[cardio] Farmacos Antiarritmicos - 2007

Fármacos Antiarrítmicos Dr. Ariel G. Perelsztein IIda Cátedra de Farmacología U.B.A. Farmacología Universidad Maimónides Farmacología IUCS Barceló Farmacología H.I.B.A.

Componentes de la clase 

Fisiología 

Potenciales de membrana  



 

De membrana en reposo De acción

Algunas salvedades

Mecanismo de Producción de arritmias Acción de los antiarrítmicos Acción en canales dependiente de estado  Implicancia del bloqueo de determinados iones en la electrofisología 



Fármacos Clasificación  Características individuales 

Potenciales de Membrana

Potencial de membrana en reposo

Na+ K+

-90mV

K+

Potencial de acción  

Estímulo en la célula. Acumulación de cargas positivas Suma temporal  Suma espacial 

 

Aumentan las cargas positivas Apertura masiva de canales de sodio

Apareciendo entonces…………………

PM

Calcio

(mV)

Fase 0

K+

UMBRAL

PMR Na+K+ATPasa

Tiempo (ms)

PM (mV)

Cl-

Calcio Fase 2

Fase 1

Fase 3 Fase 0

K+

Na+

UMBRAL

PMR

Fase 4

Na+K+ATPasa

Tiempo (ms)

Algunas Salvedades 

NAV y NSA carecen de corrientes de Na+



NAV, NSA y sistema de conducción son las células que tienen DDE (fase 4)



Los potenciales de acción auriculares son muy cortos, acortados aún más por estimulación vagal



Refrctariedad y Recuperación

Tejidos de respuesta rápida: Aurícula, Ventrículo y Haz de His –Purkinje (dependen del Na+) 



Refractariedad determinada por recuperación (Volt dep) de canales de Na+, luego de inactivación

Tejidos con respuesta lenta: NAV, NSA (dependen del Ca++)  

La recuperación es controlada principalmente por el tiempo Estimulación temprana produce una propagación muy lenta

Mecanismo de generación de arritmias 

Ritmos lentos  



Alteraciones del inicio del impulso Fracaso de la propagación del impulso

Ritmos rápidos   

Marcapaso s

Automaticidad aumentada Automaticidad desencadenada/posdespolarizaciones Reentrada

1. Automaticidad Aumentada  





Células que tienen DDE Se produce un aumento en pendiente de fase 4 Se acelera la frecuencia del “marcapasos” Causas   



Estimulación β adrenérgica HiperKalemia Distensión mecánica

Ocurre a veces en sitios en donde no

2. Posdespolarización y Automaticidad Desencadenada 

Potencial de acción seguido por una despolarización anormal



Si alcanza umbral activación anormal



RITMOS DESENCADENADOS 

Se generan únicamente luego de una actividad inicial normal o “desencadenante”

2. Posdespolarización y Automaticidad Desencadenada II

PDTA 

Condición: Sobrecarga de Ca++ intracelular a) b) c)





Isquemia Stress adrenérgico Intoxicación digitálica

PA normal seguido de una Posdespolarización tardía (PDTA) La amplitud aumenta si la frecuencia cardiaca es rápida

2. Posdespolarización y Automaticidad Desencadenada III

PDTe 

Condición: Prolongación notoria del PA 1. 2.

3.



Potasio extracelular bajo Fármacos que prolongan la duración del PA (DPA) ↓ Frecuencia cardiaca

Repolarización en fase 3 interrumpida por posdespolarización temprana (PDTe)

3. Reentrada 

Los impulsos se propagan por más de una vía entre dos puntos



Las vías tienen propiedades electrofisiológicas heterogéneas



Condiciones: Circuito definido anatomicamente  Heterogenicidad en la refractariedad entre regiones  Conducción lenta en una parte del circuito 

Bloqueo Unidireccion al

¿Cómo actúan los antiarrítmicos?

Acción de los antiarrítmicos 

Modificación en la corriente de iones



Modificación de la función del

En las automáticas 

Actuando en los determinantes de la DDE: 1.

2. 3.

4.

Bloqueo de canal Na+ o Ca++ (alterar umbral) Bloqueo de canal K+ (aumenta DPA) Aumentando Potencial diastólico máximo (adenosina, acetilcolina) Disminuyendo pendiente fase 4 (β bloqueantes)

En automaticidad desencadenada

1. 2.



