l’est et en Asie

Fréquence de l’allèle A (populations indigènes).  Fréquence la plus élevée chez les européens, les aborigènes d’Australie et les populations du nord du Canada  Fréquence très basse chez les indiens d’Amérique du Sud et d’Amérique centrale

8

Ex Antigène-Anticorps

Les groupes sanguins : variations géographiques

Groupe (O)

Fréquence de l’allèle B (populations indigènes)

H

Groupe (B)

Groupe (A)

H

H

Groupe (AB)

H A

 L’allèle B est le moins fréquent des allèles A,B,O

A

 Il est quasi-absent chez les amérindiens et les aborigènes d’Australie.

B

B

 Sa fréquence la plus élevée se trouve en Asie

Les groupes sanguins

Les groupes sanguins

Ce n’est pas une bonne méthode de recherche de paternité Phénotypes

Antigènes

Génotypes

(A)

A

A/A et A/O

Mère (O)

Enfant (O)

(B)

B

B/B et B/O

O/O

O/O

A et B

A/B

H

O/O

(AB) (O)

Père (?) A/O ou B/O ou O/O

(A) ou (B) ou (O)

Du phénotype, on ne peut pas toujours déterminer le génotype

9

Détermination des groupes sanguins

Les groupes sanguins

Chaque sang est testé par des anticorps anti-A et anti-B

Présence d’antigènes A, pas d’antigènes B  groupe A Pas d’antigènes A, présence d’antigènes B  groupe B Présence d’antigènes A et d’antigènes B  groupe AB Pas d’antigènes A, ni d’antigènes B  groupe O

Groupes sanguins (A) (B) (AB) (O)

Anticorps secrétés anti-B anti-A pas d'anticorps anti-A et anti-B

Les individus (O) sont des donneurs universels. Les individus du groupe (AB) sont des receveur universels.

QCM

Le système Rhésus

Un individu de groupe sanguin: (A) possède des anti-corps anti-A (A) possède des anti-corps anti-B

1940 Wiener et Levine Exemple de Monohybridisme, bras court du Chr 1

(AB) ne possède pas d'anti-corps anti-A et anti-B

2 phénotypes: (Rh+) > (rh-)

(O) exprime à la surface du globule rouge des antigènes de type A et B

Chez les caucasoïdes, 85 % des sujets sont (Rh) positif et 15 % (Rh) négatif. (Rh+)

Rh+/Rh+ ou Rh+/rh-

(rh-)

rh-/rh-

10

Le système Rhésus Anémie hémolytique du nourrisson Nécessite un immunisation de la mère (rh-) contre (Rh+) soit de façon physiologique soit par un avortement, une amniocentèse, une césarienne, une rupture de grossesse extra-utérine…

Mère (rh-) rh-/rh-

Père (Rh+) Rh+/ Rh+ Rh+/rh-

100 % risque (Rh+) 50 % risque (Rh+)

Traitement

Le dépistage de l'immunisation est obligatoire pendant la grossesse pour les femmes Rhésus négatives au 2eme, 6eme, 8eme et 9eme mois. En cas de dépistage d’anticorps anti-Rh+, il faut : - réaliser une surveillance clinique ; - réaliser une surveillance biologique maternelle: mesure des anticorps bimensuelle voire hebdomadaire, - réaliser une surveillance fœtale par échographie bimensuelle - en cas d’atteinte fœtale, le traitement dépend du terme de la grossesse: accouchement prématuré ( après 34-35 semaines d’aménorrhée) ou transfusions érythrocytaires in utero de globules rouges Rh négatifs .

Danger pour le second enfant

Rappels

Notion d’hérédité

O.DESCHAUX

2009-2010

Laboratoire de Neurobiologie Comportementale Faculté des Sciences Parc Valrose 06108 Nice cedex 2 France

Lors de la reproduction sexuée, un individu ne transmet que la moitié de son patrimoine génétique

Phénotype

Génotype

Caractères

Gènes

Marron

Allèles

11

Homozygote-Hétérozygote

X X

Rappels

Homozygote Dominant

Marron

X X

Hétérozygote

Marron

X X

Homozygote Récessif

Bleu

-M

-M

-M

-b

-b

-b

Hérédité autosomique dominante

P

(L) x (r)

P (L) x (r) races pures

F1

100 % (L)

F1

F2

75 % (L) + 25 % (r)

F2

100 % (L)

x (r)

50 % (L) + 50 % (r)

Hérédité autosomique dominante Un individu atteint a forcément un parent atteint. Un individu sain n’a pas de risque de transmettre la maladie.

