Caso Emocromatosi

Medicina Interna 1 Paolo Emilio Manconi 2007

CASO CLINICO

QUESTIONI DI CUORE... ...e non solo! CASO CLINICO

MARZO 2006 Entra in Reparto la Signora G.M., 64 aa. Il quadro clinico è caratterizzato da stato confusionale, anoressia e oligoanuria da circa 24 ore.

Anamnesi Prossima Diabete mellito tipo II Mielodisplasia in trattamento emotrasfusionale Scompenso cardiaco congestizio, Fibrillazione atriale cronica

TERAPIA DOMICILIARE Furosemide 25 mg: 1/2 cp/die Sintrom 4 mg: 1 cp i gg dispari; ½ cp i gg pari Actrapid 8U a colazione e pranzo, Actraphane 30/70: 12U cena.

ESAME OBIETTIVO Sensorio obnubilato, cute calda, pallida e disidratata, grave ipotensione arteriosa con polso radiale assente, modica stasi polmonare, ortopnea, addome teso e dolente con importante epatomegalia, succulenza degli arti inferiori e turgore giugulare severo.

ESAMI EMATOCHIMICI ALL’INGRESSO • Hb: 7.8 g/dl; • GR: 2.37 106/mm3; • Hct: 22.8%; • MCV: 96.1 μ3; • MCH: 32.9 pg; • MCHC: 34.3 g/dl; • GB: 4700 mm3 (N 73.3%, L 19.2%, M 6.9%, E 0.1%, B 0.5%); • PLT: 127000. • VES: 2.

• Protidogramma elettroforetico: albumina 66.11%, alfa1 1.72%, alfa2 6.64%, beta 8.48%, gamma 17.05%. • Sottopopolazioni linfocitarie CD4/CD8 ratio: 3.91 • Markers HBV e HCV: neg. • TSH: 1.72 μUI/ml (0,27-4.2); • FT4: 0.801 ng/ml (0.93-1.7) • FT3: 1.21 pg/ml (1.8-4.6).

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Sideremia: 237 mcg/dl PT: 5.08 PTT: 44.4 Uricemia: 12.73 mg/dl Glicemia 520 mg/dl Azotemia 141 mg/dl Crea: 1.74 mg/dl AST: 176 mU/ml ALT: 387 mU/ml

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Fosf alc: 971 mU/ml GGT: 181 mU/ml LDH: 818 mU/ml Bil Tot: 5.26 mg/dl Bil Dir: 2.44 mg/dl Na: 129 mmol/l K: 4.96 mmol/l Ca: 10.63 mg/dl Osmol.: 328 mOsm/l

EMOGAS ARTERIOSO • pH: 7.439

• PaO2: 108 mmHg

• HCO3: 15.7 mEq/l

• SaO2: 98%

• PaCO2: 23.7 mmHg

• Lattato: 5.74 mEq/l

Acidosi metabolica Alcalosi respiratoria

ECG Fibrillazione Atriale ad alta frequenza (101 bpm), Emiblocco Anteriore Sinistro (EAS), alterazioni diffuse della ripolarizzazione.

PROVVEDIMENTI IN URGENZA Accesso venoso periferico Richiesta consulenza cardiologica urgente Posizionamento catetere vescicale (che raccoglie 100 cc di urine concentrate) Prove crociate sul sangue Richiesta di 2 U di emazie concentrate Somministrazione di 3 U di insulina pronta in bolo ev. Somministrazione di 1 gr di Idrocortisone in 100 cc di SF, al termine: Inizio infusione lenta di 1000 di Sol Fis Monitoraggio continuo non invasivo di traccia ECG, SO2, FC, PA.

Si programma inoltre la determinazione quotidiana degli elettroliti sierici, degli indici di funzionalità epatica e renale, dell’ emoglobina, del bilancio idrico.