Inhibiendo aparición de posdespolarizaciones Interfiriendo con corrientes iónicas hacia dentro

PDTA: 1. 2.



Inhibición de la entrada de calcio (verapamil) Inhibición de la entrada de sodio (Quinidina)

PDTe 1. 2. 3.

Acortamiento de la duración del PA Marcapasos Magnesio

Reentrada 



Bloqueo de la propagación del PA (en los anatómicos) Prolongación de la refractariedad 

Tejidos de conducción rápida: 





Retraso de recuperación de canales Na+ luego de inactivación Aumentando DPA

Tejidos de conducción lenta  

Bloqueo de los canales de Calcio Interferencia del acoplamiento célula – célula (amiodarona en tejido dañado)

Bloqueo de receptores dependientes de estado

Canales de iones: Estados

N Eng J Med 1993;328: 1244 -



Varía la afinidad a medida que el canal cambia de conformaciones



Fármacos tienen acceso por medio de: 1. Poro: vía hidrófila 2. Bicapa lipídica: vía hidrófoba



Mayoría: Inhiben canal activo o inactivado (casi ninguno actúa en el estado “reposo”)



Con cada PA unión y bloqueo



Con cada intervalo diastólico desbloqueo

Si aumenta la fc  menos t de desbloqueo y el canal se encontrará bloqueado  Si la célula se despolarizadesbloqueo Bloqueantes de sodio deprimen la lento 

conducción tanto en tejido normal como en isquémico





Si aumenta DPA, aumenta el t del receptor en estado inactivado, lo que incrementa el bloqueo por fármacos del tipo de la Lidocaína o Amiodarona Tau (τ): tiempo de recuperación 



Corto (Lidocaína): Produce bloqueo en tejidos impulsados con rapidez –isquemia–

Fc: Automaticidad NSA PR: Conducción NAV QRS: Tiempo del Ventrículo QT: DPA en ventrículo

QT

Clase IA (↓F0)

IB (↓F3)

IC (↓F0)

Clasificación de Vaughan Williams Mecanismo Ejemplos Bloqueo Moderado a marcado de canal Na+. Abierton o inactivos. Prol de P. Ref, por bloqueo de varios canales de K

Quinidina, Procainamida Disopiramida

Bloqueo leve a moderado de Na imactivados. No rol en canales de K (no p.ref) Marcado bloqueo en canal Na inactivados. Bloqueo de Bloqueo rectificadores de K. Β-bloqueo. indirecto de los

Lidocaína Fenitoína Flecainida, Propafenona

III(↑F3)

Bloqueadores de los canales de K. Poco efecto en canales de Sodio

Propanolol, Atenolol, Esmolol Amiodarona, Sotalol, Bretilio

IV(↓PA

Bloqueantes de los canales de Calcio. Alenta conducción por NSA y NAV.

Verapamil, Diltiazem

II

)

(-F4)

canales de calcio.

Bloqueo de canales de Sodio 

Depende de 3 cosas fundamentales   



Aleja el umbral de excitabilidad (↓Excit) 

 

Cuidado marcapasos y desfibriladores

↓ Vcond en tejidos de respuesta rápida Aumenta la duración del QRS  



Frecuencia cardíaca Despolarización celular Tiempo de recuperación

Si el τ es lentoprolongan PR Depende de la acción en SNA (Quinidina vagolítica, acorta PR)

No afecta (o acorta) DPA

Bloqueo de canales de Sodio II



Esto se traduce en:    

Disminuir la automaticidad Inhibir actividad a partir de PDTA y PDTe Disminuyen pendiente de fase 4 Variable efecto en la reentrada Pueden extinguir la onda de reentrada al hacer muy lenta la conducción  Pero, el hacerla lenta, a veces puede exacerbarla  Se necesita equilibrio entre el circuito y la acción en el PRE 

Bloqueo de canales de Sodio III 

Cuidado!!!!!!!! 

Puede aumentar el paso del flutter a través de NA y tornar la conducción 1:1



En taquicardias de reentrada postinfarto aumentaría la cantidad de arritmias y la gravedad de estas

Bloqueo de canales de K+ 

Del K+ depende 1. 2. 3.