(M) > (s)

Homme sain

Femme saine

Déficits sensoriels: surdités, maladies ophtalmologiques Maladies neurologiques: neurodégéneratives (maladie de Huntington, Chr 7) Neurofibromatose

(M) > (s)

(M) M/M M/s

(s) s/s

12

Hérédité autosomique dominante

La transmission s’effectue sans saut de génération.

Hérédité autosomique dominante Un individu atteint a 100 ou 50 % de risque de transmettre la maladie à ses enfants.

(M)

(M)

M/M

M/s

100 % de risque

50 % de risque

La neurofibromatose de type-l (NFM l)

La neurofibromatose de type-l (NFM l)

ou maladie de Recklinghausen

ou maladie de Recklinghausen

Maladie génétique fréquente : elle touche de 1/3 000 à 1/4 000 individus. Responsable de tumeurs de la peau et du tissu nerveux.

Affection autosomique dominante dont le gène est localisé sur le bras long du chromosome 17.

Code pour une protéine cytoplasmique : la neurofibromine.

La majorité des individus affectés avaient un QI compris entre les scores bas et moyens.

13

Hérédité autosomique récessive

Hérédité autosomique récessive

La transmission s’effectue souvent avec un saut de génération.

Un individu atteint a 100 % de risque de donner le gène muté à chacun de ses enfants (S) > (m)

(S) > (m) Mucoviscidose Maladies de l'hémoglobine (thalassémies, drépanocytose) Surdités, cécités La plupart des maladies métaboliques

Hérédité autosomique récessive

Un individu atteint peut avoir ses deux parents sains. Ses parents sont dits: porteurs sains.

(m) m/m

(S) S/m

(S) S/S

100 % de risque

50 % de risque

0 % de risque

(M) > (s)

(S) > (m)

Absence de saut de génération

Saut de génération

Tout individu atteint a au moins 1 parent atteint

Au moins un individu atteint a ses 2 parents sains

14

L'HEREDITE MENDELIENNE

L'HEREDITE MENDELIENNE

Dihybridisme

Dihybridisme

Etude de deux caractères portés par des chromosomes différents Graines Lisses et à cotylédons Jaunes

En sachant que:

P

(L)(J) x (r)(v) races pures

F1

100 % (L)(J)

X Graines ridées et à cotylédons vert

Lisse > ridé

et

Jaune > vert

(L) > (r) et (J) > (v)

F2

L'HEREDITE MENDELIENNE

9/16 (L)(J) + 3/16 (L)(v) + 3/16 (r)(J)+ 1/16 (r)(v)

Détermination des gamètes

Dihybridisme F1

100 % (L)(J) L/r J/v

P

(L)(J) x (r)(v) races pures

F1

100 % (L)(J)

L/L J/J x r/r v/v

XX L

L/r J/v

r

X X J

v

4 gamètes possibles

L, J

L, v

r, J

r, v

15

En F2 ♂

♀

L, J

L, v

loi 3 de Mendel r, J

r, v

L, J

L/L J/J (L) (J)

L/L J/v (L) (J)

L/r J/J (L) (J)

L/r J/v (L) (J)

L, v

L/L J/v (L) (J)

L/L v/v (L) (v)

L/r J/v (L) (J)

L/r v/v (L) (v)

r, J

L/r J/J (L) (J)

L/r J/v (L) (J)

r/r J/J (r) (J)

r/r J/v (r) (J)

r, v

L/r J/v (L) (J)

L/r v/v (L) (v)

r/r J/v (r) (J)

r/r v/v (r) (v)

Système HLA (Human Leucocytes Antigen). Plusieurs gènes (36) situés sur le bras court du chromosome 6.

Le croisement entre deux variétés (races pures) différant entre elles par deux caractères conduit en F1 à des hybrides tous semblables entre eux et semblables à l'un des parents porteur des caractères dominants.

En F2, se produit une disjonction des caractères ou ségrégation indépendante des caractères avec production de deux nouvelles variétés résultant d'une recombinaison aléatoire des caractères parentaux.

L’ hérédité liée au sexe Les travaux de Morgan (vers 1915)

Nombreux allèles pour chaque gène 6 milliards de combinaisons alléliques possibles Pratiquement impossible de trouver 2 individus identiques à l'exception des vrais jumeaux.