A 2 ore dal ricovero.. HGT: 476 mg/dl = 3U di insulina pronta in bolo ev. PA 70/40 mmHg Consulenza Cardiologica Scompenso cardiaco cronico riacutizzato. Frazione di Eiezione 25%

Terapia consigliata: • Furosemide 500 mg: ½ cp + ¼ cp/die • Spironolattone 100 mg: 1 cp/die • Acenocumarolo secondo PT Si trasfonde 1 U di emazie concentrate

A 6 ore dal ricovero... PA 70/40 mmHg HGT 357 mg/dl = 3U di insulina pronta in bolo ev. Persiste oligoanuria nonostante la reidratazione e la furosemide ev. Si allestisce secondo accesso venoso periferico attraverso cui si infonde Dopamina a 4 γ/kg/min.

A 9 ore dal ricovero... PA 80/50 mmHg HGT 308 = 3U di insulina pronta in bolo ev. 300 cc di urine in sacca (Il bilancio idrico permane fortemente positivo). Si rallenta l’infusione di Sol Fis , mantenendo invariata la Dopamina. Lieve miglioramento del sensorio.

A 12 ore dal ricovero... PA 80/50 mmHg HGT: 280 mg/dl = 10U di insulina pronta sc. 600 cc di urine in sacca.

Al mattino della seconda giornata la paziente sta meglio. Riesce ad assumere la colazione e i valori pressori sono arrivati a 90/60 mmHg. La glicemia si attesta a 180 mg/dl e le urine in sacca ammontano a 1300 cc. Si decide di continuare l’infusione lenta di liquidi.

Alle 14 però... ...la paziente peggiora: lamenta nausea, malessere generale, profonda astenia. L’analisi dei parametri sotto monitoraggio mostra una riduzione della PA (70/50 mmHg), una tachiaritmia sinusale (FC 140 bpm) con numerosi Battiti Ectopici Ventricolari, tachipnea (FR 28/min).

Un Ecocardiogramma eseguito in urgenza mostra una FE di 10-15%, Ventricolo sn dilatato e ipocinetico, dilatazione biatriale con severa insufficienza mitralica e tricuspidalica. Vi è dilatazione della vena cava inferiore in assenza del fisiologico collasso inspiratorio (segno di importante aumento della PVC).

Si decide di sospendere l’infusione della Dopamina e di praticare 1 fl di Digitale in bolo lento per ridurre la tachicardia. Si introduce digitale per os in terapia. Dopo un’ ora la paziente presenta una PA di 95/60 mmHg, una FR di 20/min e una FC di 110/min.

I valori pressori ottenuti permettono di riprendere la somministrazione di terapia diuretica: Furosemide in infusione continua a 5 mg/min (equivalente a 6 ml/h). Dopo 4 h dalla sospensione della Dopamina la pz cessa di urinare nonostante la idratazione e il diuretico. Si reintroduce la Dopamina a 3 γ/kg/min.

In terza giornata... ...i parametri vitali sembrano essersi stabilizzati: la pressione si attesta su 95/50 mmHg, l’ECG mostra un’artimia da FA con fvm intorno ai 100 bpm, il bilancio idrico risulta negativo di 1300 cc. Il PT risulta persistentemente elevato: 5.39. Si somministrano 3 gtt di Konakion. Al fine di correggere l’iperosmolarità si decide di proseguire l’ idratazione con ipotonica al 10%.

Quarta giornata: esami ematochimici Hb: 8.5 g/dl; GR: 2.56 106/mm3; Hct: 23.7%; GB: 3900 mm3 (N 71.3%, L 24.3%, M 1.5%, E 0.8%, B 2.1%); • PLT: 84000. • • • •

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Sideremia: 283 mcg/dl PT: 2.97 PTT: 41.9 Uricemia: 15.05 mg/dl Glicemia: 217mg/dl Azotemia: 163 mg/dl Crea: 1.80 mg/dl

• • ALT: 912 mU/ml Fosf alc: 879 mU/ml • • GGT: 200 mU/ml • LDH: 698 mU/ml

• AST: 338 mU/ml • • • •

• Bil Tot: 14.07 mg/dl • Bil Dir: 7.41 mg/dl

Na: 141 mmol/l K: 3.33 mmol/l Ca: 8.193 mg/dl Osmol.: 342 mOsm/l Ferritina: 38548 ng/ml

Pensando a un errore di laboratorio, si ripete il prelievo per la determinazione della ferritinemia due giorni dopo. Il valore ottenuto è 44265 ng/ml. Si avvia quindi immediatamente la ricerca della mutazione per l’emocromatosi: il ritmo trasfusionale della paziente non giustifica un tale accumulo marziale!