Función del marcapasos DPA Potencial de membrana en reposo

Aumenta DPAAumento de la refractariedad Disminuye la automaticidad normal No existe fármaco que sólo bloquee K+

Bloqueo de canales de K+ II 

Cuidado!!!!!!!!!!!!!



Producen, a veces, ↑ de DPA desproporcionados dando lugar a la producción de PDTeTVP

Bloqueo de los canales de Ca++  



Eficacia en los tejidos de respuesta lenta Bradicardia (excepto que haya hipotensión) Aumento del intervalo PR (↓ conducción y ↑ Refractariedad en NAV)  

Acción en taquicardias de reentrada que comprenden al NAV Disminución de la frecuencia ventricular en aleteo o FA

Bloqueo de los canales de Ca++ II 

Cuidado!!!!!!!!!

  

Hipotensión Bradicardia o bloqueo cardíaco grave Cuidado con la administración IV













Bloqueo de los receptores β Disminución de frecuencia cardíaca Disminución de sobrecarga de Ca++ intracelular Inhibirían las posdespolarizaciones Aumentan el umbral para FV en isquemia Aumentan el intervalo PR Prolongan la refractariedad del NAV

Clase

Clasificación de Vaughan Williams Mecanismo Ejemplos

IA

Bloqueo Moderado a marcado de canal Na+. Prol de P. Ref, por bloqueo de varios canales de K

Quinidina, Procainamida Disopiramida

IB

Bloqueo leve a moderado de Na. No rol en canales de K (no p.ref)

Lidocaína Fenitoína

IC

Marcado bloqueo en canal Na. Bloqueo de rectificadores de K.

Flecainida, Propafenona

II

Β-bloqueo. Bloqueo indirecto de los canales de calcio.

III

Bloqueadores de los canales de K. Poco efecto en canales de Sodio

Propanolol, Atenolol, Esmolol Amiodarona, Sotalol, Bretilio

IV

Bloqueantes de los canales de Calcio. Alenta conducción por NSA y NAV.

Verapamil, Diltiazem

Descripc ión de los fármaco s

IA: Quinidina 

Bloqueo corrientes de Na+ (τ intermedia) 





Bloqueo de múltiples corrientes de K+  

 

Produce alargamiento QT (IKr) Aumento DPA (más notorio a fc lentas)

↑ refracteriedad



QRS ancho Aumenta el umbral para la excitabilidad Disminuye el automatismo

Bloqueante α adrenérgico Inhibidor vagal (hipoTA y taquicardia si IV)  

Inhibe su efecto depresor en NAV Puede aumentar conducción en NAV

IA Quinidina: Cinética   

Buena absorción VO 80% unida a proteínas. Incluso RFA. Metabolismo hepático extenso 



3-OH-quinidina (equipotente)

Potente inhibidor CYP 450 2D6



E: 20% sólo intacto por orina



Interacciones: 

Cinéticas: inhibe metabolismo de codeina, propafenona. Disminuye clearence de digital. DFH y Fb aumentan su MTB

IA Quinidina: Efectos adversos 

No cardiacos: Diarrea: 30 a 50%. 1ros días.  Trombocitopenia  Cinchonismo: Cefalea, tinnitus. En relación con aumento de las cifras plasmáticas 



Cardiacos: 2 a 8%: prolongación QT.Torsades de pointes  Taquicardia ventricular  Puede exacerbar ICC, pero se tolera bien (VD) 

IA Quinidina: Resumen        

↓ Automatismo Puede aumentar la conducción en NAV Cuanto más corto es PRE, más lo alarga Corta latidos ectópicos y reentradas Prolonga QT y QRS Inotrópico negativo, da hipotensión (-alfa) Es vagolítico PR: L, E o V

Procainamida    

Iguales efectos de la Quinidina No es vagolítica ni – α Por vía EV, es mejor tolerada Muchas arritmias. Muchos EA por VO largo plazo

Procainamida: Cinética  

Buena absorción Metabolismo hepático (Original QRS y

cond)  MTB conjugado (acetilación), activo (QT y refractariedad) 

Eliminada con rapidez (T1/2=3 a 4 horas)