Morgan a utilisé la Mouche du vinaigre ou Drosophile pour faire ses recherches.

Pour les greffes, ce sont les frères et sœurs qui sont susceptibles de présenter le génome le plus proche du malade.

16

L’ hérédité liée au sexe

L’ hérédité liée au sexe

Le premier mutant de Morgan était une Drosophile aux yeux blancs. Phénotype sauvage

Phénotype mutant

Morgan a croisé son mâle mutant aux yeux blancs avec une femelle homozygote pour les yeux rouges.

F1 : Tous avaient des yeux rouges

R

b

Donc, le type sauvage devait être dominant par rapport au type mutant.

L’ hérédité liée au sexe

L’ hérédité liée au sexe Gène récessif porté sur X

Morgan a ensuite laissé la F1 se croiser. ♂

♀

Xm

Y

Le rapport phénotypique de la F2 était 3/4 et 1/4.

XS

Xs/Xm ♀(S)

Xs/ Y ♂ (S)

Mais!!! Les individus aux yeux blancs étaient tous des mâles!!

XS

Xs/Xm ♀(S)

Xs/ Y ♂(S)

17

L’ hérédité liée au sexe Gène récessif porté sur X

Les chromosomes sexuels portent des gènes de nombreux caractères qui ne sont pas sexuels.

♂

Xs

Y

XS

Xs/Xs ♀(S)

Xs/ Y ♂(S)

Xm

Xs/Xm ♀(S)

Xm/ Y ♂(m)

♀

L’ hérédité liée au sexe

L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur X

Gène dominant porté sur X

♂

Xm

Y

XS

Xs/Xm ♀(S)

Xs/ Y ♂(S)

Xm

Xm/Xm ♀(m)

Xm/ Y ♂(m)

♀

♂

Xs

Y

XS

Xs/Xs ♀(s)

Xs/ Y ♂(s)

XM

XM /Xs ♀(M)

XM / Y ♂(M)

♀

18

L’ hérédité liée au sexe

L’ hérédité liée au sexe

Gène récessif porté sur Y

Gène dominant porté sur Y

♂

♀ X

X

X

Ym

X/X ♀(S)

X/ Y m

X/X ♀(S)

X/ Y m

♂(m)

♂ (m)

Corpuscule de Barr

♂

♀

YM

X

X/X ♀(s)

X/ Y M

X

X/X ♀(s)

X/ Y M

♂(M)

♂(M)

Si présence d'un corpuscule de Barr dans les cellules

Composant du noyau des cellules somatiques Présent uniquement chez les femelles de mammifères

X

sexe femelle test de féminité pour les épreuves sportives

Découvert en 1948 par le Dr Murray Barr au Canada. C'est de l'hétérochromatine sexuelle localisée contre la face interne de l'enveloppe nucléaire Il correspond à l'un des deux chromosomes X inactivé

Élimination de tricheurs

Élimination de vraies malades, femmes au caryotype anormal (XY au lieu de XX).

Abandon du test

19

L’hémophilie

Exemple de la skieuse allemande Erika Schinegger

Médaille d’or aux championnats du monde de ski alpin en 1966 devant Marielle Goitschel

L'hémophilie est une maladie hémorragique héréditaire due au déficit d'une protéine de coagulation.

Deux ans plus tard, elle échoue au test de Barr. Elle est XY.

Cette maladie se transmet de façon héréditaire de père en fille et de mère en fils.

Elle souffrait en fait de pseudo-hermaphrodisme masculin et possédait des testicules intra-abdominaux. Après plusieurs opérations, la skieuse est devenue Erik Schinegger et en 1988 il rendit sa médaille à Goitschel.

L'incidence en est de 1 à 2 pour 10 000 naissances mâles (environ 5000 hémophiles en France).

Gène situé sur l’extrémité du bras long du chromosome sexuel X

L’hémophilie

Il existe deux types d'hémophilie : - hémophilie A, la plus fréquente (85 % des cas), due à un déficit en facteur VIII.

L’hémophilie

Décrite 2 siècles av JC

Le mot hémophilie a fait son apparition sous la plume de Hopff, en 1828.