Nel frattempo la signora continua a versare in uno stato di insufficienza multiorgano: la glicemia risulta difficilmente controllabile, gli elettroliti, probabilmente in ragione della diuresi forzata, mostrano una deplezione soprattutto a carico di calcio e potassio che vengono quotidianamente reintegrati per via venosa...

...il PT subisce delle escursioni indipendenti dalla TAO, tanto che si decide di sospendere l’Acenocumarolo e di praticare Eparina a basso PM per via della migliore maneggevolezza. Il quadro di scompenso congestizio non regredisce in maniera significativa.

Finalmente, in decima giornata... ...le condizioni generali della paziente sembrano volgere verso un sostanziale miglioramento. Gli esami ematochimici mostrano una ripresa della funzionalità epatica e renale, il bilancio idrico si equilibra con minime escursioni in positivo o in negativo, la funzionalità cardiaca si riattesta sul 25% di FE, e la paziente può cominciare alcuni cicli di fisioterapia.

Tuttavia, l’anemia cronica continua a richiedere emotrasfusioni: il minimo indispensabile per non creare un danno da discrepanza al cuore e allo stesso tempo evitando che il medesimo già dilatato e poco performante soffra dell’eccessivo incremento di volemia dato dalla trasfusione.

Finalmente arriva il referto tanto atteso, e che quasi davamo per scontato, ma....

Il tes t g eneti co p er l’em ocrom atos i è neg ati vo !!

emocromatosi • La forma ereditaria è una malattia genetica del metabolismo del Fe. L’anomalia genetica allo stato omozigote si riscontra in circa 1/250 individui di origine europea • Caratterizzata da un aumentato assorbimento del Fe nel tratto gastroenterico superiore con conseguente deposito del metallo nei parenchimi

emocromatosi • Gene HFE scoperto nei primi anni 70, codifica per una molecola HLA-1 like che modula il trasporto transmembrana del Fe. • Solo il 50% degli individui omozigoti ha espressione clinica, il 10% ha un quadro severo • Il test genetico va fatto solo se s’è eccesso di Fe (costi, paure…)

Accumulo di Fe • Ereditarie – C28Y/C28Y – C282Y/H63D – Altre mutazioni

• Acquisite – Eritropoiesi inefficace • • • •

Beta thalassemia Anemia sideroblastica Anemia aplastica Deficit piruvato kinasi

Accumulo di Fe • Acquisite – Eritropoiesi inefficace – Epatopatie • Alcoolica • HCV, HBV relate • Porfiria cutanea tarda

– Trasfusionale – Varie • Aceroplasminemia • Atrasnsferrinemia • Altre forme rare

A questo punto ci si pone un dilemma: il quadro clinico depone in tutto e per tutto per un grave scompenso multiorganico dato dall’infarcimento marziale degli organi: il fegato, il cuore, il pancreas della paziente sono interessati dalla disfunzione. Anche se il DNA non ci da l’atteso riscontro, noi abbiamo la convinzione che la nostra paziente soffra di un accumulo cronico inveterato di ferro.

Decidiamo di consultare gli ematologi sul da farsi. Il loro parere è di attuare una terapia conservativa in attesa che le condizioni cliniche migliorino, per poi valutare in un secondo momento l’opportunità di una terapia ferrochelante.

I successivi giorni della degenza trascorrono relativamente bene per la paziente: gli esami di laboratorio mostrano una ripresa o quantomeno un trend di ripresa della funzionalità degli organi, e anche le condizioni soggettive sembrano migliorate: si alimenta, urina ed evacua regolarmente, tollera il decubito supino, pratica la fisioterapia, si relaziona con personale e familiari.