Acetiladores lentos

Procainamida: EA   



Hipotensión y disminución de Vcond. Nauseas en tratamiento por VO Raro: Aplasia de MO Lupus Like

Disopiramida   



Iguales efectos que Quinidina No es antagonista alfa SI es anticolinérgica Glaucoma, boca seca, estreñimiento, RAO Puede precipitar ICC

IB: Lidocaina 

Bloqueo Na+ abierto e inactivado. Τ rápida  

  

Acción tejidos despolarizados o rápidamente impulsados Inútil en arritmias auriculares (PA breve, mucho en reposo y por ende mucho tiempo en recuperación)

Disminuye pendiente fase 4 Altera umbral para excitabilidad DPA: no efecto o acorta

IB Lidocaína: Cinética    

 

Buena absorción VO (No usar……) Extensísimo primer paso, inutiliza a la VO Se prefiere IV!!!!!! Declinación rápida de concentraciones luego de dosis única… (multicompartimento) Monitoreos de concentraciones. Dosis de carga……

IB Lidocaína EA  

En dosis altas IV convulsiones Temblor, disartria, NISTAGMO!!!

IC Flecainida 





 



Bloqueo de los canales de Na+ (τ muy lento) Bloqueo de corriente K+ (IKr) ↓DPA en Purkinje (Bloqueo Na+ tardio, no en ventrículo) No causa PDTe En aurícula prolonga PA, en especial a fc rápda Incrementa duración PR, QRS y QT

IC Flecainida: Cinética 

Buena absorción



Vida media 10h si orina ácida, 17 si básica



Dosificación dos veces por día



Excreción 50% MTB inactivo (CYP 2D6) y 50% orina sin cambios. Uno se compensa al otro.

IC Flecainida: EA   



Visión borrosa!!! Puede exacerbar ICC Puede aumentar la frecuencia ventricular en el flutter, aumentar episodios de TV de reentrada, aumentó mortalidad en posIAM Puede dar bloqueo cardíaco en pacientes con efermedad del sistema de conducción.

Propafenona  

 



Bloqueo de Na+ y K+ simil Flecainida Hace lenta la conducción en tejidos de rta veloz Puede verse bloqueo β adrenérgico Prolonga PR y QRS Los EA se parecen a los de la Flecainida, agregándose los del β bloqueo

III Amiodarona 







A: absorción pobre (BD 30%). Calcular dosis al cambiar de vía de administración D: Muy liposoluble. Se distribuye en lípidos. Se necesitan semanas para ver aumento de PRef. M: en hígado a desetilamiodarona MTB activo similar al original. Al suspendar un tratamiento muy prolongado, la droga se elimina con T1/2 de semanas a meses. E: No se sabe cómo se elimina ni A ni su

III Amiodarona    

  

 

Bloqueante Na+ de tau rápida. Bloqueante de K (Rect tardía) Bloqueante corriente de Ca Bloqueante adrenérgico no competitivo Inhibidor de automaticidad Prolonga DPA Disminuye Vcond Se ve Prolongación PR, QRS y QT. Bradicardia Prolonga refractariedad de todos los tejidos cardiacos

III Amiodarona: EA  

Si IV: hipotensión y depresión de rendimiento miocárdico… ¿solvente? A largo plazo: 

Fibrosis pulmonar   

     

Dosis >400mg/d Fenómenos adversos pulmonares RxTx y pruebas de función pulmonar son útiles

Depósitos corneales Disfunción hepática Hipo e hipertiroidismo Neuropatía Fotosensibilidad Rarísima la Torsades de pointes (TVP)

Fueeeeeeeeeera de programa!! ADENOSINA 





Actúa sobre receptores acoplados a proteína G Activa corriente de K+ sensible a Ach en aurícula, NAV y NSA. Así: Se acorta la DPA  Hiperpolarización (incremento del PMR diastólico máximo)  ↓ automaticidad normal  ↑ Refractariedad de nodos ( bloqueando Ca++) 

Adenosina   



 

Efectos rápidos Asístole: 5 segundos Disnea y plenitud torácica Se administra EV y rápidamente es acarreada a las células y metabolizada por ADA. Se administra EMBOLADA Aumentar la dosis en pacientes que han

¡¡¡¡MUCHAS GRACIAS!!!!