{atb} Glucopeptidos
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- Words: 967
- Pages: 33
ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS ARIEL G. PERELSZTEIN
Tópicos Viejos glucopéptidos. Farmacología Racional para nuevos glucopéptidos Nuevos glucopéptidos
Oritavancina Telavancina Dalbavancina
Futuro para cocos positivos problema
ATB IgG Anticuerpos monoclonales
Conclusiones
Glucopéptidos Antibióticos de espectro reducido: BGP Drogas en uso actual: Vancomicina Teicoplanina
Drogas en uso futuro Oritavancina Dalbavancina
Espectro SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,
enterococos (bacteriostático), Corynebacterium, Listeria, Bacillus spp, Clostridium difficile, anaerobios gram +
Se usa en combinación sinérgica con AG para enterococo logrando poder bactericida
INACTIVO: intracelulares, Ricketsias, Gram negativos, micobacterias
Existe diferencia de espectro Vancomicina vs
Teicoplanina, pero de escasa importancia clínica
Mecanismo de acción Síntesis de peptidoglicanos:
Precursores citosólicos (5 – 2) Unión a carriers lipídicos Transpeptidación/transglicosilación
Inhibe la síntesis de péptidoglicanos de la
pared bacteriana en pasos tardíos (Transglicosilación de residuos D-ala/D-ala) Se puede mejorar la acción Formación de homodímeros Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo lipofílico)
S
R
VANCO
4
16
TEICO
8
32
RESISTENCIA
Resistencia: Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Lac) Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALA Hetero VISA!!!!!!
Distintos fenotipos Van A: Inducible, resistencia a V y T. Identificado en E faecium y E. fecalis Van B : Inducible por vancomicina, resistencia a V y mucho menor a T, pero menor. E fecalis y faecium Vanc C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en clínica, también en E fecalis y Faecium
GLUCOPÉPTIDO IDEAL Actividad intrínseca para Gram positivos, incluso VISA, GISA, EVR
PK/PD: Rápida actividad bactericida, concentración dependiente. Efecto PA Vida media larga Volumen de distribución generalizado Menor perfil de EA
GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS
Glucopéptidos: Cinética DISTRIBUCIÓN: Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. El resto bien a todos los tejidos. No abs VO. Teicoplanina: Lipofílica, mejor distribución. LCR si hay inflamación.
EXCRECIÓN: Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR. Teico: 80% sin cambios en la orina
Glucopéptidos: Cinética, dosis Administración: Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta. Teicoplanina: IV e IM cada 24 hs
T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos) Taicoplanina: 40 a 70hs.
Vancomicina 1g lento Las concentraciones oscilan entre: 20 a 50mg/l (máxima) 5 a 10 mg/l (mínima)
CIM: S = <4mg/l R = >16mg/l
Vancomicina Humor acuoso Líquido ascítico Bilis LCR sin inflamación LCR con inflamación Líquido percárdico Líquido de díalisis P Líquido pleural Líquido sinovial
Concentración en fluidos (mg/l) <0.78 6.7 2.3 0 3.9
Concentración en suero(mg/l) 14 8.6 6.4 6.3 -
6.7 2.2 2.9 10.3
8.6 7.3 8
Teicoplanina 6mg/kg EV Cmax: 111,8mg/L Cmin: 4,2mg/L CIM S <1mg/L R >4mg/L
TEICOPLANINA
Dosis (iv)
Pulmón
200
Concentración media (mg/L) 4
Líquido Pleural
800
7.5
Piel
400
8.8
Líquido sinovial
400
4
Cartílago
400
6.4
Amígdala
400
19
Líquido peritoneal
400
27.9
Orina
400
43.3
Bilis
400
1.7
Glucopéptidos: Farmacodinamia Bactericida: excepto contra Enterococo Efecto posantibiótico moderado: +/- 2hs Vancomicina 0,2 a 4,5hs Teicoplanina
Drogas con correlación de acción tiempo de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!
Indicaciones de Vancomicina Infecciones severas por bacterias Gram (+) resistentes a beta lactámicos Infecciones por Gram (+) en pacientes con alergia severa a beta lactámicos Colitis severa asociada a ATB que no responde a metronidazol o formas clínicas que comprometen la vida Profilaxis prequirúrgica o de endocarditis infeccionsa en situaciones especiales
Glucopéptidos: EA VANCOMICINA
Nefrotoxicidad Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión (Red Neck ó síndrome de Carricart……!!!!)
TEICOPLANINA Similares pero menos frecuentes Plaquetopenia dosis dependiente
TEICOPLANINA: INDICACIONES Similares a Vancomicina Ventaja de una vez por día e IM, favorecimiento de forma ambulatoria ¿¿Uso trisemanal??