- hémophilie B (15 % des cas) due à un déficit en facteur IX. Souvent dite maladie des rois

20

L’hémophilie

Rappels

Notion d’hérédité P

(L) x (r)

P (L) x (r) races pures

F1

100 % (L)

F1

O.DESCHAUX

2009-2010

Laboratoire de Neurobiologie Comportementale Faculté des Sciences Parc Valrose 06108 Nice cedex 2 France

F2

75 % (L) + 25 % (r)

F2

100 % (L)

x (r)

50 % (L) + 50 % (r)

21

L'HEREDITE MENDELIENNE

Gènes portés sur X

Dihybridisme

P

(L)(J) x (r)(v) races pures

F1

100 % (L)(J)

F2

Selon le sens du croisement, on n ’obtient pas les mêmes résultats

Male rouge x femelle blanche



Male blanc x femelle rouge

9/16 (L)(J) + 3/16 (L)(v) + 3/16 (r)(J)+ 1/16 (r)(v)

Le daltonisme

Le daltonisme est un trouble héréditaire de la vision

Il existe des tests qui permettent de déceler ces anomalies de la vision : ce sont les 37 tests d’Ichihara, créés en 1917. En voici trois :

Absence totale de fonctionnement d’une catégorie de cônes. Cela touche 8% des hommes et seulement 0.45% des femmes

Le sujet atteint ne distingue pas toutes les couleurs.

22

Le daltonisme

Gènes liés

Le gène du daltonisme est récessif et situé sur le chromosome sexuel X. - un homme sain a pour génotype X+/Y Étude de deux gènes (ou plus) portés sur le même chromosome

- un garçon daltonien a pour génotype Xd/Y

(A,B) - une femme saine a pour génotype X+/X+ ( elle ne peut pas dans ce cas transmettre la maladie ) - une femme porteuse saine a pour génotype X+/Xd ( elle peut alors transmettre l’anomalie et avoir un fils daltonien )

Gènes liés- Pas de crossing over (a,b)

(A,B)

A

a

a

a

B

b

b

b

A

a

a

B

b

b

a

B

b

Définition du crossing over

Le crossing-over est une recombinaison réciproque entre deux chromosomes homologues au cours de la méiose. Il permet l'échange d ’allèles entre chromosomes et participe ainsi à la diversité génétique.

A

a

a

a

B

b

b

b

(A,B)

A

(a,b)

23

Gènes liés- Crossing over (A,B)

Distance entre gènes

(a,b)

A

a

a

a

B

b

b

b

A

a

Soit les gènes liés A B / a b, si on réalise le backcross suivant :

AB/ab

a

Descendance :

b b

B

ab/ab (A b),

(a B)

Nombre d'individus:

(A B), (a b), n1,

n2

n3,

n4

Exemple numérique:

55

55

5

5

A

a

a

a

A

a

D = ( Nbe de recombinants / Nbe total) x 100

b

B

B

b

b

b

D = (10/120) x 100 = 12 CentiMorgan

(a,B)

(A,b)

Distance entre gènes

Ex.

x

Limites du calcul de la distance entre gènes

Si la fréquence de recombinaison est: entre le gène A et B = 23% entre le gène A et C = 17% entre le gène B et C = 6% 23 cM

A

17 cM

C

6 cM

L'unité de 1 CM est égale à un taux de recombinaison de 1% entre 2 gènes.

B

Sur de grands chromosomes, la distance calculée entre 2 gènes suffisamment éloignés n'est pas égale mais inférieure à la somme des distances calculées entre les gènes intermédiaires. Cette discordance est due au fait qu'il peut se produire simultanément 2 crossing-over entre 2 gènes éloignés. Dans ce cas, les allèles peuvent conserver leur combinaison parentale Par conséquent, dès que la distance entre deux gènes est égale ou supérieure à 12 centimorgans, il faut s'attendre à ce que l'estimation directe soit sous-estimée.

24

Epistasie et Hypostasie

Epistasie et Hypostasie Ex: groupes sanguins ABO (H)

Deux gènes agissent sur le même caractère phénotypique Groupe (O) Certains gènes peuvent masquer la manifestation d’autres gènes

Gène modificateur

Groupe (A)

Groupe (B)

Groupe (AB)

Epistasique H

H

H

H A

Hypostasique

Gène dominé

A

B

B

Epistasie et Hypostasie Ex: groupes sanguins ABO (H)

Allèle H dominant Locus H:

Locus I:

Allèle h récessif

Synthèse Antigène de base H Pas synthèse Antigène de base H

Allèle I-A dominant

Groupe (A)

Allèle I-B dominant

Groupe (B)

Allèle i récessif

Groupe (O)

Groupe (AB)

Un gène qui occupe un locus donné peut agir sur l’expression phénotypique d’un autre gène qui occupe un autre locus.

