{atb} Fluoroquiniolonas

Fluoroquinolonas Waldo H. Belloso

Fluoroquinolonas 1ª generación

2ª generación

3ª /4a generación

Acido nalidíxico Acido Oxolínico

Norfloxacina Ciprofloxacina Pefloxacina Enoxacina Ofloxacina Fleroxacina Lomefloxacina

> Act. frente a cocos + Gatifloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Clinafloxacina > Act. antianaeróbica Trovafloxacina Sparfloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

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Características farmacológicas de las nuevas fluoroquinolonas •Mecanismo de acción: Inhibición de ADN Girasa •Bactericidas •Espectro: Similar o levemente inferior frente a Bac. negativos Mayor actividad frente a cocos gram positivos (neumo R) Mayor actividad frente a bacterias anaerobias Igual actividad frente a otros agentes •Farmacocinética favorable; Monodosis diaria •Adecuado perfil de seguridad •Resistencia Mutación de sitio blanco Alteración de porinas Bombas de eflujo •Eficacia similar a comparadores •Mayor costo

Blancos primarios de acción de las Fluoroquinolonas ADN girasa

B B A

ADN girasa (Topoisomerasa II) •E. •E. coli •P. aeruginosa •H. pylori •S. pneumoniae

A

Topoisomerasa IV E C

E C

Topoisomerasa IV • S. aureus • Enterococcus spp. spp. • S. pneumoniae (drug-specific)

Courtesy of K Drlica, PhD (adapted).

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Mecanismo de acción de las Fluoroquinolonas B B

+

DNA + DNA gyrase

A

DNA

A

DNA gyrase

DNA–DNA gyrase complex forms; DNA strands broken but held by DNA gyrase

B B A

A

Quinolone Quinolone stabilizes DNA–DNA gyrase complex; broken strands cannot be resealed and DNA replication is blocked

Broken strands are released; cell death results

B B A

B A

A

B A

Courtesy of K Drlica, PhD (adapted).

Nuevas Quinolonas – Espectro Levofloxacina – Gatifloxacina - Moxifloxacina • • • • •

•

•

SAMS usualmente sensible SAMR usualmente resistente Pobre actividad frente a enterococo Actividad marginal frente a P. aeruginosa (menor que Cipro) Cipro) Gati – Moxi – Trova- Spar: Actividad antianaeróbica Menor potencial inductor de resistencia, pero ya existen variantes con resistencia de bajo nivel por eflujo o disminución de permeabilidad Casos de fallas terapéuticas con Levo en neumo Stein GE, Infect Med 2000; 17: 564

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Nuevas fluoroquinolonas - Farmacocinética

Dosis (mg) Pico (µ µg/ml)

Cipro Flero Levo Moxi Gati

Gemi Spar Trova

500

400

400

320

400

200

2

5.5

3.8

1.4

1.4

3.1

90

88

Biodisp (%) 65-85 100

500 400 (750?) 5.7 3.4 100

92

96

Unión (%)

40

23

30

48

20

70

70

V ½ (hs)

3-5

9-13

7

10.4

8

8

16-20 9.9

FLUOROQUINOLONAS Interacciones -ABSORCION Antiácidos (aluminio, magnesio, calcio), sucralfato, sucralfato, sulfato ferroso Disminucion de la absorcion GI Bloqueantes H2, alimentos Retardo del tiempo pico
-METABOLISMO Teofilina, Teofilina, warfarina? warfarina? Inhibición del clearance por FQ Ciclosporina Efecto variable, requiere monitoreo


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Fluoroquinlonas Efectos Adversos Escasos efectos adversos
Náuseas, vómitos, dolor abdominal (Leves) en 3 a 15% de los pacientes
SNC: cefaleas, mareos, raramente alucinaciones y convulsiones (Norflo (Norflo)) especialmente junto con AINE
Artropatías en animales inmaduros, artralgias y artritis reversibles en niños
Leucopenia, eosinofilia, eosinofilia, hepatotoxicidad


Nuevas quinolonas - Efectos Adversos n pacientes Mareos Náuseas Cefaleas Vómitos Diarrea Vaginitis Rash Fototox. > Transam Insomnio Otros

Levo Moxi Gati Gemi Trova 5388 681 >6000 3 3 3 4.9 8 8 7 7 4.1 2 3 15 5 2 2 1 4.5 6 4 2 1.1 <1 6 2 1 3-10 Poten. 1 4.1 1 2 QT QT? Gusto 9 Hepato

Spar Grepa 12 4.3 2 12

11 4 2.9 3

7.4

QT Hepato

5

Nuevas quinolonas - Nuevos Efectos Adversos Fler QTc Fototox (halog 8) SNC (antag GABA) Hepatotox

Levo

+

Grepa Spar

++

+

Clin

Lome Trova

++ ++

+

++ ++

++

++ ++

Grepa: Retirada del mercado Gemi: No desarrollada Trova: Restricción de Indicaciones

Monitoreo cardíaco del Intervalo QT

EKG Measurement QTc = QT/√ QT/√RR Prolongation:




associated with fatal ventricular arrhythmias (torsades de pointes) pointes)




caused by various drug classes

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Mean ∆ QTc Prolongation of Certain Drugs

Moxifloxacin IV (12 msec) Gatifloxacin (3 msec)

Moxifloxacin PO (7 msec)

Sparfloxacin (13-15 msec)

Grepafloxacin (10 msec)

Clarithromycin (2-6 msec)

0

Terfenadine (46 msec)

Doxepin (22 msec)

Cisapride + Clarithromycin (25 msec)

Erythromycin (8-15 msec)

50

Change in QTc prolongation (msec)

Oberg KC, Bauman JL. Pharmacotherapy 1995;15:687-92; Zagam prescribing information; Raxar  prescribing information; Seldane  prescribing information; Baker B et al. J Clin Psychopharmacol 1997;17:15-21; van Haarst AD et al. CPT 1998;64:542-6; Bayer, data on file.

Nuevas quinolonas - Eficacia Clínica Flero Sinusitis

Trova

Levo

90% 88% (=AMS) (=AMS) NAC =cefaclor 78% (=AMS) EPOC 78% 90% (=cefur) (=amoxi) ITU 93% 93% 94% (=cipro) (=cipro)

Spar

Grepa

Gemi

Gati

83% 88% 87%

82% (=amoxi)

87% (=oflo) 95%

90% (=clari) 88% (=cefur)

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FLUOROQUINOLONAS Enfermedades de transmisión sexual SIFILIS sin utilidad
N. gonorrhoeae cipro/ cipro/ofloxa (monod (monod)) alternativa a CRO, cefixima, cefixima, doxi .
Chlam. Chlam. trachomatis - UNG sólo ofloxa (7 d) comparable a doxi o azitro
H. ducreyi - CHANCROIDE cipro (3 d) comparable a CRO, TMS, azitro
EIP (en gral mixta) FQ + clinda o MTZ comparable a elección CRO + doxi


Fluoroquinolonas –Indicaciones Pocas de primera elección

Infección del tracto urinario, especialmente ITU complicadas
Prostatitis
Infecciones intraabdominales y gastroenteritis – diarrea del viajero
Otitis externa maligna
Reactivación en bronquiectasias





Terminación VO de infecciones óseas o de partes blandas (R: (R: S. aureus, aureus, P. aeruginosa, aeruginosa, Serratia) Serratia)

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