Glucopéptidos Espectro reducido a bacterias gram positivas Vancomicina – Teicoplanina Futuro: Otros glucopéptidos y lipopéptidos.
Cinética Administración: Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas (lenta). Por VO tiene efecto intraluminal Teicoplanina: intrevenosa e IM. Cada 24 horas. Dosis de carga de 6mg/kg (400mg) c/12hs por 3 dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)
T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos), Teicoplanina 40 a 70hs.
Efectos adversos Vancomicina: Nefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros nefrotóxicos) Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión rápida (liberación de histamina: síndrome del cuello o del hombre rojo)
Teicoplanina Similares, pero con menor frecuencia. Puede dar plaquetopenia con dosis altas.
Resistencia en los últimos años: -Enterococo Vancomicina Resistente (´88)
- Estafilococo Resistente Intermedio a Vanco (VISA) 1996
-Estafilococo resistente completo a Vanco (2002)
Nuevos Glucopéptidos ¿Más de lo mismo?
……porque…… Moléculas con diferencias entre sí Bioquímicas Efectividad Bioquímicas Cinética Bioquímicas Estabilidad
…entonces… Modificaciones químicas
Bolsillo activo Adición de grupos funcionales Sustitución de azúcares Hibridización Inhibición de resistencia
ORITAVANCINA Concentración dependiente (AUC/CIM) Mayor actividad intrínseca contra Spn Activo contra VRE y VISA/GISA Bactericida para coco, rápida!!!! (más lento en VRE) Mayor actividad de dimerización Sinergia con genta Efecto inóculo?
Oritavancina: Cinética Más liposoluble Gran unión a proteínas Perfil de utilización de una vez/d Acumulación lenta (endocitosis?) en LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!! Eliminación lenta
Oritavancina Está descripta la resistencia a Oritavancina Existencia de enterococos DEPENDIENTES de oritavancina
Almacenamiento graso en MCF
EL futuro… Clase
Compuesto
Lab
Glucopéptidos
Oritavancina Dalbavancina Ramoplanina Garenoxacina Sitafloxacina Tigeciclina BAY73-6944/7388 Iclaprim BAL 5788 (Cefbp) Ranbezolid DA 7867
Targanta Vicuron Oscient SChP-Toyama Daiichi Wyeth Bayer Aprida Basilea Ranbaxy Dona-A
Quinolonas Glicilciclinas Aminometilciclinas Inhibidores de DHF-R Beta lactámicos Oxazolidinonas
Tópicos Viejos glucopéptidos. Farmacología Racional para nuevos glucopéptidos Nuevos glucopéptidos
Oritavancina Telavancina Dalbavancina
Futuro para cocos positivos problema
ATB IgG Anticuerpos monoclonales
Conclusiones
Glucopéptidos Antibióticos de espectro reducido: BGP Drogas en uso actual: Vancomicina Teicoplanina
Drogas en uso futuro Oritavancina Dalbavancina
Espectro SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,
enterococos (bacteriostático), Corynebacterium, Listeria, Bacillus spp, Clostridium difficile, anaerobios gram +
Se usa en combinación sinérgica con AG para enterococo logrando poder bactericida
INACTIVO: intracelulares, Ricketsias, Gram negativos, micobacterias
Existe diferencia de espectro Vancomicina vs
Teicoplanina, pero de escasa importancia clínica
Mecanismo de acción Síntesis de peptidoglicanos:
Precursores citosólicos (5 – 2) Unión a carriers lipídicos Transpeptidación/transglicosilación
Inhibe la síntesis de péptidoglicanos de la
pared bacteriana en pasos tardíos (Transglicosilación de residuos D-ala/D-ala) Se puede mejorar la acción Formación de homodímeros Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo lipofílico)
S
R
VANCO
4
16
TEICO
8
32
RESISTENCIA
Resistencia: Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Lac) Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALA Hetero VISA!!!!!!
Distintos fenotipos Van A: Inducible, resistencia a V y T. Identificado en E faecium y E. fecalis Van B : Inducible por vancomicina, resistencia a V y mucho menor a T, pero menor. E fecalis y faecium Vanc C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en clínica, también en E fecalis y Faecium
GLUCOPÉPTIDO IDEAL Actividad intrínseca para Gram positivos, incluso VISA, GISA, EVR
PK/PD: Rápida actividad bactericida, concentración dependiente. Efecto PA Vida media larga Volumen de distribución generalizado Menor perfil de EA
GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS
Glucopéptidos: Cinética DISTRIBUCIÓN: Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. El resto bien a todos los tejidos. No abs VO. Teicoplanina: Lipofílica, mejor distribución. LCR si hay inflamación.