Si h/h, le groupe sanguin sera (O), phénotype Bombay

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(C) > (n)

Pléiotropie

Gris: présence obligatoire de C et N. C/? et N/ ?

Un gène agit en même temps sur plusieurs caractères (morphologiques et fonctionnels)

Marron: C/? et n/n

Ex chez la Drosophile: la mutation club Cette mutation entraîne des ailes chiffonnées, tête aplatie, petits yeux et une torsion latérale du thorax et de l’abdomen

Blanc: obligatoirement c/c

Ex chez l’Homme: syndrome de Meckel Syndrome polymalformatif: polydactylie, malformations organiques rénales….

Exemple de Pléiotropie

Exemple de Pléiotropie

L'anémie falciforme ou drépanocytose ou cyclémie

est due à une mutation de l'hémoglobine HbA en HbS (l'acide glutamique en position 6 de la chaine  est remplacé par la valine), les deux allèles sont codominants. mutation pléiotrope car: la synthèse d'une molécule d'hémoglobine différente. modification de la forme des hématies qui prennent une forme dite "en faucille".

Les sujets HbS / HbS présentent une anémie grave, ce génotype est létal. Les sujets hétérozygotes HbS / HbA présentent un phénotype intermédiaire, l'anémie est moins prononcée, mais par contre, la malformation des hématies entraîne une certaine résistance au paludisme. Les individus homozygotes HbA / HbA sont sensibles au paludisme, s’ils ne sont pas traités dès leur naissance ils meurent en bas âge.

26

Exemple de Pléiotropie

Mutations génétiques

HbS / HbA x HbS / HbA

Parents:

Descendants : HbS / HbS, HbS / HbA, HbA / HbA 1/4 létaux

1/2

1/4

0

2/3

1/3

proportions caractéristiques de la létalité.

- Au niveau du gène

- Au niveau de la structure du chromosome

- Au niveau du nombre de chromosome

loi de Hardy-Weinberg

Mutations génétiques

Croisement de 2 hétérozygotes (monohybridisme)

Au niveau de la structure du chromosome

génération n % de gamètes A = Fa

% de gamètes B = Fb

Fa + Fb = 1

loi de Hardy-Weinberg

génération n + 1

Rappel: Dans une grande population, si les gamètes se rencontrent au hasard et qu'aucune sélection ne s'effectue sur ces gamètes ou sur leurs descendants alors les fréquences des différents allèles restent constantes au cours des générations.

et

♂

A

B

A

A/A

A/B

B

A/B

B/B

♀

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loi de Hardy-Weinberg % d'individus A/A

% d'individus A/B = 2 x Fa x Fb

= Fa2

% d'individus B/B = Fb2

50% de gamètes A

100% de gamètes A

100% de gamètes B

50% de gamètes B

Fan+1 = Fa2 + 1/2 (2 x Fa x Fb)

Donc les fréquences alléliques restent constantes d'une génération à l'autre.

Fbn+1 = Fb2 + 1/2 (2 x Fa x Fb)

Fan+1 = Fa2 + (Fa x Fb) Fan+1 = Fa2 + (Fa x (1-Fa)) Fan+1 = Fa2 + Fa - Fa2 Fan+1 = Fa

Fbn+1 = Fb

Mutations génétiques

Il n'y a donc pas de disparition du polymorphisme sous les hypothèses de répartition aléatoires des gamètes. Si des variations de ces fréquences sont observées au cours des générations dans une population cela veut dire que des mécanismes supplémentaires à la répartition simple au hasard des gamètes sont en action. En effet, si du polymorphisme existe au sein des populations c'est qu'il a été créé. Il existe donc des mécanismes qui permettent l'apparition de polymorphisme. Il s'agit de mutations.

Duplications

Au niveau de la structure du chromosome

Duplications

Les duplications sont des répétitions de segments chromosomiques de longueur variable.

Inversions Délétions Isochromosomes Translocations

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Inversions

La translocation

Une inversion est un changement de structure impliquant une ou plusieurs lésions suivie d’une rotation de 180° d’un segment chromosomique.