Alla dimissione ( 25° giornata) i suoi valori sono i seguenti: • • • • • • • • • •

Hb: 10.4 g/dl; GR: 3.29 106/mm3; Hct 29.1%; GB: 3500 mm3 (N 52.4%, L 37.5%, M 8.3%, E 1.1%, B 0.7%); PLT: 124000. Sideremia: 132 mcg/dl PT: 1.28 PTT: 34.8 Uricemia: 4.08 mg/dl Glicemia 155 mg/dl

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Azotemia 39 mg/dl Crea: 0.76 mg/dl AST: 48 mU/ml ALT: 92 mU/ml Fosf alc: 472 mU/ml GGT: 54 mU/ml LDH: 458 mU/ml Bil Tot: 3.62 mg/dl Na: 139 mmol/l K: 4.14 mmol/l Ca: 7.30 mg/dl Osmol.: 290 mOsm/l

Si dimette con la seguente terapia: Metildigossina 0.125 mg: 1 cp/die (h 8.00) Ramipril 2.5 mg: ½ cp/die (h 8.00) Spironolattone 25 mg: 1 cp/die (h 16.00) Furosemide 25: 1 cp/die (h 8.00) Polase bust: 1/die (h 12.00) Calcio e Vit D: 1 cp x 2/die (h 12.00-h 20.00) Enoxaparina 4000 U: 1 fl im/die (h 12.00) Actrapid 9U prima di colazione e prima di pranzo. • Actraphane 30/70: 12U la notte • • • • • • • •

Non abbiamo comunque abbandonato l’idea che l’origine del quadro clinico che affligge la nostra assistita sia un grave infarcimento marziale, perciò prenotiamo una RMN del cuore, che eseguirà un mese dopo la dimissione

REFERTO DELLA RMN “Esame eseguito per valutazione sovraccarico di ferro, utlizzando sequenze (...). Valori di T2 cardiaco indicativi di sovraccarico severo. I dati a livello epatico sono gravati da artefatti: i valori di T2 misurati sono indicativi di sovraccarico lieve/moderato, ma l’accumulo marziale è verosimilmente superiore. Utile ripetizione esame dopo terapia chelante.”

Nel contempo, per una riacutizzazione dello scompenso, la signora viene nuovamente ricoverata: l‘esame obiettivo mostra un incremento degli edemi declivi e la ricomparsa di ortopnea. All’ ecografia dell’addome si evidenzia un quadro di stasi epatica con dilatazione della vena cava e delle vene sovraepatiche, versamento pleurico bilaterale e addominale.

L’Ecocardiogramma conferma la dilatazione soprattutto delle sezioni sinistre del cuore e la grave ipocinesia diffusa con FE del 20% circa. Un esame Holter ECG mostra come l’attività elettrica cardiaca sia gravemente caotica, con alternanza di Fibrillazione Atriale, Flutter Atriale, tachicardia atriale con gradi alternanti di blocco A-V, Battiti Ectopici Ventricolari sporadici.

Viene trattata con diuretici ad alte dosi per ev fino a miglioramento del quadro clinico.

Una volta raggiunte le condizioni di stabilità clinica, la paziente viene finalmente sottoposta a terapia ferrochelante. Di concerto con i colleghi Ematologi si decide di praticare una fase di induzione (della durata di 6 -8 mesi) con una doppia ferro-chelazione a base di Desferoxamina 60 mg/kg/die e Deferiprone 75 mg/kg/die, inizialmente in regime di ricovero.

Attualmente la paziente è passata in regime di monoterapia con la sola Desferoxamina. Le sue condizioni cliniche sono stabili da diversi mesi, esegue regolarmente i controlli cardiologici, diabetologici ed ematologici di routine.

E noi... ...attendiamo fiduciosi il referto della prossima RMN...

Diagnosi finale • Emocromatosi secondaria da – Eritropoiesi inefficace (sindrome mielodisplasica) – Emotrasfusioni

• Scompenso cardiaco severo • Diabete mellito • Insufficienza renale acuta

“ Siete i miei Angeli.... Grazie, Grazie.....”