EXCRECIÓN: Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR. Teico: 80% sin cambios en la orina
Glucopéptidos: Cinética, dosis Administración: Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta. Teicoplanina: IV e IM cada 24 hs
T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos) Taicoplanina: 40 a 70hs.
Vancomicina 1g lento Las concentraciones oscilan entre: 20 a 50mg/l (máxima) 5 a 10 mg/l (mínima)
CIM: S = <4mg/l R = >16mg/l
Vancomicina Humor acuoso Líquido ascítico Bilis LCR sin inflamación LCR con inflamación Líquido percárdico Líquido de díalisis P Líquido pleural Líquido sinovial
Concentración en fluidos (mg/l) <0.78 6.7 2.3 0 3.9
Concentración en suero(mg/l) 14 8.6 6.4 6.3 -
6.7 2.2 2.9 10.3
8.6 7.3 8
Teicoplanina 6mg/kg EV Cmax: 111,8mg/L Cmin: 4,2mg/L CIM S <1mg/L R >4mg/L
TEICOPLANINA
Dosis (iv)
Pulmón
200
Concentración media (mg/L) 4
Líquido Pleural
800
7.5
Piel
400
8.8
Líquido sinovial
400
4
Cartílago
400
6.4
Amígdala
400
19
Líquido peritoneal
400
27.9
Orina
400
43.3
Bilis
400
1.7
Glucopéptidos: Farmacodinamia Bactericida: excepto contra Enterococo Efecto posantibiótico moderado: +/- 2hs Vancomicina 0,2 a 4,5hs Teicoplanina
Drogas con correlación de acción tiempo de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!
Indicaciones de Vancomicina Infecciones severas por bacterias Gram (+) resistentes a beta lactámicos Infecciones por Gram (+) en pacientes con alergia severa a beta lactámicos Colitis severa asociada a ATB que no responde a metronidazol o formas clínicas que comprometen la vida Profilaxis prequirúrgica o de endocarditis infeccionsa en situaciones especiales
Glucopéptidos: EA VANCOMICINA
Nefrotoxicidad Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión (Red Neck ó síndrome de Carricart……!!!!)
TEICOPLANINA Similares pero menos frecuentes Plaquetopenia dosis dependiente
TEICOPLANINA: INDICACIONES Similares a Vancomicina Ventaja de una vez por día e IM, favorecimiento de forma ambulatoria ¿¿Uso trisemanal??
Glucopéptidos Espectro reducido a bacterias gram positivas Vancomicina – Teicoplanina Futuro: Otros glucopéptidos y lipopéptidos.
Cinética Administración: Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas (lenta). Por VO tiene efecto intraluminal Teicoplanina: intrevenosa e IM. Cada 24 horas. Dosis de carga de 6mg/kg (400mg) c/12hs por 3 dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)
T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos), Teicoplanina 40 a 70hs.
Efectos adversos Vancomicina: Nefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros nefrotóxicos) Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión rápida (liberación de histamina: síndrome del cuello o del hombre rojo)
Teicoplanina Similares, pero con menor frecuencia. Puede dar plaquetopenia con dosis altas.
Resistencia en los últimos años: -Enterococo Vancomicina Resistente (´88)
- Estafilococo Resistente Intermedio a Vanco (VISA) 1996
-Estafilococo resistente completo a Vanco (2002)
Nuevos Glucopéptidos ¿Más de lo mismo?
……porque…… Moléculas con diferencias entre sí Bioquímicas Efectividad Bioquímicas Cinética Bioquímicas Estabilidad
…entonces… Modificaciones químicas
Bolsillo activo Adición de grupos funcionales Sustitución de azúcares Hibridización Inhibición de resistencia
ORITAVANCINA Concentración dependiente (AUC/CIM) Mayor actividad intrínseca contra Spn Activo contra VRE y VISA/GISA Bactericida para coco, rápida!!!! (más lento en VRE) Mayor actividad de dimerización Sinergia con genta Efecto inóculo?
Oritavancina: Cinética Más liposoluble Gran unión a proteínas Perfil de utilización de una vez/d Acumulación lenta (endocitosis?) en LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!! Eliminación lenta
Oritavancina Está descripta la resistencia a Oritavancina Existencia de enterococos DEPENDIENTES de oritavancina
Almacenamiento graso en MCF
EL futuro… Clase
Compuesto
Lab
Glucopéptidos
Oritavancina Dalbavancina Ramoplanina Garenoxacina Sitafloxacina Tigeciclina BAY73-6944/7388 Iclaprim BAL 5788 (Cefbp) Ranbezolid DA 7867
Targanta Vicuron Oscient SChP-Toyama Daiichi Wyeth Bayer Aprida Basilea Ranbaxy Dona-A
Quinolonas Glicilciclinas Aminometilciclinas Inhibidores de DHF-R Beta lactámicos Oxazolidinonas
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