Transfert d’un segment de chromosome sur un autre chromosome non homologue. Si les 2 chromosomes non-homologues échangent leurs segments, on parle de translocation réciproque.

Inversion paracentrique lorsqu’elle n’implique pas le centromère Inversion péricentrique quand elle inclut le centromère.

Délétion

Les délétions Syndrome du " cri du chat " : délétion 5pFréquence : 1/50 000 Chez le nourrisson

Cri caractéristique: « miaulement » dû à un larynx hypophasique. Visage lunaire Débilité

Télomérique

Interstitielle

Anneau

Chez le grand enfant Visage étroit QI < 20. Peuvent vivre jusqu’à l’age adulte

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Isochromosomes

Exemples de maladies génétiques Au niveau du nombre de chromosome

Les isochromosomes sont les chromosomes qui ont deux fois le même bras. soit deux bras longs - q, soit deux bras courts - p.

Anomalies du nombre d’autosomes

Anomalies du nombre de chromosomes sexuels

Aberration chromosomique Monosomie Peu d’informations car généralement létale Aucune monosomie autosomique complète n’est compatible avec la vie (mais on connaît de nombreux syndromes associés à des délétions partielles). Souvent confondue avec une délétion

Syndrome de Down

1856 Dr John Langdon Down décrit le « mongolisme » Parle actuellement de trisomie 21 ou maladie de Down

La + fréquente des aberrations chromosomiques 1/700 à 1/1000 naissances Risque de naissance augmente avec l’age des parents

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Syndrome de Down

Syndrome de Down 1976: Jackson, North & Thomas Liste de 25 signes physiques et anatomiques

Syndrome de Down

Malformations des membres et du tronc

- de 5 signes

+ de 13 signes

personne normale

personne atteinte

Syndrome de Down 1959 Lejeune, Gautier et Turpin montre un chr 21 surnuméraire

Retard psychomoteur QI = 55 Troubles du comportement

90 % des cas: erreur de distribution des chr avant la fécondation

Non héréditaire car généralement pas de reproduction 45 ans signe de démence type Alzheimer (présence bêta-amyloïde)

Toutes les cellules du corps ont 3 chromosomes 21.

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Syndrome de Down

Trisomie 13 Syndrome de Pateau

5 %: mosaïsme: erreur de distribution durant la seconde division cellulaire. Cellules à 3 chr 21 et cellules à 2 chr 21

5 %: translocation: souvent sur les paires 14-15 et 21-22 Ex: un chr 14 auquel est accroche un chr 21 3 « doses » de chr 21 mais un nombre normal de chr.

1/5000 naissances pas de différence suivant le sexe survie très courte Syndrome malformatif évocateur : Microcéphalie Microphtalmie - Gueule de loup : bec de lièvre, fente palatine Hexadactylie Anomalies viscérales

Trisomie 18 Syndrome d'Edward 1/8000 naissances - 4 filles / 1 garçon

Les individus trisomiques pour les chromosomes 13 et 18 ont

Mortalité in utero +++. Survie courte

jours.

Dysmorphie cranio-faciale Chevauchement des doigts Pieds en piolet Malformations cardiaques

des anomalies si graves que l'enfant ne survit que quelques

On trouve également des aneuploïdes pour les autres chromosomes, mais généralement uniquement chez les foetus, qui avortent spontanément.

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Syndrome de Turner

Formule: 45 Chr, dont X

Exemples de pathologies liés à un nbe anormal de chromosomes sexuels. Syndrome de Turner Syndrome du super-homme

Femme stérile, Malformations viscérales, syndrome dysmorphique, problème endocrinien - Seule monosomie non létale

Syndrome de Klinefelter

- 0,4/% naissances de filles

Syndrome du triple X

- 99% des monosomies X avortent précocement

Syndrome du superhomme XYY

Syndrome de Klinefelter

Epidémiologie: 1 / 1 000 garçons. Clinique: souvent non détecté: phénotype normaux; grande taille. la fertilité peut être réduite; descendance normale. léger retard mental possible; impulsivité, violence et troubles caractériels fréquents

1942, Klinefelter syndrome associant : gynécomastie, atrophie testiculaire, azoospermie donc mâle stérile 1959, Jacobs et Strong donne la formule 47, XXY 1 à 2 pour 1000 naissances masculines Problème d’élocution et de compréhension du langage

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Syndrome du triple X

Exemples de maladies génétiques mutation d’un gène autosomique

1/500 à 1/1000 naissance féminine

La phénylcétonurie (PCU) Syndrome de Prater-Willi

les deux X supplémentaires sont inactivés

femme fertile, gonades et phénotypes normaux dans la majorité des cas.

La phénylcétonurie (PCU)

1 nouveau né sur 10 000.

Pathologie récessive à gène unique (chr 12)

Maladie de Huntington gonosomique Le syndrome de l'X fragile Le syndrome de Lesch-Nyhan La myopathie de Duchenne

Changements de comportement et de performance observés quelques heures après un repas riche en protéines absorbés par un patient phénylcétonurique : nervosité fatigabilité troubles de la concentration difficultés à mémoriser difficultés à effectuer des tâches complexes

Retard mental et des problèmes neurologiques en l'absence de traitement dès les premières semaines de vie par destruction neuronale.

La baisse des taux de phénylalanine permettra parfois une rapide normalisation des performances.

Absence d'une enzyme, la phénylalanine hydroxylase, qui convertit l'acide aminé

Epilepsie, hyperactivité, anxiété, dépression, voire tremblements excessifs peuvent aussi être des symptômes de complications tardives, dues à des taux trop élevés.

essentiel qu'est le phénylalanine en un autre acide aminé, la tyrosine.

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Syndrome de Prader-Willi un enfant sur 10 000 à 30 000 naissances environ anomalie du chromosome 15 (délétion 15 q11-q13) dès la naissance: hypotonie marquée et difficulté à téter A l'adolescence: attrait exagéré pour la nourriture, source d'une prise de poids importante et qui peut prendre une allure d'obésité. les troubles caractéristiques du SPW s'accentuent avec l'âge Présence non obligatoire d’un retard mental généralement modéré Hypo-développement des organes sexuels.

Maladie de Huntington

Maladie de Huntington

1872 Dr George Huntington (depuis le grand père) Apparition graduelle de troubles comportementaux et cognitifs: Débute vers 40 – 60 ans, décès en 10 à 20 ans. Touche 1 personne sur 5000 en France Transmission autosomique dominante Maladie neurodégénérative, avec destruction du caudé et du putamen: - Altération de l’humeur - Détérioration de la mémoire - Mouvements brusques et brefs sans but apparent

Gène mutant IT5 (bras court du chr 4: 4p16.3) Segment instable d’ADN Répétition du triplet CAG codant pour la glutamine Individu normal: 15 à 34 répétitions Individu malade: 42 à plus de 66 répétitions Plus la répétition est élevée, plus la maladie est sévère.

- Absence d’ataxie, de paralysie et de déficit des fonctions sensorielles

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la chorée de Huntington

la chorée de Huntington

Au 16e siècle, exécution de femmes accusées d’être possédées par le démon

La maladie de Huntington provoque la destruction des neurones du noyau caudé et du

(probables victimes de la chorée de Huntington)

putamen (= striatum). La destruction du noyau caudé provoque un élargissement du 3e ventricule

Dans ces grandes lames histologiques, l’atrophie du striatum est très facile à observer (gauche = patient, droit = témoin, * = noyau caudé.

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la chorée de Huntington

la chorée de Huntington

Dans les conditions normales, les neurones du cortex fabriquent et envoient vers le striatum un facteur de survie. Ce facteur serait véhiculé par une protéine, la huntingtine. Chez les malades, la huntingtine est anormale et les neurones du striatum ne reçoivent plus le facteur de survie dont ils ont besoin : ils meurent. (travaux du groupe de Saudou à Orsay,

En orange : individus malades

2004)

la chorée de Huntington

Le syndrome de l'X-fragile

Les traitements •

•

•

C’est génétique, – donc traitement impossible, mais… – Dépistage • Conseil génétique familiale – Si un parent est atteint => 50% de risques • Dépistage présymptomatique ou anténatale par PCR ? – Nécessite une analyse poussée des motivations » Et une capacité de prise en charge psychologique – Anténatal : Utile que en cas de volonté d’IVG en cas positif… Traitement symptomatique – Atténuation des mouvements involontaires : Antagonistes DA – Dépression et irritabilité : Anti-dépresseurs Accompagnement de soutien – Kinésithérapie – Psychologie – Ergothérapie

Ce syndrome est caractérisé par l'association de particularités physiques, comportementales et cognitives (retard apprentissage du langage, comportement autistique). Les particularités physiques incluent un aspect du visage, évolutif avec l'âge. Cette dysmorphie faciale est associée à une hyperlaxité ligamentaire, et, chez les garçons, à un macro-orchidisme.

Le syndrome de l'X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire

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Le syndrome de l'X-fragile 1 pour 4000 garçons et 1 pour 8000 filles. + de 15 000 personnes atteintes en France La plupart des garçons atteints ont un QI inférieur à 50, les filles de 70 à 85. mutation d'un gène FMR1 situé sur le bras long du chromosome X caractérisée par l'expansion d'une séquence CGG répétée. (individu normal 6 à 50 et malade 50 à 200 répétitions) Arrêt de la synthèse d’une protéine impliquée dans le développement des connections neuronales.

Le syndrome de Lesch-Nyhan

maladie récessive liée à l'X. Les mères sont porteuses de l’anomalie qu’elles transmettent seulement aux garçons. Un enfant sur 100 000 Le déficit d’une enzyme en hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransférase (HPRT). Forts taux d'urate dans le sérum et d'acide urique dans l'urine retard mental et auto-mutilation compulsive

Pas de traitement actuel

Le syndrome de Lesch-Nyhan

Le SLN se manifeste entre 3 et 6 mois par une tendance à l'automutilation avec autophagie, par morsures au niveau des lèvres, de la langue et des doigts.

Myopathie de Duchenne 1860 par le docteur Duchenne, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou myopathie de Duchenne Très répandue 1 garçon sur 3500 à la naissance. Transmission récessive liée au chromosome X : seuls les garçons sont atteints et les femmes sont porteuses.

Les enfants atteints ne peuvent malheureusement pas la réprimer et sont bien conscients de leur trouble. Il ne s'agit pas d'un trouble psychiatrique primitif mais d'une véritable atteinte cérébrale liée à la maladie.

Affecte l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles squelettiques, muscle cardiaque et muscles lisses).

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Myopathie de Duchenne

QCM La myopathie de Duchenne:

Affaiblissement de la ceinture pelvienne (dès 2-3 ans). Le torse est rejeté en arrière, la démarche est dandinante avec une difficulté à monter les escaliers.

O atteint plus les hommes que les femmes

Perte de la marche entre 10 et 13 ans. L'évolution vers une aggravation et une généralisation de l'atteinte musculaire, y compris des muscles lisses et cardiaques. A partir de l'adolescence, l'assistance respiratoire devient nécessaire.

O le gène de la maladie est localisé sur X O le gène de la maladie est localisé sur Y O le gène de la maladie est localisé sur un autosome

Absence d'une protéine des fibres musculaires: la dystrophine qui est codée par le gène DMD. Ce gène a été identifié en 1986, la dystrophine a été découverte en 1987.

Dépistage des anomalies chromosomiques :

Dépistage des anomalies chromosomiques : biopsie de villosités choriales

l’amniocentèse

Réalisable à partir de la 8e

seringue hypod.

semaine de la grossesse. Une canule est introduite

semaine de la grossesse.

dans le vagin jusqu'à l'utérus,

utérus

cellules foetales

Suite au prélèvement de 20-30

sous contrôle échographique

ml de liquide, les cellules

ou

recueillies

d'aspirer quelques villosités.

sont

mises

en

culture pendant 2 à 3 semaines afin d’augmenter leur nombre et de réaliser un caryotype.

McGrawHill Companies Inc.

sonde de l’échographe

Réalisable à partir de la 14e

liquide amniotique

Le

endoscopique,

afin

nombre de cellules

prélevées étant élevé, il n’est pas nécessaire de faire une culture de longue durée. Les résultats sont obtenus 2-3 jours après le prélèvement.

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HÉRÉDITE MITOCHONDRIALE

Il existe un ADN extra nucléaire dans nos cellules. ADN mitochondrial : ADN circulaire de 16 kb, 37 gènes codant pour 13 protéines, des ARN ribosomiques, et des ARN de transfert

Avec un code différent du code universel (!) Les mitochondries sont présentes dans l' ovocyte (en très grand nombre) : --> hérédité non mendélienne: hérédité purement maternelle.

A LA SEMAINE PROCHAINE

Il existe des maladies héréditaires dues à des gènes mitochondriaux défectueux: Atrophie optique de Leber - Myopathies mitochondriales - Syndrome de Pearson ....

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